réunion c Actualités en transplantation cardiaque à l’AHA

C ongrès
réunion
● J.C. Chachques*
Actualités en transplantation cardiaque à l’AHA
American Heart Association, Orlando (Floride), 4-7 novembre 2007,
sessions scientifiques
A
u niveau mondial, il existe trois
événements annuels majeurs
en cardiologie. Ils sont organisés respectivement par l’American
College of Cardiology (ACC), l’European Society of Cardiology (ESC) et
l’American Heart Association (AHA).
Le congrès de l’AHA est probablement
le plus important en termes de participation (en égalité progressive avec celui
de l’ESC), et sur le plan scientifique,
avec des centaines de communications, sous forme de sessions orales,
de séminaires, how-to sessions, best of
sessions, sessions plénières, questions
aux experts, controverses ou posters.
Des late breaking clinical trials permettent de connaître en avant-première les
résultats des grands essais thérapeutiques
mondiaux.
Le congrès de l’AHA est toujours très
enrichissant. Son édition 2007 a permis,
comme celles des années précédentes,
de progresser dans les connaissances et
les applications de nouveaux traitements
cardiologiques, et cette progression, si
elle n’est pas toujours “médiatique”, est
tout aussi utile pour les cardiologues.
* Service de chirurgie cardiovasculaire et laboratoire
de recherches biochirurgicales (LRB), hôpital européen Georges-Pompidou, Paris.
En effet, les résultats des grands essais
ne sont pas une fin en soi et doivent
s’inté­grer dans la pratique cardio­
logique quotidienne, cette intégration
étant souvent progressive et justifiant
des études complémentaires indispensables. Les enjeux des grands essais
communiqués sont parfois importants
sur le plan thérapeutique, par exemple :
les statines confirmeront-elles leur entrée
dans l’arsenal thérapeutique contre l’insuffisance cardiaque ? peut-on utiliser
la resynchronisation chez les patients à
QRS fins ? doit-on associer la biologie
cellulaire aux techniques d’ingénierie
tissulaire pour améliorer les résultats
de la transplantation cellulaire dans la
maladie ischémique ? En dehors de ces grands essais, tous les
aspects de la cardiologie ont été abordés
lors de ce congrès, avec trois grandes
rubriques : “Basic Science”, axée sur
les sciences fondamentales, “Clinical
Science” et “Population Science”, d’un
grand intérêt pour les ­cardiologues
­cliniciens.
Certains thèmes ont conservé une place
de choix : l’insuffisance cardiaque et la
maladie coronaire dans tous ses aspects
(fondamentaux, cliniques, diagnostiques
et thérapeutiques). Il faut souligner les
nombreuses communications portant sur
le génome et la thérapie cellulaire, avec
des perspectives cliniques imminentes.
La chirurgie de la maladie ischémique
coronarienne semble bénéficier d’un
regain d’intérêt (suite aux controverses
suscitées par les stents actifs). Mais de
nouvelles questions se posent : les stents
biorésorbables, en plein développement,
pourront-ils prévenir la resténose sans
majorer le risque de thrombose ? Si
les bonnes conditions mécaniques, de
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bio­résorption et de biocompatibilité
sont au rendez-vous, ils pourraient bien
devenir la solution idéale en permettant
dans un deuxième temps la réalisation
de pontages chirurgicaux sans difficultés
techniques majeures.
La fibrillation auriculaire, l’imagerie
cardiovasculaire et le traitement percutané
des maladies valvulaires ont également
fait l’objet de plusieurs communications.
Une série de 100 patients (âge moyen :
83 ans) traités par une équipe canadienne
a bénéficié de la pose d’une bioprothèse
valvulaire aortique par voie transartérielle et transapicale (par minithoracotomie). Dans les cas où la sténose a été
franchie et la valve posée, des succès
sur 91 % des cas ont été rapportés ; la
mortalité était de 15 % à 30 jours. Il faut
souligner que, pour ce type de patients,
l’espérance de vie est courte en l’absence
de geste thérapeutique salvateur.
Les avancées technologiques en imagerie
cardiovasculaire, avec l’apparition
du scanner à 64 barrettes, apportent
aujourd’hui un moyen non invasif de
visualiser les lésions coronaires. De
même se développent des études automatisées des déformations myocardiques
par doppler et des évaluations de la fonction ventriculaire gauche en 3 dimensions utilisant des échocardiographies en
temps réel avec des méthodes de speckle
tracking.
