D O S S I E R Inhibiteurs de la protéase du virus de l’immunodéficience humaine : effets indésirables, interactions médicamenteuses ! H. Peyrière*, J.M. Mauboussin**, V. Pinzani*, J. Reynes***, J.P. Blayac*, D. Hillaire-Buys* RÉSUMÉ. Dans cet article, nous nous sommes intéressés aux effets indésirables et aux interactions médicamenteuses les plus récemment rapportés dans la littérature. Les inhibiteurs de la protéase du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ont radicalement modifié la prise en charge des patients infectés. Cependant, la survenue d’effets indésirables nouveaux doit être étroitement surveillée. Ainsi, environ 18 mois après la mise sur le marché des inhibiteurs de protéase, les premières observations d’anomalies de la répartition des graisses associées à des troubles métaboliques (hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, insulinorésistance) ont été rapportées. Depuis, des cas isolés d’effets indésirables nouveaux ont été régulièrement décrits (gynécomasties, anomalies ostéomusculaires, atteinte des phanères...). Ces molécules étant métabolisées essentiellement par le cytochrome P450, de nombreuses interactions médicamenteuses émergent. Mots-clés : VIH - Inhibiteurs de protéase - Interactions médicamenteuses - Lipodystrophie - Effets indésirables. D epuis la mise sur le marché des inhibiteurs de la protéase (IP) du virus de l’immunodéficience humaine (VIH), la qualité de vie et le pronostic des patients atteints du sida se sont considérablement améliorés. Plusieurs combinaisons thérapeutiques incluant un ou plusieurs IP permettent, en effet, une réduction significative et rapide de la charge virale en dessous du seuil détectable, et une augmentation du nombre de lymphocytes CD4. Ainsi, l’utilisation de ces molécules a permis de réduire considérablement le nombre d’événements opportunistes liés à l’infection par le VIH, le nombre de journées d’hospitalisation et le nombre de décès. Quatre IP ont une autorisation de mise sur le marché en France : le saquinavir (Invirase®, Fortovase®), l’indinavir (Crixivan®), le ritonavir (Norvir®) et le nelfinavir (Viracept®). D’autres inhibiteurs de protéase sont en cours de développement : l’amprénavir (Agénérase®) et l’ABT-378. Après trois ans d’utilisation, il paraît essentiel de faire le point, dans une première partie, sur les effets indésirables nouveaux des inhibiteurs des protéases liés à leur utilisation chronique. Dans une deuxième partie, nous aborderons les nouvelles interactions médicamenteuses pouvant être rencontrées avec ces médicaments. * Centre régional de pharmacovigilance, hôpital Saint-Charles, Montpellier. ** Service de pneumologie-médecine interne A, hôpital Gaston-Doumergue, Nîmes. *** Centre d’information et de soins de l’immunodéficience humaine et service des maladies infectieuses et tropicales, hôpital Gui-de-Chauliac, Montpellier. La Lettre du Pharmacologue - Volume 14 - n° 2 - février 2000 RAPPEL SUR LE MÉCANISME D’ACTION DES ANTIPROTÉASES Intervenant à la phase tardive du cycle de réplication virale, la protéase du VIH est impliquée dans la maturation complète du virus et sa capacité infectieuse. Elle est nécessaire au clivage des polyprotéines pr55 et pr160 codées pour les gènes gag et gag-pol. Elle intervient dans la synthèse des protéines de structure p17 (matrice), p24 (capside), p6/p7 (nucléocapside) et des protéines à activité enzymatique, comme l’intégrase et la protéase. L’inhibition de cette dernière empêche la synthèse des protéines virales et rend les particules virales non infectieuses. Ainsi, leur action s’exerce à une étape très différente du cycle de réplication du VIH par rapport aux inhibiteurs de la transcriptase inverse, qui interviennent avant l’intégration du matériel génétique viral dans le génome de l’hôte (figure 1). L’association de ces deux types d’antirétroviraux renforce ainsi l’activité antivirale. EFFETS INDÉSIRABLES DES INHIBITEURS DE LA PROTÉASE Anomalies de la répartition des graisses À partir de 1997, des cas de modifications de la répartition corporelle des graisses ont été décrits chez des patients infectés par le VIH, le plus souvent traités par des inhibiteurs de la protéase du VIH. L’ensemble de ces symptômes a été regroupé sous le terme de lipodystrophies. Actuellement, le terme de “redistribution des graisses” semble être préféré pour décrire ces anomalies morphologiques observées et les troubles métaboliques qui leur sont associés. Ce syndrome de redistribution .../... 27 D O S S I E R Cycle de réplication du VIH Molécules ayant démontré un action in vitro et/ou in vivo gp120 virale Récepteur CD4 de la cellule Enveloppe de la cellule - Inhibiteurs de la fusion Cytoplasme de la cellule ARN viral Nucléocapside virale Transcriptase inverse virale - Inhibiteurs de la transcriptase inverse * Analogues nucléosidiques : AZT, ddI, ddC, d4T, 3TC, abacavir * Analogues non nucléosidiques : névirapine, éfavirenz, delavirdine, loviride ADN proviral ADN cellulaire + ADN viral intégré Intégration de l'ADN proviral au génome cellulaire Inhibiteurs de l'intégrase ARN viral Noyau cellulaire - Inhibiteurs de la transcription * Inhibiteurs de la tat * Inhibiteurs de la rev Oligonucléotides antisens ARN messager viral Synthèse des protéines-précurseurs virales Interférons Assemblage de nouveaux virus * Bourgeonnement puis relargage de nombreux virus infectants * Destruction du lymphocyte T CD4 Inhibiteurs de l'assemblage * Inhibiteurs de protéase : saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir * Inhibiteurs de glycosidases Figure 1. Sites d’action des antirétroviraux (D’après Girard P.M., Katlama Ch., Pialoux G. Sida, Doin 1998 : p. 290). 