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Dirigée par le Pr P. Amarenco
La fin des AVK
dans la fibrillation auriculaire ?
Tout neurologue connaît le risque
hémorragique des antagonistes de la
vitamine K (AVK). Et si nombre de patients,
en pratique, lorsqu’ils ont une fibrillation
auriculaire, ne reçoivent pas d’AVK en prévention d’embolies cérébrales ou systémiques, c’est souvent par crainte d’une
hémorragie intracrânienne ou systémique
majeure. C’est aussi car la surveillance est
compliquée, avec une période d’équilibration du traitement lors de laquelle de nombreuses prises de sang doivent être effectuées,
puis la surveillance de l’INR et ses fluctuations souvent liées à la prise de certains aliments, et souvent sans explication.
Ainsi, le ximélagatran, antithrombine par
voie orale (36 mg deux fois par jour) qui ne
nécessite pas de surveillance de l’INR se
place comme une excellente alternative thérapeutique. Il a déjà fait ses preuves après
chirurgie de la hanche et du genou, et récemment en postinfarctus du myocarde dans
l’étude ESTEEM. Voici les résultats de
l’étude SPORTIF III.
Dans cette étude européenne, les auteurs
ont randomisé 3 410 patients qui avaient
une fibrillation auriculaire avec un ou plusieurs facteurs de risque d’embolie cérébrale (antécédent d’AIT ou AVC, HTA,
âge > 75 ans, dysfonction ventriculaire gauche
avec FE < 40 %, âge > 65 ans chez un diabétique ou coronarien) entre ximélagatran
et warfarine (INR 2 à 3) avec une hypothèse de non-infériorité. Après 18 mois de
suivi, sur le critère de jugement primaire
– AVC ischémique ou hémorragique et
embolie systémique – il y a eu une réduction
de risque de 29 % (–6,5 à 52 %) sous ximélagatran (2,3 % sous warfarine et 1,6 % sous
ximélagatran), soit une vérification de la
non-infériorité du ximélagatran. Il y a eu de
plus une diminution significative des hémorragies majeures et mineures combinées
(29,8 % sous warfarine comparativement à
25,8 % sous ximélagatran), soit une réduction de risque de 14 % (4 à 22 % ; p = 0,007).
Enfin, sur le bénéfice net (combinaison du
critère de jugement primaire et des complications hémorragiques majeures), il y avait
supériorité du ximélagatran sur la warfarine
avec 6,1 % sous warfarine et 4,6 % sous
ximélagatran, soit une réduction relative du
risque de 25 % (4 à 42 %), p = 0,019.
Commentaire. Il s’agissait d’une étude
ouverte mais avec méthodologie PROBE
(événements jugés par un investigateur indépendant en aveugle du traitement pris). Les
résultats récemment présentés de l’étude
américaine SPORTIF V, faite en double
aveugle, vérifient aussi l’hypothèse de noninfériorité, et la méta-analyse des deux
études montre que le bénéfice net reste en
faveur du ximélagatran. Une excellente
avancée pour notre pratique médicale.
à un type de crise donnée. L’ensemble de
ces résultats conforte donc l’idée que les
EGI constituent en fait le spectre continu
d’une même maladie qui pourrait être redéfinie sur la base d’une analyse sémiologique et génétique différente.
P. Amarenco,
centre d’accueil et de traitement
de l’attaque cérébrale, hôpital Bichat, Paris.
S. Dupont, unité d’épileptologie,
hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris.
✔ Executive Steering Committee on besaiguë of
the SPORTIF III Investigators. Stroke prevention
with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran compared with warfarin in patients with nonvalvular atrial fibrillation (SPORTIF III) : randomiser controlled trial. Lancet 2003 ; 362 : 1691-8.
Du génotype au phénotype...
L’objectif de cette étude était de tenter
de clarifier les relations entre génotype et phénotype des épilepsies généralisées idiopathiques (EGI). Les auteurs ont
étudié sur un plan phénotypique 31 familles
dont 2 membres au moins souffraient d’EGI
(épilepsie absence de l’enfant ou de l’adolescent ou épilepsie myoclonique juvénile).
L’analyse portait essentiellement sur la distribution et la fréquence des types de crises
(absences ou myoclonies) au sein de ces
familles. Il a été retrouvé une distribution
significative de crises identiques au sein des
membres d’une même famille, ce indépendamment du diagnostic syndromique. Ces
résultats indiquent donc que les gènes soustendant les absences ou les myoclonies pourraient être distincts.
