Faculté de médecine TERATOLOGIE TD Dr Céline MOUTOU UDS : Biologie et Médecine de de la Reproduction HUS : Laboratoire de Diagnostic Préimplantatoire Définitions La tératologie: branche de l’embryologie qui étudie les anomalies du développement, qu’elles soit structurales, fonctionnelles ou métaboliques Caractère héréditaire : transmissible à la descendance Caractère congénital : présent à la naissance Causes des anomalies du développement Facteurs environnementaux Facteurs génomiques Etiologie multifactorielle (10%) (10%) (20%) + étiologie inconnue (60%) Périodes de sensibilité de l'embryon et du fœtus 1. Période dite d'insensibilité relative aux agents tératogènes Fécondation fin du stade d’embryon didermique soit deux semaines. Soit l'embryon meurt soit il se développe normalement après régulation totale. 2. Période de grande sensibilité Période embryonnaire : 15° jour fin de la 8° semaine. Pendant cette période d'organogenèse, les facteurs tératogènes déterminent des anomalies graves, les embryopathies. 3. Période de sensibilité modérée Période fœtale : 8ème 38ème semaine Les agents tératogènes déterminent des perturbations de l'histogenèse, des destructions de cellules et un ralentissement de la croissance, ensemble appelé fœtopathies. Périodes de sensibilité d'un organe Lors de sa morphogenèse (ici en rouge), un organe est très sensible aux agents tératogènes, les anomalies induites sont morphologiques, ce sont des "monstruosités". Par contre, lors de son histogenèse (ici en jaune) sa taille, sa structure et ses fonctions seront perturbées. 1 Système nerveux central Cœur Bras Yeux Jambes Dents Palais Organes génitaux externes Oreilles 1. Période dite d'insensibilité relative aux agents tératogènes Facteurs tératogènes: •Radiations ionisantes •Agents antimitotiques =Soit l'embryon meurt soit il se développe normalement après régulation totale. Exception: les mosaïques chromosomiques La destinée hypothétique de 20 œufs humains fécondés naturellement Œufs en contact avec des spermatozoïdes 20 Fécondation réussie 16.8 Implantation réussie 13.8 Développement normal 4ème semaine 8,4 Développement normal 8ème semaine 7.0 Fœtus à terme 6.2 D’après Volpe, 1987 Période de la vie libre de l’embryon Période de la vie libre de l’embryon Les blastomères sont totipotents. Les cellules de la masse cellulaire interne et de l’épiblaste sont pluripotentes. Une cellule détruite sera facilement remplacée. Le cas particulier de la fécondation in vitro (FIV) ICSI (Injection Intracytoplasmique de spermatozoïde) PMA et risque de malformation congénitale -2 à 3% des enfants issus de procréation naturelle -4,24% pour les enfants résultants de PMA (procréation médicalement assistée) Malformations les plus courantes : Malformations cardiaques Malformation de l’appareil urogénital Angiomes Cancers (e.g. rétinoblastome) De maladies liées à l’empreinte (le syndrome de Beckwith-Wiedemann et le syndrome d’Agelman) Cas clinique N°1 Cas clinique N°1 Madame BW., agée de 35 ans a recours à une FIV avec ICSI et transfert de 1 blastocyste. La grossesse est confirmée après 2 semaines par dosage d’hCG. Le gynécologue constate à l'échographie de la 13° semaine que le fœtus présente un omphalocèle avec macroglossie. La naissance à lieu a 33 semaines d’aménorrhée par césarienne. On détecte également un hypothyroïdisme congénital. Diagnostic et prise en charge Le diagnostic clinique de Syndrome de Beckwith-Wiedemann est confirmé par une analyse génétique La cure d’omphalocèle est réalisée après la naissance. L’hypothyroïdie est traitée avec du Lévothyrox. La plastie de la langue est réalisée après 12 mois. Syndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS) Le BWS est un syndrome hétérogène associant une macrosomie et une prédisposition aux tumeurs embryonnaires qui touche 1/13700 naissances (Weksberg et al, 2003). Les critères cliniques majeurs sont : – Macroglossie (>95 % des patients) – Macrosomie (>90 %) définie par une croissance pré et/ou post-natale > au 97ème percentile. Ce trait s'accentue dans la petite enfance puis tend à diminuer quand l'enfant grandit. – Anomalies de la paroi abdominale (80 %) : omphalocèle, hernie ombilicale – Viscéromégalie (30 %) : reins, foie, rate, pancréas et glandes surrénales. Syndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS) Signes cliniques mineurs : – Hypoglycémie néonatale (40 %) Les tumeurs embryonnaires – Anomalies rénales touchent 7.5 % des BWS : – Anomalies des oreilles – Tumeur de Wilms (rein) – Hémihypertrophie (25 %) – Neuroblastome – Polyhydramnios – Carcinome adrénocortical – Prématurité – Hépatoblastome – Hypertrophie placentaire – Rhabdomysarcome – Cardiomégalie – Gonadoblastome – Hémangiome – Augmentation de l'âge osseux – Faciès caractéristique : hypoplasie de la partie médiane de la face Génétique du Syndrome de BeckwithWiedemann (BWS) Ce syndrome en rapport avec des anomalies génétiques et épigénétiques de la région 11p15 responsables d'un défaut de contribution des gènes exprimés à partir de l'allèle maternel (comme les gènes CDKN1C et H 19 ayant des fonctions antiprolifératives) et/ou d'un excès de contribution des gènes exprimés à partir de l'allèle paternel (comme le gène du facteur de croissance fœtale IGF2) Les anomalies de méthylation comptent pour 70 % des malades BWS et parmi elles la déméthylation du gène KCNQ10T (Gaston et al, 2001). Empreinte parentale L’empreinte parentale est une modification épigénétique de certains gènes ou des régions chromosomiques dépendant de son origine parentale. Sa manifestation est l’expression mono-allélique des gènes concernés, dont seule la copie paternelle ou maternelle est exprimée. Peut être limitée à une espèce, un tissu, un stade du développement ou dépendre d’un promoteur, d’un épissage alternatif. Gènes exprimés à partir de l’allèle maternel = soumis à empreinte paternelle car méthylés sur l’allèle paternel. Gènes exprimés à partir de l’allèle paternel = soumis à empreinte maternelle car méthylés sur l’allèle maternel. Empreinte et PMA Y’a-t-il un lien entre la PMA avec culture embryonnaire prolongée et les maladies liées à l’empreinte ? Il y a besoin de plus d’études sur des cohortes plus importantes afin de répondre à cette question. Il est souhaitable d’avoir un suive à long terme des enfants issus des techniques de la PMA. Cas clinique N°2 Remerciements : Pr Romain FAVRE, CMCO - SCHILTIGHEIM Cas clinique N°2 Madame FD est adressée pour surveillance de la grossesse. Après un épisode grippal avec fièvre prolongée à la fin du premier trimestre. Il s'agit d'une patiente 4ème geste, 3ème pare. Echographie du 2e trimestre. L'examen biométrique est normal pour l'âge gestationnel. La quantité de liquide amniotique est normale. Le placenta est en position postérieure. Son insertion est normale. L'examen morphologique ne permet pas de mettre en évidence de pathologie malformative. . La recherche des anticorps spécifiques pour le CMV s’avère positive. La surveillance échographique fœtale s'est avérée sans particularité jusqu'au troisième trimestre. A l’échographie, on note une asymétrie ventriculaire discrète mais suggestive d’atteinte cérébrale. Il est proposé de réaliser une amniocentèse avec ponction de sang fœtal afin de préciser l’état infectieux du fœtus. A 34 semaine d’aménorrhée (SA): amniocentèse et prélèvement du sang fœtal Le prélèvement du sang fœtal et l'amniocentèse associée se sont déroulés sans incident. Le bilan sanguin fœtal retrouve une cytolyse hépatique marquée, une anémie et une thrombopénie, il s'agit donc d'une maladie des inclusions cytoplasmiques. Résultats : PCR pour CMV: -7 log CMV dans liquide amniotique et 4 log CMV dans sang fœtal IRM fœtale Calcifications cérébrales IRM fœtale Une IRM fœtale retrouve des anomalies cérébrales caractéristiques de l'infection au CMV et altère par conséquence le pronostic fœtal. Couple demande un IMG. Apres consultation du CPDPN (Centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal) : OK pour IMG à 34 SA. L’IMG réalisé à 34 SA. CMV: Conséquence d'une primo-infection maternelle chez le fœtus Les atteintes caractéristiques du CMV au niveau du fœtus sont : • une atteinte neurologique plus ou moins sévère, retard mental, une calcification cérébrale à l'échographie ; • une atteinte des nerfs sensoriels : surdité, choriorétinite ; • une atteinte hépatique (ictère, troubles hémorragiques) ; • une atteinte digestive avec une hyperéchogénicité des anses intestinales ; • une thrombopénie ; • un retard de croissance intra-utérin. CMV: Conséquence d'une primo-infection maternelle chez le fœtus Signes échographiques • Microcéphalie • Dilatation des ventricules latéraux du cerveau • Retard de croissance intra utérin • Hyperéchogénicité des