28 La Lettre du Pharmacologue - Volume 14 - n° 2 - février 2000 D .../... des graisses peut inclure les entités cliniques suivantes (1) : augmentation du ratio taille/hanche, augmentation de la graisse viscérale abdominale, obésité tronculaire, atrophie des membres supérieurs et inférieurs, amaigrissement au niveau de la face, proéminence du sillon naso-labial, “bosse de bison”, veines proéminentes, pas de modifications du poids, sensation de fatigue ou de faiblesse ; chez la femme, la présentation clinique est caractérisée par une redistribution de la graisse au niveau de l’abdomen (de type androïde) et de la poitrine, avec fonte adipeuse au niveau des membres et des fesses. À partir de ces descriptions isolées, certains auteurs ont proposé de regrouper ces entités en trois syndromes, qui se répartiraient de la façon suivante (tableau I). Tableau I. Entités cliniques reliées au syndrome de redistribution des graisses chez des patients traités par inhibiteurs de protéase (1-3,6). Type de lipodystrophie Signes cliniques Signes métaboliques associés Traitements Commentaires Lipoatrophie Perte sous-cutanée (bras, jambes, visage) et profonde (atrophie des boules de Bichat, préauriculaire et orbitaire) du tissu adipeux $$$ Triglycérides Absence d’hyperinsulinisme Scanner : pas d’augmentation de la masse grasse intraviscérale Accumulation de graisses $ Graisse périviscérale au niveau de l’abdomen, bosse de bison, adipomastie Insulinorésistance Hypertriglycéridémie variable Syndrome mixte % Tissu adipeux (membres, fesses) $ Graisse viscérale (abdomen) Traitement Hyperinsulinisme +++ Insulinorésistance + par antidiabétique Diabète de type 2 + oral type metformine $ Triglycérides $ Acides gras libres Hypercorticisme fréquent ! La lipoatrophie, qui se caractérise par une perte isolée de la graisse sous-cutanée. L’ensemble des symptômes donne aux patients un aspect pseudo-émacié avec, au niveau des membres, un aspect musculeux et une visualisation anormale des veines. ! L’accumulation de graisses au niveau tronculaire, qui concerne le tissu adipeux profond : augmentation du tour de taille par accumulation de graisse périviscérale, troubles digestifs avec sensations de ballonnement et de pesanteur, dépôts de graisse sur le cou (bosse de bison), augmentation du tour de poitrine (adipomastie). ! Le syndrome mixte, qui associe une diminution du tissu adipeux sous-cutané et une augmentation de la graisse viscérale. " Sur le plan métabolique, le syndrome de redistribution des graisses sous IP est associé au minimum à un des items suivants (2) : La Lettre du Pharmacologue - Volume 14 - n° 2 - février 2000 O S S I E R – hyperlipémie à jeun (cholestérol 5,5 mmol/l, triglycérides 2 mmol/l) ; – peptide C > 2,5 mmol/l à jeun ; – hyperglycémie à jeun (6,1-7 mmol/l) ou diabète (glycémie à jeun 7 mmol/l), – anomalie de la tolérance au glucose (7,8-11,1 mmol/l) ou diabète (glycémie 11,1 mmol/l) deux heures après administration orale de glucose (test de tolérance). Parmi les troubles métaboliques associés au syndrome de lipodystrophie, le problème des dyslipidémies est majeur, car potentiellement générateur d’accidents coronariens. L’augmentation des triglycérides semble être plus importante avec le ritonavir qu’avec les autres IP (équivalence entre le nelfinavir et l’indinavir) (3, 4). À court terme, les patients ayant une hypertriglycéridémie majeure sont menacés de pancréatite aiguë (5). Ce risque apparaît pour une triglycéridémie atteignant ou dépassant 10 mmol/l (9 g/l). L’incidence de l’augmentation du cholestérol et des triglycérides sous IP varie de moins de 5 % à plus de 90 % en fonction des séries, l’incidence réelle de ces troubles restant encore à préciser (1). Une étude (3) a estimé que 64 % des patients recevant des antiprotéases présentaient des anomalies de la répartition des graisses après en moyenne 10 mois de traitement, et que toutes les molécules semblaient impliquées. Sur les 32 patients naïfs d’IP, un seul a présenté une lipodystrophie. Tous les patients traités par l’association ritonavir plus saquinavir (25/25patients traités) ont présenté une lipodystrophie, pour 53 % des patients traités par indinavir (41/77 patients traités). La lipodystrophie a été attribuée au nelfinavir chez trois patients et au saquinavir chez un patient (9 patients traités par nelfinavir plus saquinavir, 4 patients traités par nelfinavir et un patient traité par saquinavir). Dans cette étude, les auteurs ont observé que les symptômes de lipodystrophie se développaient plus rapidement et plus fréquemment chez des patients recevant l’association ritonavir/saquinavir que chez ceux recevant de l’indinavir (3). Selon certains auteurs, les différences entre IP pourraient être en partie liées à leur