Commentaire. Au sein des épilepsies généralisées idiopathiques, les présentations cliniques des 3 principaux syndromes (épilepsie
absence, épilepsie myoclonique juvénile,
épilepsie grand mal du réveil) sont relativement proches (association de crises généralisées tonicocloniques, myocloniques et
d’absences dans des proportions variables)
et peuvent parfois se recouvrir. À l’heure
actuelle, le démembrement génétique de
ces EGI reste flou et l’on pencherait plutôt
pour un déterminisme polygénique avec
des gènes de susceptibilité sous-tendant tel
ou tel syndrome. En 2000, une étude de
Durner et al. (Genome scan of idiopathic
generalized epilepsy : evidence for major
susceptibility gene and modifying genes
influencing the seizure type. Ann Neurol
2000 ; 49 : 328-35) avait déjà analysé des
familles avec EGI en fonction du type de
crises rencontrées : crises généralisées tonicocloniques, myoclonies, absences. Ils avaient
ainsi pu démontrer l’existence d’un modèle
oligogénique avec un locus donné répondant
La Lettre du Neurologue - n° 10 - vol. VII - décembre 2003
✔ Winaver et al. Genetic influences on myoclonic
and absence seizures. Neurology 2003 ; 61 (11) :
1576-81.
Épilepsie et mauvaise humeur
L’objectif de cette étude rétrospective
était de déterminer chez les patients
sous lévétiracétam l’incidence des troubles
du comportement suffisamment sévères
pour induire l’arrêt du traitement ainsi que
les facteurs de risque de survenue de tels
troubles du comportement. Cinq cent cinquante-trois patients traités par lévétiracétam entre janvier 2000 et février 2002 ont
ainsi été étudiés. Sur cette cohorte de
patients, 74 (13 %) ont arrêté le lévétiracétam : 38 (6,9 %) du fait de troubles du
comportement et 26 (4,7 %) pour inefficacité. Les troubles du comportement étaient
divers : attitudes dangereuses pour euxmêmes ou leur entourage, idées suicidaires,
agressivité, irritabilité, etc. Dans tous les
cas, les troubles ont été régressifs après
l’arrêt du traitement. Les facteurs de risque
identifiés de survenue de tels troubles comportementaux étaient : l’existence d’une
épilepsie généralisée symptomatique (indication pour laquelle le produit n’a pas encore
l’AMM en France), un antécédent de trouble
psychiatrique, une titration rapide jusqu’à la
dose cible. En revanche, une forte posologie
de lévétiracétam ne semblait pas en cause
puisque les patients ayant arrêté le lévétiracétam pour cause comportementale avaient en
moyenne des posologies plus faibles que
les autres patients sous lévétiracétam.
Commentaire. Certains nouveaux antiépileptiques sont connus pour leurs potentiels
effets secondaires psychiatriques (vigabatrin, tiagabine, topiramate). L’utilisation
désormais large du lévétiracétam a permis
de remarquer chez certains patients l’apparition d’effets secondaires comportementaux à type d’agressivité ou de sentiments
dépressifs. Il convient donc chez certains
patients à risque d’être prudents et d’effectuer si besoin une titration prudente.
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✔ White et al. Discontinuation of levetiracetam
because of behavioral side effects : a case-control
study. Neurology 2003 ; 61 (9) : 1218-21.
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Dirigée par le Pr P. Amarenco
Dissection, et après…
Les auteurs rapportent une étude rétrospective menée dans 24 services français de neurologie et concernant 459 patients
suivis pour une dissection isolée ou multiple des artères cervicales (DAC) (au total
554 artères : 384 carotides, 170 vertébrales)
âgés en moyenne de 44,7 ± 9,7 ans, suivis en
moyenne 31 mois, et responsables de symptômes et signes locaux ou ischémiques.
Quatre cent trente-deux patients furent interrogés (25 perdus de vue), et seuls 4 d’entre
eux firent un nouvel infarctus cérébral
(2 par dissection, 2 sans dissection), 8 présentèrent un AIT non lié à une dissection,
2 firent une nouvelle dissection sans infarctus cérébral. Au total donc, 4 nouvelles dissections seulement survinrent durant la
période de l’étude.