intestins À la naissance • Poids et taille de l'enfant sont en dessous de la normale. Parfois un état fébrile est retrouvé. Après l'enfant retrouve une taille normale. Malformations cérébrales causées par l’infection à CMV La polymicrogyrie se caractérise par la présence d'une trop grande quantité de circonvolutions cérébrales de petite taille. Hydrocéphalie Cas clinique N°3 Remerciements : Pr Romain FAVRE, CMCO - SCHILTIGHEIM Cas clinique N°3 Madame CC 32 ans : suivi de la grossesse. Coma épileptique à l'âge de 6 ans; actuellement sous : DEPAKINE 500 (valproate de sodium) et ZARONTIN 250 ATCD familiaux Grand-père : de madame décédé (suicide) Père : suicide Mère : cancer du sein Le mari : cancer du testicule pendant la grossesse du premier enfant en 2006-2007 début chimiothérapie. Auto conservation du sperme avant la chimio au CECOS (Le Centre d'Etude et de Conservation des œufs et du Sperme Humain). Accident de voie publique avec multiples fractures. 2007, grossesse avec accouchement par voie basse à 40 semaines, évolution néonatale normale. Sexe masculin, cryptorchidie et orchidopexie à plusieurs reprises. 2011 : fausse couche spontanée (FCS) à 4 semaines d’aménorrhée. 2012 : une autre FCS à 5 semaines d’aménorrhée. Proposition d’une fécondation in vitro (FIV). 2012 : grossesse simple, 3ème geste, primipare. Tabac pendant la grossesse avec refus de prise en charge pour le tabagisme (1-10 cigarettes par jour). Surveillance échographique. Accouchement. Nouvelle grossesse après 2012 : Madame sereine. Pas de suivi avant la 25ème semaine À 25 semaines d’aménorrhée Échographie fœtale •Biométrie normale pour l'âge •Vitalité fœtale normale •Spina bifida (myélo-méningocèle lombosacrée). •Hydrocéphalie bilatérale symétrique (Sdr Arnold Chiari) •Pieds bots bilatéraux Échographie Échographie Échographie Échographie Échographie (cerveau) Dilatation ventriculaire Hydrocéphalie Amniocentèse RESULTAT CARYOTYPE FORMULE 46,XY Conclusions: « caryotype masculin sans anomalie décelée sur les mitoses analysées et avec techniques utilisées en cytogénétique conventionnelle (500 à 550 bandes). » Centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal (CPDPN) OK pour IMG à 26 semaines. CONCLUSION EXAMEN ANAPATH Fœtus de sexe masculin, carytype 46, XY. -une myélo-méningocèle lombo-sacrée -des pieds bots bilatéraux -un engagement du cervelet dans le foramen magnum avec dilatation des ventricules latéraux Macroscopie L'hypothèse étiologique Les malformations sont causées certainement par la conjonction de la dépakine et de l'épilepsie. Cette patiente n'a pas bénéficié d'un traitement préalable par acide folique. En vue d'une future grossesse, il paraît important que cette patiente puisse être mise sous dose importante d'acide folique. Une échographie à la fin du premier trimestre est souhaitable à la recherche de la clarté intra-cérébrale. Prévoir un dosage d'alpha-foetoprotéine en 14-15e semaine. DEPAKINE (valproate de sodium ) « Ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer, sauf en cas de réelle nécessité (par exemple en cas d'inefficacité ou d'intolérance aux alternatives médicamenteuses). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement. » Vidal DEPAKINE (valproate de sodium ) Dans l'espèce humaine, le valproate de sodium entraîne un risque de malformations 3 à 4 fois supérieur à celui de la population générale qui est de 3 %. Les malformations le plus souvent rencontrées sont: •anomalies de fermeture du tube neural (de l'ordre de 2 à 3 %), •dysmorphies faciales, •fentes faciales, •craniosténoses, •malformations cardiaques, •malformations rénales et urogénitales •malformations de membres •légère diminution des capacités verbales ou > du recours à l'orthophonie Supplémentation en acide folique L'efficacité d'une supplémentation en acide folique n'est pas étayée à ce jour chez les femmes exposées au valproate de sodium en cours de grossesse. Toutefois, compte tenu de son effet bénéfique dans d'autres situations, celle-ci peut être proposée à la posologie de 5 mg/j, 1 mois avant et 2 mois après la conception. Le dépistage des malformations sera identique, que la patiente ait reçu ou non de l'acide folique. Cas clinique N°4 Remerciements : Dr Romain FAVRE, CMCO - SCHILTIGHEIM Cas clinique N°4 Madame D.M.: Patiente 3ème geste - primipare de 34 ans, suivie de la grossesse ANTECEDENTS - Obstétricaux : 2005: (5 SA) FCS 2006 : (37 SA). Accouchement par ventouse (non progression de la présentation fœtale) - garçon pesant 2260g hypotrophie sévère, morphologie normale - Médicaux : -Hépatite C aiguë. -Toxicomanie. -Epilepsie. -Asthme allergique. -Pneumopathie bilatérale. -Infection urinaire à E Coli + candidose vaginale -Surdité droite post-traumatique appareillée . Madame - Triple addiction Toxicomanie : Tabagisme – entre 10 et 20 cigarettes par jour •Cocaïne •Héroïne Ethylisme chronique avec polynévrite, difficulté à •LSD la marche et pancréatite aiguë •Amphétamines •Opium •Cannabis Intoxication volontaire avec Phénothiazine Traitement antérieur: Méthadone actuellement sous Subutex IMC: 23.3 Pathologie en cours de grossesse: -allo-immunisation anti-Rhésus-D lors d’une première grossesse -hospitalisation pour transfusion intra-utérine à 30 SA l’immunisation anti-D très élevée (7microG/ml) en progression. -Consommation alcool +++ -Cannabis 7 à 10 joints par jour Échographie fœtale Morphologie normale Vitalité fœtale normale Biométrie fœtale •Diamètre bipariétal (BIP) •Périmètre abdominal (PA) •Périmètre Céphalique (PC) L'échographie obstétricale a révélé de signes d'anémie fœtale et une croissance fœtale entre le 10e et le 50e percentile (hypotrophie fœtale). Une hospitalisation s’impose pour transfusion et sevrage alcoolique. Prise en charge de l’anémie fœtale Une exanguino transfusion intra-utérine est réalisée à 30 SA. Abord trans-abdominal Veine ombilicale intra-abdominale Hb avant transfusion: 10.9 g/100ml Hb après transfusion: 15.8 g/100ml Échographie de contrôle dans 3 jours. Échographie fœtale de contrôle Morphologie normale Vitalité fœtale normale 2e Échographie fœtale de contrôle Pas de battement de cœur Mort in utero L'examen autopsique du fœtus est sans appel et montre très clairement une pathologie liée à l'alcoolisation foetale, avec hypotrophie sévère et dysmorphie faciale. Syndrome d'alcoolisation Fœtale (SAF) Dysmorphie faciale caractéristique: •petites fentes palpébrales, •Enselure nasale prononcée •étage moyen de la face plat, •petit nez retroussé •philtrum convexe lisse et long •lèvre supérieure fine •micrognatisme Alcool et grossesse Il n'y a pas de dose en dessous de laquelle l'alcool n'est pas toxique pour le fœtus. Epidémiologie de l’allo-immunisation RhD -L’allo-immunisation RhD concerne 1 grossesse sur 1,1 million par an -environ 15 % de la population française étant de groupe RhD négatif -150 000 à 165 000 le nombre de femmes RhD négatif enceintes chaque année -le nombre annuel des femmes RhD négatif avec foetus RhD positif serait de l’ordre 90 000 (75 000 au-delà de 28 SA). Prévention de l’allo-immunisation RhD - par immunoglobulines anti-D au cours de la grossesse Cas clinique N°5 Remerciements : Pr Romain FAVRE et Claire Miry, CMCO - SCHILTIGHEIM Cas clinique N°5 Madame H.O.: suivi de la grossesse. Il s'agit d'une patiente 3ème geste, 2ème pare. Echographie: signes évocateurs d’anomalies des membres. Echographie (pied) Pied (œdème) Bride amniotique Echographie (mains) Amputation Syndactylie Echographie Œdème Sillon sur le tiers inférieur de la jambe Maladie des brides amniotiques Les anomalies seraient dues à une rupture de la membrane amniotique au premier trimestre. Cette rupture peut avoir plusieurs origines : choc abdominal, infection, prise de substances toxiques, prélèvement de liquide amniotique, grossesse sous stérilet ou une origine génétique. Au cours de la grossesse s’installent des adhérences entre l'amnios et le revêtement cutané du fœtus avec la formation des brides amniotiques. Anomalies sévères: amputation des membres. Fœtoscopie Le fœtus a bénéficié d’une levée des brides amniotique par fœtoscopie. Après la naissance Main droite: acrosyndactylie des 2e, 3e Sillon congénital sur le tiers inferieur et 4e doigts et main gauche: de la jambe avec un lymphœdème et acrosyndactylie des 3e, 4e et 5e doigts. une amputation des orteils. Afin de résorber l’œdème du pied, une cure chirurgicale du sillon congénital est prévue à l’âge de 4 mois. Pour plus d’informations HAS : document d’information pour les professionnels http://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_1360649/fr/projet-de-grossesse-informations-messages-deprevention-examens-a-proposer CRAT : Centre de Référence sur les Agents Tératogènes http://www.lecrat.org/medicament.php3