degré d’inhibition du cytochrome P450 3A4. Cela est compatible avec un risque élevé associé au ritonavir, cette molécule étant la plus inhibitrice du cytochrome P450 CYP 3A4 (6). La physiopathogénie des anomalies de la répartition des graisses chez les patients traités par antiprotéases reste peu claire. # Il semble que le site catalytique de la protéase du VIH, sur lequel les IP se fixent, présente une homologie d’environ 60 % avec le site de deux protéines humaines qui régulent le métabolisme lipidique : la protéine cytoplasmique de type 1 liant l’acide rétinoïque (CRABP-1) et la protéine-récepteur de la lipoprotéine de faible densité (LRP). Carr et coll. (6) ont émis l’hypothèse suivante : les lipodystrophies périphériques secondaires au traitement par inhibiteurs de la protéase seraient le résultat d’un défaut de formation de l’acide cis-9-rétinoïque à partir de l’acide rétinoïque par : Liaison directe au CRABP-1. L’inhibition de cette protéine par un IP empêcherait la liaison de l’acide rétinoïque, qui ne ! 29 D O S S I E R serait plus présentée au cytochrome P450 3A4. Moins d’acide cis-9-rétinoïque serait produit, conduisant à la baisse de l’activité de son ligand, le “retinoic X receptor” (RXR), à une diminution de la différenciation des adipocytes périphériques et à une augmentation de leur apoptose, avec un relargage et/ou un défaut de stockage des lipides. ! L’inhibition de l’isoforme CYP3A du cytochrome P450, seule enzyme connue capable de convertir l’acide rétinoïque en acide cis-9-rétinoïque. ! L’inhibition de la LRP, entraînant une diminution de la recap- ture hépatique des chylomicrons et du clivage des acides gras à partir des triglycérides circulants par l’intermédiaire de la LRPlipoprotéine lipase endothéliale. Cette inhibition conduirait à une augmentation des triglycérides circulants responsable d’une redistribution de la graisse au niveau de l’abdomen (et au niveau des seins sous l’influence des estrogènes), et une insulinorésistance primitive avec, secondairement, un diabète de type 2. # Enfin, très récemment, une autre hypothèse physiopathologique a été soulevée (7) : la toxicité mitochondriale des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse pourrait jouer un rôle dans le développement de ces lipodystrophies. L’auteur établit un parallèle entre les lipodystrophies observées chez les patients VIH sous traitement antirétroviral et la lipomatose symétrique multiple (7). Cette affection, qui appartient au cercle de plus en plus large des maladies du génome mitochondrial, est caractérisée par une hypertriglycéridémie, une résistance à l’insuline et un stockage anormal des graisses dans les régions sous-cutanées, le médiastin et la cavité abdominale, s’accompagnant d’une atrophie marquée des extrémités. Ces résultats indiquent à l’évidence que des études prospectives sont nécessaires afin d’évaluer le rôle des IP, des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse ou de la combinaison de ces deux types de molécules dans l’apparition de ce syndrome. " Sur le plan thérapeutique, les troubles métaboliques peuvent bénéficier d’un traitement par de la metformine, antidiabétique oral de la famille des biguanides qui augmente la sensibilité des tissus périphériques à l’insuline (8). Une étude a montré que la metformine diminue significativement la réponse plasmatique d’insuline à une administration de glucose du fait d’une augmentation de la captation du glucose et d’une diminution de l’hyperglycémie (8). Simultanément, les patients sous metformine présentent une diminution marquée du tissu adipeux viscéral et du ratio graisse viscérale sur tissu adipeux total associée à une diminution des triglycérides. Ces données corroborent l’idée que l’hyperinsulinisme pourrait être le mécanisme primaire entraînant le syndrome d’adiposité centrale chez les patients recevant des inhibiteurs de protéase. L’hypertriglycéridémie constatée chez ces patients pourrait ainsi être reliée à l’hyperinsulinisme et n’apparaît plus comme la cause primaire, ainsi que l’ont suggéré Carr et coll. (6). Les hypolipémiants (fibrates, statines), associés ou non à un régime, sont fréquemment prescrits en raison du risque car30 diovasculaire de l’hyperlipémie. Récemment, Murillas et coll. (9) ont rapporté les effets de l’atorvastatine sur le profil lipidique de 15 patients traités par une trithérapie incluant du ritonavir seul (14 patients) ou associé au saquinavir (1 patient). La diminution des taux de cholestérol et de triglycérides à des taux attendus a été obtenue en 12 semaines et maintenue sur la durée du suivi des patients. Il faut toutefois rappeler que le ritonavir inhibe le métabolisme de l’atorvastatine et augmente ainsi ses concentrations plasmatiques, exposant le patient traité à des risques de toxicité musculaire. Aucun effet de ce type n’a été observé dans l’étude citée. Les auteurs ont conclu que l’atorvastatine permet de réduire le risque cardiovasculaire lié aux trithérapies sans changer de traitement antirétroviral, et avec une tolérance acceptable du traitement (9). Enfin, certains auteurs ont proposé à leurs patients présentant des anomalies morphologiques et métaboliques de modifier leur traitement. Cette