Commentaire. En dépit des limites d’une
étude rétrospective, des biais possibles qui
sont soulignés dans la discussion par les
auteurs, ce résultat d’un très gros travail
d’analyse confirme les impressions jusquelà peu chiffrées : outre la fréquence de la
maladie, les données démographiques et la
sémiologie des dissections des artères cervicales, il montre une certaine variabilité
des traitements suivis (pas de traitement :
22 % ; antiplaquettaires : 70 % ; AVK : 5 %),
et aussi un taux de dysplasie fibromusculaire évalué à 9 %, ce qui est sans doute
moins que d’autres études. Il montre surtout un risque particulièrement faible de
nouvel accident postdissection ou de récidive. En attendant des études (prospectives ?), d’autres équipes ou d’autres pays,
qui confirmeront ou non cette impression de
bon pronostic, il ne faudrait pas banaliser la
surveillance des patients ayant fait une
dissection cervicale, unique et plus encore
multiple : il est important d’informer ces
patients jeunes et leurs médecins traitants
qu’une récidive est rare mais possible, – des
mois ou des années après le premier épisode –, et que certains symptômes doivent
conduire rapidement à un avis neurovasculaire. Pourquoi ne pas suggérer à cet effet la
rédaction d’une fiche d’information consensuelle (SFNV) sur la sémiologie ischémique cérébrale, les signes “locaux”, et sur
les gestes à proscrire (manipulations cervicales, etc.) ?
J. d’Anglejan-Chatillon, Versailles.
✔ Touzé E et al. Risk of stroke and recurrent dissection after a cervical artery dissection. Neurology 2003 ; 61 : 1347-51.
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Mécanismes de la stimulation
cérébrale profonde dévoilés
La stimulation cérébrale profonde du
noyau subthalamique (NST) est devenue une thérapie courante de la maladie de
Parkinson, mais ses mécanismes d’action
demeuraient inconnus, les enregistrements
électrophysiologiques disponibles jusqu’alors
étant brouillés par des artéfacts de stimulation. Constance Hammond (Inserm), Liliana
Garcia (CNRS) et al. du laboratoire de physiologie et de physiopathologie de la signalisation cellulaire du CNRS à Bordeaux, et
de l’Institut de neurobiologie de la Méditerranée de l’Inserm à Marseille, ont réussi
à enregistrer les effets de la stimulation haute
fréquence (SHF) sur une préparation in
vitro de NST chez le rat, en supprimant les
artéfacts de la stimulation. La SHF – appliquée en utilisant des paramètres similaires
à ceux utilisés en clinique – a un double
effet : elle “efface” l’activité spontanée des
neurones subthalamiques et la remplace par
l’activité dictée par la stimulation. Ces deux
effets (inhibiteur et excitateur) ne sont présents, ensemble, que pour des fréquences de
stimulation supérieures à 80 Hz. Les spikes
évoqués ont une origine postsynaptique car
ils sont toujours présents après suppression
de la transmission synaptique. Un blocage
des canaux sodium supprime tous les spikes
évoqués par SHF. Les auteurs concluent
que l’effet excitateur de la SHF se fait par
activation directe des canaux sodium de la
membrane des neurones du NST.
Commentaire. Cette publication intervient
dans un contexte où deux hypothèses
s’affrontaient : pour certains la SHF inhibe
les neurones, pour d’autres, au contraire elle
les active. Ces nouveaux résultats démontrent
en fait que ces deux effets coexistent aux
fréquences de stimulation utilisées de façon
empirique en thérapeutique. L’effet clinique
qui imite celui d’une lésion s’explique facilement par le seul effet inhibiteur. Est-ce
que l’effet excitateur qui impose une activité
à fréquence stable et élevée participe à l’effet
clinique ? Ce débat n’est pas encore clos.
P. Krack, département de neurologie,
CHU de Grenoble.
ron 5 % des anévrismes intracrâniens. Ils
sont en général responsables de syndromes
de masse et dans 25 % des cas d’une hémorragie sous-arachnoïdienne. Leur traitement
chirurgical est difficile, voire impossible du
fait de leur topographie et des dimensions du
col. L’occlusion endovasculaire sélective
des anévrismes géants n’est pas toujours
possible et le traitement non sélectif par
occlusion du vaisseau porteur est souvent
proposé. Les auteurs rapportent l’évolution
à long terme ainsi que les aspects radiologiques observés chez 18 patients porteurs
d’un anévrisme géant de l’artère carotide
interne.
Sur une période de six ans, 18 patients porteurs d’un anévrisme géant de l’artère carotide interne ont été traités (âge moyen 42 ans
[22 à 77 ans]). Les topographies étaient les
suivantes : segment caverneux (n = 10),
ophtalmique (n = 6), pétreux (n = 1), bifurcation intracrânienne (n = 1). Dans un cas
de traitement, l’occlusion de l’artère carotide interne n’a pu être effectuée en raison
de l’intolérance à l’occlusion. Une patiente,
âgée de 34 ans, porteuse d’un anévrisme
caverneux à extension supracaverneuse de
60 mm de diamètre, traitée en période hémorragique, est décédée en raison d’un spasme
intracrânien bilatéral majeur. Les 16 autres
patients ont pu être évalués sur le plan clinique et en imagerie (moyenne 30 mois ;
6 à 80 mois). L’évolution clinique, appréciée
par un évaluateur indépendant a été jugée
excellente et l’imagerie a montré une thrombose ainsi qu’une réduction de taille, de
25 à 50 % dans la majorité des cas et une disparition complète de la lésion chez 2 patients.
Commentaire. Malgré le développement
des techniques d’embolisation, l’occlusion
des vaisseaux porteurs reste une méthode
simple et efficace de traitement des anévrismes de plus de 25 mm.
J.F. Méder, département d’imagerie
morphologique et fonctionnelle,
hôpital Sainte-Anne, Paris.
✔ Lubicz B, Gauvrit JY, Leclerc X et al. Giant aneurysms of the internal carotid artery : endovascular
treatment and long-term follow-up. Neuroradiology
2003 ; 45 : 650-5.
✔ Garcia L, Audin J, D’Alessandro G et al. Dual
effect of high-frequency stimulation on subthalamic neuron activity. J Neurosci 2003 ; 23 (25) :
8743-51.
Épilepsie temporo-mésiale et
herpès virus de type 6
Anévrismes géants
Les anévrismes géants, de plus de
25 mm de diamètre, représentent envi-
Le virus HHV-6 est responsable chez
l’enfant de l’exanthème subit du nourrisson (ou roséole infantile), maladie bénigne,
La Lettre du Neurologue - n° 10 - vol. VII - décembre 2003
associant 4 jours de forte fièvre, éruption
très transitoire et parfois convulsions. Chez
l’adulte, HHV-6 serait responsable d’encéphalite limbique.
Chez 4 patients adultes sur 8, souffrant d’une
épilepsie du lobe temporale avec sclérose
hippocampique, les auteurs ont retrouvé,
dans la région hippocampique, l’ADN du
virus HHV-6 type B en très grande quantité, tout particulièrement dans les astrocytes, par comparaison avec le taux de cet
ADN dans les monocytes sanguins. Un
patient sur les 4 dont l’épilepsie avait commencé entre 5 et 26 ans, avait fait des
convulsions fébriles. De plus, la protéine
HHV-6 p41 marqueur de réplication virale
active de HHV-6 était exprimée dans l’hippocampe de ces patients. Dans les prélèvements opératoires de 8 patients-contrôles
souffrant d’une épilepsie temporale externe
due à diverses lésions (dysplasie, MAV,
tumeur), ce virus n’a pas été retrouvé. Ces
résultats suggèrent une relation entre HHV-6
et une certaine épilepsie du lobe temporale
avec sclérose hippocampique.
Commentaire. Ces résultats pourraient
concilier deux hypothèses : celle d’une responsabilité des convulsions fébriles dans la
genèse des scléroses hippocampiques et
celle d’une cause sous-jacente responsable
initialement d’une convulsion fébrile puis
secondairement de la sclérose hippocampique. La présence de réplication virale de
HHV-6 est un argument fort. Cependant,
seul un patient sur les 4 avec sclérose hippocampique et présence de HHV-6 avait
des antécédents de convulsions fébriles.
L’absence d’étude d’hippocampes chez des
témoins non épileptiques et chez des patients
avec une épilepsie temporale externe affaiblit aussi cette étude.
J.M. Pinard,
service de neurochirurgie pédiatrique,
fondation ophtalmologique A.-Rothschild,
Paris et service de neuropédiatrie,
hôpital Raymond-Poincaré, Garches.
✔ Donati D. Detection of human herpesvirus-6 in
mesial temporal lobe epilepsy surgical brain
resections. Neurology 2003 ; 61 : 1405-11.
Hétérotopies laminaires
sous-corticales (HLSC)
postérieures : mutations
en mosaïques somatiques
dans LIS1
“Mort subite inexpliquée
du nourrisson” :
une “inflammation” du tronc ?