modification a consisté à remplacer l’IP par un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, en l’occurrence la névirapine (10), le reste du traitement étant inchangé. Après six mois de switch, une amélioration des anomalies métaboliques et du syndrome de répartition des graisses a été notée. Cependant, le délai de suivi a été trop court pour déterminer avec précision l’effet à long terme de l’arrêt des IP. À l’heure actuelle, le syndrome de redistribution des graisses, associant un ensemble d’anomalies morphologiques et métaboliques, génère un grand nombre d’interrogations. Un consensus sur la définition exacte de ce syndrome semble nécessaire. S’il est admis que les anomalies métaboliques (troubles lipidiques, intolérance au glucose) sont imputables aux traitements par IP, la relation entre ces traitements et les modifications corporelles semble moins évidente, quelques rares patients ayant présenté ce syndrome en dehors de tout traitement antirétroviral. L’étiologie exacte de ces anomalies reste encore incertaine. La recherche de facteurs de risque cardiovasculaires (personnels ou familiaux) ainsi que le dépistage précoce de ces anomalies morphologiques et métaboliques s’avèrent nécessaires ainsi que l’instauration, dans certains cas, d’un traitement spécifique (metformine, fibrates, statines). Effets indésirables récemment décrits dans la littérature Depuis la mise sur le marché des inhibiteurs de protéase, des effets indésirables nouveaux ont été régulièrement rapportés dans la littérature. Nous avons fait la synthèse des plus récents. ! Plusieurs cas de gynécomasties unilatérales ou bilatérales ont été décrits au cours des traitements antirétroviraux (11-13). Ces observations concernent tous les inhibiteurs de la protéase. Le mécanisme par lequel les IP pourraient induire ce type d’effet indésirable est peu documenté. Un effet “estrogène-like” de ces molécules sur le tissu mammaire a été évoqué, ou une élévation du ratio estrogène-androgène. Ce dernier mécanisme est peu vraisemblable, dans la mesure où, lorsqu’ils ont été réalisés, les bilans hormonaux se sont toujours situés dans les limites de la normale. La Lettre du Pharmacologue - Volume 14 - n° 2 - février 2000 D ! Dans une autre série, il a été décrit des troubles sexuels chez 14 patients (troubles de l’érection, baisse de la libido et impossibilité d’éjaculer). Ces troubles sont apparus 2 à 20 mois après le début du traitement par IP. Aucun des patients n’avait d’antécédents de troubles sexuels. Chez 5 patients, chez lesquels un bilan endocrinologique complet a été effectué, seuls les taux de 17ß-estradiol étaient légèrement augmentés (14). Cette augmentation pourrait être une conséquence de l’interaction des IP avec le cytochrome P450 impliqué dans le métabolisme des hormones sexuelles. Les auteurs de cet essai ont à juste titre remarqué que, malgré la large utilisation des IP, il s’agissait de la première publication relatant ce type d’effets indésirables. Quelques cas d’ostéonécrose unilatérale ou bilatérale de la tête fémorale ont été décrits chez des patients infectés par le VIH et recevant un IP (15-16). L’hyperlipémie secondaire au traitement par IP semble être un facteur de risque d’ostéonécrose (16). L’apparition des signes cliniques (douleurs aiguës d’intensité croissante des hanches) doit faire pratiquer des examens complémentaires afin d’établir un diagnostic, et ce quel que soit l’âge du patient. ! ! D’autres publications rapportent des effets indésirables plus spécifiques d’un IP en particulier, l’indinavir (Crixivan®). Ainsi, des troubles urologiques liés à la formation de cristaux d’indinavir dans les voies urinaires (17, 18) ont été décrits avec cette molécule. Ces affections surviennent chez environ 8 % des patients traités par indinavir (800 mg x 3/j) et vont de la néphrolithiase (3-4 % des patients) à des crystalluries symptomatiques avec dysurie et douleurs lombaires (7 % des patients) (17). Ces symptômes régressent généralement après hydratation correcte et une interruption du traitement pendant un à trois jours. Dans les cas de lithiase urinaire récidivante, le traitement est définitivement arrêté (17). Une étude a récemment montré que ces affections urologiques sous indinavir survenaient chez des patients ayant des concentrations plasmatiques en indinavir plus élevées que celles des patients également traités par indinavir et ne présentant pas ce type de complication (17). Des cas de capsulite rétractile de l’épaule ont été récemment rapportés (19-21). Dans toutes les observations, le traitement associait lamivudine, stavudine et indinavir. Une amélioration significative est observée à l’arrêt de l’indinavir ; un traitement par kinésithérapie peut cependant hâter la guérison. L’indinavir peut être remplacé par un autre IP, cet effet indésirable n’ayant pour le moment été notifié qu’avec cette molécule. L’imputabilité de l’indinavir peut d’autant plus être retenue que, chez certains patients, cette molécule a été retrouvée dans le liquide des articulations prélevé avant une arthrographie (20). Une atteinte des phanères à type d’ongles incarnés est également décrite sous traitement incluant de l’indinavir. Sur un suivi de 12 mois chez des patients traités par indinavir, 4 % d’entre eux ont présenté une atteinte unguéale après un mois à un an de traitement. Ils ont alors noté une inflammation péri-unguéale et la formation d’ongles incarnés (22, 23). Cet effet secondaire intéresse surtout les ongles des orteils, mais les ongles des doigts La Lettre du Pharmacologue - Volume 14 - n° 2 - février 2000 O S S I E R peuvent également être atteints. Un traitement chirurgical ou par cryothérapie peut être réalisé, mais les symptômes réapparaissent peu après (23). Enfin, très récemment, des cas d’alopécie ont été décrits chez des patients traités par cet IP (24). Les auteurs ont rapproché les effets indésirables cutanés de l’indinavir et les effets des rétinoïdes qui incluent également une perte de cheveux, une sécheresse cutanée, une chéilite et des ongles incarnés. Une modification du métabolisme des rétinoïdes, en relation avec le mode d’action de l’indinavir, peut être évoquée, ce type d’effets indésirables n’ayant pas été rapporté avec les autres IP (6). INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES DES INHIBITEURS DE LA PROTÉASE Les inhibiteurs de la protéase sont métabolisés principalement dans le foie par le cytochrome P450 CYP 3A4, sur lequel ils ont un effet inhibiteur. L’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 étant impliquée dans le métabolisme d’environ 50 % des médicaments (25), l’association des inhibiteurs de la protéase avec certains médicaments peut majorer l’efficacité ou la toxicité des ces derniers. L’effet inhibiteur du métabolisme hépatique au niveau du CYP 3A4 est variable en fonction de la molécule (ritonavir > indinavir = nelfinavir = amprénavir > saquinavir) (26). Le ritonavir est un puissant inhibiteur des CYP 3A4 et CYP 2D6 et, de manière moindre, du CYP 2C9. Le nelfinavir est transformé principalement par le CYP 3A4 (à 52 %), mais les CYP 2C19, 2D6 et 2C9 pourraient également jouer un rôle dans son métabolisme (27). Le risque d’interactions médicamenteuses cliniquement observées ou suspectées sur la base des données pharmacocinétiques devra donc être évalué avant toute nouvelle prescription. Certaines de ces interactions sont maintenant bien documentées (macrolides, cisapride...) et déjà publiées (26). Nous allons donc évoquer uniquement les interactions médicamenteuses récemment décrites dans la littérature. Interaction entre l’isotrétinoïne et les inhibiteurs de la protéase ! Padberg et coll. (28) ont rapporté le cas d’un patient traité par isotrétinoïne depuis six mois au moment où il a commencé une quadrithérapie associant ritonavir, indinavir, zidovudine et lamivudine. Deux semaines plus tard est apparue une sécheresse cutanée et labiale associée à une chute de cheveux. Après changement du traitement de l’acné par de la minocycline, les symptômes se sont amendés en quatre semaines. Les symptômes présentés par le patient sont compatibles avec une toxicité par surdosage en isotrétinoïne. L’accumulation d’isotrétinoïne pourrait avoir deux causes : une diminution de son métabolisme liée à l’effet inhibiteur des IP sur le cytochrome P450 3A4 et un blocage de l’activité du CRABP-1 par les IP (le CRABP-1 lie l’acide rétinoïque et le présente au cytochrome P450). Cette observation vient appuyer l’hypothèse émise par Carr et coll., (6), selon laquelle les inhibiteurs de la protéase du VIH inhiberaient le CRABP-1 nécessaire à la dégradation de l’acide rétinoïque en acide cis-9-rétinoïque. Il semble donc que les dérivés acides de la vitamine A doivent être contre-indiqués en présence des IP. 31 D O S S I E R Interaction avec les stupéfiants ou produits de substitution des morphiniques ! Un cas d’interaction d’évolution fatale entre le 3,4-méthylène-dioxy-méthamphétamine (MDMA ou ecstasy) et le ritonavir a été rapporté récemment chez un patient présentant des anomalies de la fonction hépatique (intoxication alcoolique chronique). Le dysfonctionnement hépatique de ce patient a pu induire une diminution de la métabolisation de la MDMA. De plus, le ritonavir inhibe le cytochrome P450 CYP 2D6 qui intervient dans le métabolisme des amphétamines (29). La quantité de MDMA absorbée par le patient a été estimée à 180 mg. Une augmentation importante des taux plasmatiques de MDMA a été mise en évidence (4,5 mg/l au lieu des 0,5 mg/l attendus après une prise de 180 mg). Les symptômes présentés par le patient étaient compatibles avec un syndrome sérotoninergique qui a pu être fatal (30). ! De nombreux patients VIH+ présentent dans leurs antécédents une toxicomanie intraveineuse par des dérivés morphiniques. Ces patients peuvent être inclus dans des programmes de substitution et donc traités par de la méthadone ou de la buprénorphine (Subutex®). La méthadone est métabolisée majoritairement par le CYP 3A4 mais aussi par le CYP 2D6, le CYP 2C9 et le CYP 2C19 (27). La buprénorphine est métabolisée par le CYP 3A4 (27). Lors d’une étude réalisée in vitro, une inhibition d’intensité variable du métabolisme de la méthadone et de la buprénorphine a été mise en évidence. L’intensité de l’inhibition est représentée par le schéma suivant : ritonavir > indinavir > saquinavir (31). Ces observations in vitro suggèrent que les IP pourraient