Les hétérotopies laminaires sous-corticales sont un trouble de la migration
neuronale dû à des mutations du gène doublecortine (DCX) dans la plupart des cas
familiaux, et dans de nombreux cas sporadiques : environ 80 % des cas chez les filles
et 25 % des cas chez les garçons. Ces mutations entraînent des hétérotopies et parfois
des troubles de la gyration diffus ou prédominants dans les régions antérieures du cerveau. Des cas avec des mutations de DCX
en mosaïques somatiques ont été décrits : la
mutation survient après la fécondation et ne
touche alors qu’une partie des cellules de
l’organisme. Des mutations du gène Lis1, toujours sporadiques, responsables de lissencéphalies (ou agyrie-pachygyrie), peuvent
aussi entraîner des HLSC : la malformation
prédomine alors dans les régions postérieures
du cerveau.
Chez 2 patients avec HLSC et pachygyrie
prédominant dans les régions postérieures,
les auteurs rapportent des mutations dans
LIS1 en mosaïques somatiques. Pour mettre
en évidence ces mosaïques, ils ont utilisé,
sur les lymphocytes et la racine des cheveux,
une technique très sensible de chromatographie liquide à haute pression dénaturant
l’ADN. Cela a permis de mettre en évidence
une proportion faible de cellules portant la
mutation, de l’ordre de 20 à 30 %.
Commentaire. Ces résultats permettent
d’espérer ainsi réduire le pourcentage de
patients présentant des HLSC, en particulier
à prédominance postérieure, pour lesquels
aucune cause génétique n’est actuellement
retrouvée. Cependant, cela sous-entend d’utiliser des techniques plus complexes, peu
disponibles donc onéreuses. Le conseil
génétique est à ce prix.
Le syndrome de “mort subite inexpliquée du nourrisson” (SIDS = suddent
infant death syndrome), lié à de nombreux
facteurs endogènes et exogènes, survient
habituellement au cours de la première année
de vie avec un pic de fréquence vers le
4e mois. Un “modèle” de risque à 3 niveaux
a été proposé et considère qu’un “nourrisson
vulnérable” au cours d’une “période critique
du développement” peut succomber à un
“facteur de stress exogène”. Aucune lésion
cérébrale évidente n’est retrouvée, cependant
une dysrégulation des fonctions vitales,
respiratoires (apnées) ou du cycle veillesommeil a été rapportée, ainsi qu’une élévation des cytokines inflammatoires dans
divers liquides de l’organisme, y compris le
LCR ; ces cytokines peuvent modifier le
fonctionnement neuronal.
Les auteurs ont comparé, en immunohistochimie, l’expression cérébrale des cytokines
IL-1β, (TNF)α et IL-6, en particulier dans les
noyaux neurovégétatifs du tronc cérébral,
entre 19 nourrissons décédés de SIDS et
7 témoins décédés au même âge de causes
connues (“non SIDS”). IL-6 n’était pas
exprimé dans les 2 groupes. IL-1β et (TNF)α
étaient exprimés dans de nombreuses régions
de l’encéphale. Cependant, par comparaison avec les nourrissons “non SIDS”, IL-1β
était surexprimé dans le noyau arqué et le
noyau dorsal du vague chez les nourrissons
décédés de SIDS. Les auteurs concluent que
cette surexpression doit contribuer à une
perturbation du contrôle cardiorespiratoire
et de l’éveil, conduisant au SIDS.
Commentaire. Cette étude ouvre une nouvelle piste vers de possibles causes “neuroinflammatoires”, touchant le tronc cérébral,
responsables du SIDS. Néanmoins, sa robustesse est affaiblie par l’absence d’appariement
par âge avec les témoins et le caractère semiquantitatif de l’étude immunohistochimique.
JMP
JMP
✔ Sicca F et al. Mosaic mutations of the LIS1 gene
cause subcortical band heterotopia. Neurology
2003 ; 61 : 1042-6.
La Lettre du Neurologue - n° 10 - vol. VII - décembre 2003
✔ Kadhim H et al. Distinct cytokine profile in SIDS
brain : A common denominator in a multifactorial
syndrome ? Neurology 2003 ; 61 : 1256-9.
✔ Thach BT. The brainstem and vulnerability to
sudden infant death syndrome. Neurology 2003 ;
61 : 1170-1.
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