modifier le métabolisme de la méthadone et ainsi augmenter les taux de méthadone chez des patients prenant ces médicaments de façon concomitante (31). ! Dans une autre étude, réalisée chez des volontaires sains non dépendants aux opiacés, une dose unique de méthadone de 20 mg a été administrée à J1. Après 14 jours sans traitement, le ritonavir a été administré deux fois par jour de J15 à J28. À J25, une dose unique de 5 mg de méthadone a été administrée. Les taux de méthadone ont été comparés après les deux doses. Les auteurs ont observé une diminution de 36 % de l’aire sous la courbe de méthadone et de 38 % de la Cmax. Cette étude démontre que, dans certains cas, les études in vitro ne permettent pas de prédire avec précision les interactions médicamenteuses observées in vivo. Des études complémentaires chez des patients recevant de la méthadone de façon chronique sont essentielles afin de pouvoir conclure dans un sens ou dans l’autre et d’évaluer de façon précise les mécanismes en cause (32). Interaction entre le sildénafil (Viagra®) et les inhibiteurs de la protéase ! Le sildénafil est un médicament récent indiqué dans le traitement des troubles de l’érection. Il est métabolisé par deux isoformes du CYP 450, le CYP 3A4 (voie majeure) et le CYP 2C9 (voie mineure). Le sildénafil est également un faible inhibiteur du cytochrome P450 2D6 (33). Récemment, un cas d’infarctus du myocarde d’évolution fatale a été décrit chez un patient traité par ritonavir/saquinavir et ayant reçu du sildénafil. Le patient 32 avait comme facteurs de risque cardiovasculaire un tabagisme (30 cigarettes par jour depuis 30 ans), une hypercholestérolémie (5,6 mmol/l) associée à une hypertriglycéridémie (4 mmol/l). Le patient avait pris du sildénafil 8 fois (25 mg par prise) auparavant, sans effet secondaire. Les premiers symptômes à type de douleur thoracique sont apparus une heure après la 9e prise. Le patient a été pris en charge rapidement, mais après une amélioration transitoire, un arrêt cardiaque irréversible est survenu (34). ! Dans une étude à l’initiative des laboratoires commercialisant le Viagra®, l’administration concomitante de ritonavir et de sildénafil (100 mg en prise unique) a entraîné une augmentation de la Cmax d’un facteur 3 et de la surface sous la courbe du sildénafil d’un facteur 10. Enfin, l’administration concomitante de saquinavir et de sildénafil (100 mg en prise unique) a entraîné une augmentation de 140 % de la Cmax et de 210 % de la surface sous la courbe du sildénafil. En conséquence, le résumé des caractéristiques du sildénafil a été récemment modifié au niveau des rubriques “précautions d’emploi” et “interactions médicamenteuses” (après avis favorable et validation scientifique par l’Agence européenne). La dose maximale de sildénafil ne doit pas dépasser 25 mg en 48 heures, et, autant que possible, l’association sildénafil/ritonavir doit être évitée. Interaction entre les différents antirétroviraux (tableau II) ! L’association des inhibiteurs de la protéase du VIH avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (zidovudine, didanosine, zalcitabine, lamivudine, stavudine et abacavir) n’a pas de conséquence clinique en termes d’interactions. ! L’utilisation des interactions médicamenteuses entre inhibiteurs de protéase permet d’accroître la concentration plasmatique de l’antiprotéase associée (26). Le ritonavir inhibe le métabolisme et donc augmente la biodisponibilité des autres IP qui peuvent lui être associés. Ainsi, la surface sous la courbe du saquinavir peut être augmentée d’un facteur 30 lorsque les deux molécules sont prescrites simultanément. L’association saquinavir-nelfinavir permet également d’améliorer la biodisponibilité du saquinavir, tandis que l’association nelfinavir-ritonavir améliore le profil pharmacocinétique du nelfinavir. Cependant, compte tenu de la variabilité retrouvée dans toutes les combinaisons incluant le ritonavir, mais aussi dans celles incluant le nelfinavir, l’ajustement individuel des doses quotidiennes est conseillé et sera facilité par la mesure des concentrations plasmatiques en IP, qui tend à se généraliser (27). ! Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (névirapine, éfavirenz) ont des propriétés inductrices sur le cytochrome P450 CYP 3A4. En revanche, la delavirdine, principalement métabolisée par les enzymes du CYP 3A4, pourrait aussi inhiber le métabolisme des médicaments transformés par le CYP 2C9 ou le CYP 2C19 (27). Une interaction avec les IP est donc à prévoir. Avec la névirapine, on peut s’attendre à une diminution des concentrations plasmatiques du saquinavir, du ritonavir et de l’indinavir. Avec l’éfavirenz, une diminution des concentrations plasmatiques en saquinavir et indinavir est observée alors qu’à l’inverse, une augmentation des concen- La Lettre du Pharmacologue - Volume 14 - n° 2 - février 2000 D Saquinavir Ritonavir Indinavir Nelfinavir Amprénavir Ritonavir $ ASC saquinavir (x 30) - $ [Indinavir] $ ASC nelfinavir (x 2,5) $ [Amprénavir] Indinavir $ ASC saquinavir (x 5-7) - - $ ASC nelfinavir (x 1,8) $ ASC amprénavir (33 %) % ASC indinavir (38 %) Nelfinavir $ ASC saquinavir (x 5) - $ ASC indinavir (x 1,5) - Saquinavir - - - - $ ASC amprénavir (9 %) $ ASC nelfinavir (15 %) % ASC amprénavir (32 %) % ASC saquinavir (19 %) Névirapine % [IP] (-24 % ASC) : AD % [IP] (-11 % ASC) : AP % [IP] (-28 % ASC) : AP $ dose IP : 1g/8 h % [IP] (+4 % ASC) : AP % [IP] : AD - PE Éfavirenz % [IP] : AD $ [IP] : % posologie IP ? % [IP] $ dose IP : 1g/8 h $ ASC IP 15% : AAP % [IP] 40% : AD - PE $ [IP] % [delavirdine] : AAP $ [IP] : % posologie IP ? $ [IP] : % posologie IP $ [IP], % ASC delavirdine : $ posologie delavirdine? $ [IP] Delavirdine AAP : aucun ajustement posologique ; ASC : aire sous la courbe ; [IP] : concentration plasmatique en inhibiteur de protéase ; AD : association déconseillée ; PE : précautions d’emploi ; AP : association possible. NB : les données relatives à l’amprénavir ont été fournies par l’information médicale des Laboratoires Glaxo Wellcome trations en ritonavir pouvant être compensée par une diminution de la posologie est notée. Quant à la delavirdine, une augmentation des concentrations plasmatiques des quatre IP est notée, ainsi qu’une diminution des concentrations en delavirdine lorsqu’elle est associée au nelfinavir (35). Dans la majorité des cas, ces interactions ne nécessitent pas d’ajustement des posologies. L’association névirapine/saquinavir diminue l’aire sous la courbe du saquinavir de 24 %, ce qui limite l’efficacité de cette molécule, dont la biodisponibilité est déjà réduite (environ 4 %) (26). Pour la même raison, l’association saquinavir/éfavirenz semble contre-indiquée (26). Autres ! Récemment, un cas d’ergotisme lié à l’administration concomitante de tartrate d’ergotamine et d’indinavir a été rapportée dans la littérature. Un cas avec l’association ritonavir/tartrate d’ergotamine a déjà été décrit. Cette association est contre-indiquée. Dans l’attente d’une évaluation précise du risque représenté par l’association avec les autres inhibiteurs de la protéase, les cliniciens doivent être particulièrement attentifs au risque d’ergotisme sévère dans ces circonstances (36). ment décrite. Un mois après avoir commencé le traitement par trithérapie (indinavir associé à de la zidovudine et de la lamivudine), le patient a présenté un épisode de dyskinésie sévère. Après arrêt de la trithérapie, la dyskinésie s’est amendée en cinq jours (37). La Lettre du Pharmacologue - Volume 14 - n° 2 - février 2000 Tableau II. Interactions entre les différents antirétroviraux (26-27, 35). CONCLUSION Le sida est en passe de devenir, dans la majorité des cas, une maladie chronique, avec une espérance de vie qui tend à augmenter. Les patients développant cette maladie risquent d’atteindre un âge à partir duquel certaines pathologies apparaissent classiquement : l’hypertension artérielle, les problèmes d’hypertrophie prostatique chez les hommes et certaines néoplasies. On peut donc s’attendre à d’autres associations médicamenteuses sources d’interactions, et éventuellement d’autres effets indésirables. De plus, la recherche de nouveaux sites d’action des antirétroviraux se poursuit et de nouvelles molécules vont apparaître sur le marché. La vigilance doit donc se poursuivre quant à la notification d’effets indésirables nouveaux sous antirétroviraux et au degré d’imputabilité de ces molécules. Dans de nombreux cas, à partir de la seule publication d’effets indésirables ou d’interactions médicamenteuses isolés, il est difficile de conclure sur tel ou tel effet et, dans chaque cas, des études complémen" taires sont nécessaires afin de statuer avec précision. R ! Une interaction entre la lévodopa et l’indinavir a été récem- O S S I E R É F É R E N C E S B I B L I O G R A P H I Q U E S 1. Wanke C.A. Epidemiological and clinical aspects of the metabolic complications of HIV-infection. The fat redistribution syndrome. AIDS 1999 ; 13 : 1287-93. 2. Carr A., Samaras K., Thorisdottir A., Kaufmann G.R., Chisholm D.J., Cooper D.A. Diagnosis, prediction, and natural course of HIV-1 protease-inhibitor-associated lipodystrophy, hyperlipidaemia, and diabetes mellitus : a cohort study. Lancet 1999 ; 353 : 2093-9. 33 D O S S I E R 3. Carr A., Samaras K., Burton S., Law M., Freund J., Chisholm D.J., Cooper D.A. A syndrome of peripheral lipodystrophy, hyperlipidaemia and insulin resistance in patients receiving HIV protease inhibitors. AIDS 1998 ; 12 : F51-8. 4. Walli R., Herfort O, Michl G.M., Demant T., Jager H., Dieterle C., Bogner J.R., Landgraf R., Goebel F.D. Treatment with protease inhibitors associated with peripheral insulin resistance and impaired oral glucose tolerance in HIV-1 infected patients. AIDS 1998 ; 12 : F167-F173. Pennaforte J.L., Étienne J.C. Adhesive capsulitis of the shoulder induced by protease inhibitor therapy. Three new cases. Rev Rhum (Engl Ed) 1998 ; 65 : 800-1. 21. Pointud P., Antoniotti O., Dubois L. Bilateral frozen shoulder associated with a three-drug regimen including a protease inhibitor in a patient with human immunodeficiency virus infection. J Clin Rheumatol 1998 ; 4 : 346-7. 5. Mirete G., Masia M., Gutierrez F., Mora A., Escolano C. Acute pancreatitis as 22. Bouscarat F., Bouchard C., Bouhour D. Paronychia and pyogenic granuloma of the great toes in patients treated with indinavir. N Engl J Med 1998 ; 338 : 1776-7. a complication of ritonavir therapy in a patient with AIDS. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1998 ; 17 : 810-1. 23. Tosti A., Piraccini B.M., d’Antuono A., Marzaduri S., Bettoli V. Paronychia 6. Carr A., Samaras K., Chisholm D.J., Cooper D.A. Pathogenesis of HIV-1-protease inhibitor-associated peripheral lipodystrophy, hyperlipidaemia, and insulin resistance. Lancet 1998 ; 351 : 1881-3. associated with antiretroviral therapy. Br J Dermatol 1999 ; 140 : 1165-8. 24. Bouscarat F., Prevot M.H., Matheron S. Alopecia associated with indinavir therapy. N Engl J Med 1999 ; 341 : 618. 25. Wright S.A., Stevens J.C. The human hepatic cytochromes involved in drug 7. Brinkman K., Smeitink J.A., Romijn J.A., Reiss P. Mitochondrial toxicity induced by nucleoside-analogue reverse transcriptase inhibitors is a key factor in the pathogenesis of antiretroviral-therapy-remated lipodystrophy. Lancet 1999 ; 354 : 1112-4. interactions médicamenteuses. Rev Med Interne 1999 ; 20 : 141-50. 8. Saint-Marc T., Touraine J.L. Effects of metformine on insulin resistance and 27. Peytavin G., Farinotti R. Interactions médicamenteuses des nouvelles asso- central adiposity in patients receiving effective protease inhibitor therapy. AIDS 1999 ; 13 : 1000-2. 9. Murillas J., Martin T., Ramos A., Portero J.L. Atorvastatin for protease inhibitor -related hyperlipidaemia. AIDS 1999 ; 13 : 1424-5. 10. Martinez E., Conget I., Lozano L., Casamitjana R., Gatell J.M. Reversion of metabolic abnormalities after switching from HIV-1 protease inhibitors to nevirapine. AIDS 1999 ; 13 : 805-10. 11. Caeiro J.P., Visnegarwala F., Rodriguez M.C. Gynecomastia associated with indinavir therapy. Clin Infect Dis 1998 ; 27 : 1539-40. 12. Schürmann D., Bergmann F., Ehrenstein T., Padberg J. Gynecomastia in a male patient during protease inhibitor treatment for acute HIV disease. AIDS 1998 ; 12 : 2232-3. 13. Donovan B., Bodsworth N.J., Mulhall B.P., Allen D. Gynecomastia associated with saquinavir therapy. International J STD & AIDS 1999 ; 10 : 49-50. 14. Martinez E., Collazos J., Mayo J., Blanco M.S. Sexual dysfunction with protease inhibitor. Lancet 1999 ; 353 : 810-1. 15. Roudière L. Ostéonécrose de la tête fémorale lors d’un traitement comportant un inhibiteur de protéase. Xth Symposium on HIV Infection, 17-19 juin 1999, Toulon. 16. Meyer D., Behrens G., Schmidt R.E., Stoll M. Osteonecrosis of the femoral head in patients receiving HIV protease inhibitors. AIDS 1999 ; 13 : 1147-8. 17. Lerner L.B., Cendron M., Rous S.N. Nephrolithiasis from indinavir, a new human immunodeficiency virus drug. J Urol 1998 ; 159 : 2074. 18. Dieleman J.P., Gyssens I.C., van Der Ende M.E., De Marie S., Burger D.M. Urological complaints in relation to indinavir plasma concentrations in HIVinfected patients. AIDS 1999 ; 13 : 473-8. 19. Zabraniecki L., Doub A., Mularczyk M., Andrieu V., Marc V., Ginesty E., Dromer C., Massip P., Fournie B. Frozen shoulder : a new delayed complication of protease inhibitor therapy. Rev Rhum (Engl Ed) 1998 ; 65 : 72-4. 20. Leone J., Beguinot I., Dehlin-Ger V., Jaussaud R., Rouger C., Strady C., 34 metabolism. Crit Rev Toxicol 1992 ; 22 : 1-21. 26. Gérard Y., Maulin L., Dubreuil L., Mouton Y. Inhibiteurs de protéase du VIH : ciations anti-VIH à base d’inhibiteurs de la protéase (IP) et d’inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). La Lettre de l’Infectiologue 1998 ; 13 (suppl.) : 15-22. 28. Padberg J., Schurmann D., Grobusch M., Bergmann F. Drug interaction of isotretinoin and protease inhibitors : support for the cellular retinoic acid-binding protein-1 theory of lipodystrophy ? AIDS 1999 ; 13 : 284-5. 29. Tucker G.T., Lannard M.S., Ellis S.W., Woods H.F., Cho A.K., Lin L.Y., Hiratsuka A., Schmitz D.A., Chu T.Y. The demethylenation of methylenedioxymethamphetamine (“Ecstasy”) by debrisoquine hydroxylase (CYP2D6). Biochem Pathol 1994 ; 47 : 1151-6. 30. Henry J.A., Hill I.R. Fatal interaction between ritonavir and MDMA. Lancet 1998 ; 352 : 1751-2. 31. Iribarne C., Berthou F., Carjhant D., Dreano Y., Picart D., Lohezic F., Riche C. Inhibition of methadone and buprenorphine N-dealkylations by three HIV-1 protease inhibitors. Drug Metabolism & Disposition 1998 ; 26 : 257-60. 32. Hsu A., Granneman G.R., Carothers L., Dennis S., Chiu Y.L., Valdes J., Sun E. Ritonavir does not increase methadone exposure in healthy volunteers. 5th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, February 1998, Chicago, abstr. 342. 33. Nandwani R., Gourlay Y. Possible interaction between sildenafil and HIV combination therapy. Lancet 1999 ; 353 : 840-1. 34. Hall M.C.S., Ahmad S. Interaction between sildenafil and HIV-1 combination therapy. Lancet 1999 ; 353 : 2071. 35. Malaty L.I., Kuper J.J. Drug interactions of HIV protease inhibitors. Drug Safety 1999 ; 20 : 147-69. 36. Rosenthal E., Sala F., Chichmanian R.M., Batt M., Cassuto J.P. Ergotisme lié à l’administration concomitante de tartrate d’ergotamine et d’indinavir. Rev Med Interne 1999 ; 20 (Suppl. 1) : 187s. 37. Caparros-Lefebvre D., Lannuzel A., Tiberghein F., Strobel M. Protease inhibitors enhance levodopa effects in Parkinson’s disease. Movement Disorders 1999 ; 14 : 535. La Lettre du Pharmacologue - Volume 14 - n° 2 - février 2000