Insuffisance cardiaque
✓ Prescrire une statine chez des patients
âgés présentant une insuffisance
cardiaque d’origine ischémique est
une question d’actualité. De nouvelles
données de l’étude CORONA (étude
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randomisée contre placebo) ont montré
qu’ajouter une statine au traitement
optimisé de l’insuffisance cardiaque
n’améliorait pas de façon significative
le pronostic des patients souffrant d’insuffisance cardiaque avancée, car cela
n’inversait ni n’empêchait la détérioration d’un cœur défaillant.
tion angioplastie + traitement médical
optimal semble supérieure au traitement
médical optimal seul dans la réduction
des ischémies, essentiellement lorsqu’elles étaient légères à modérées.
Ainsi, cette étude semble démontrer
qu’il faudrait appliquer des stratégies
thérapeutiques adaptées à chaque cas.
✓ L’étude RethinQ a évalué l’apport de
la resynchronisation chez des insuffisants
cardiaques à QRS fins (< 120 ms) chez
172 patients souffrant d’insuffisance
cardiaque de ­classe III ayant un défibrillateur implantable. Pendant 6 mois,
la fonction resynchronisation a été
supprimée chez la moitié des patients.
Il n’y a pas eu de différence significative entre les 2 groupes, en termes de
poussées nécessitant une thérapie intraveineuse, malgré une tendance en faveur
de la resynchronisation.
✓ Soupçonnant que la complexité des
recommandations puisse être en partie
responsable du faible nombre d’hypertendus contrôlés, une équipe canadienne
a mis en place une étude comparant
de façon randomisée un algorithme
thérapeutique simplifié (l’algorithme
STITCH) à celui des recommandations
nord-américaines.
✓ Le dilemme du maintien du rythme
ou de la fréquence chez l’insuffisant
cardiaque en fibrillation auriculaire a été
l’objet de l’étude AF-CHF. Après un suivi
de 2 ans, 593 patients du groupe “maintien du rythme sinusal” ont été comparés
à 604 patients du groupe “contrôle de la
fréquence ventri­culaire”. Le maintien
en rythme sinusal n’apporterait aucun
avantage par rapport au contrôle de la
fréquence ventri­culaire dans la fibrillation atriale chez les patients en insuffisance cardiaque.
Stratégies thérapeutiques
✓ L’étude COURAGE (Clinical
Outcomes Utilizing Revascularization and AGgressive drug Evaluation), présentée durant l’ACC 2007,
avait montré que chez les coronariens
stables la revascularisation associée au
traitement médical optimal ne faisait
pas mieux que le traitement médical
optimal seul. Pendant l’AHA 2007 ont
été présentés les résultats d’une analyse
conduite sur 313 des 2 287 patients
chez qui une évaluation de l’ischémie
par SPECT avait été réalisée avant l’inclusion puis à 6 et 18 mois. L’associa-
✓ L’arrivée d’un nouvel antiagrégant
plaquettaire, le prasugrel, a fait la une
de l’actualité de l’AHA 2007. Est-il
possible de faire plus en matière d’inhibition plaquettaire dans les syndromes
coronariens aigus ? L’essai TRITONTIMI apporte une réponse positive, mais
pose le problème du rapport bénéfice/
risque. Les résultats fondés sur des
critères primaires sont en faveur du
prasugrel, avec une différence significative sur les décès cardiovasculaires,
les infarctus et les accidents vasculaires
cérébraux (AVC). Même si le rapport
bénéfice/risque est en faveur du prasugrel, des analyses post hoc suggèrent
que les patients de moins de 60 kg, de
plus de 75 ans et ceux ayant eu un AVC
ou un accident ischémique transitoire
(AIT) ont un risque d’hémorragie plus
important avec ce médicament.
✓ L’étude FAST-MI a repris les données
de patients hospitalisés en France
pour syndrome coronaire aigu dans
223 centres et suivis pendant 30 jours.
Il apparaît que l’absence de reperfusion
est un facteur de risque indépendant de
mauvais pronostic. La mortalité chez les
diabétiques est bien supérieure à celle
des non-diabétiques.
✓ L’utilisation à visée préventive des
bêtabloquants en phase périopératoire chez des patients à risque cardio­
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vasculaire élevé repose sur les résultats
parfois contradictoires d’études de
faible effectif. L’étude POISE est la
première étude majeure mise en place
pour vérifier le bien-fondé de cette attitude. Les résultats de cet essai doivent
conduire à ne pas commencer en
routine un traitement bêtabloquant en
périopératoire, ce qui ne remet pas en
question les indications chroniques de
ces médicaments. Il reste à déterminer
si d’autres protocoles de bêtablocage
donneraient de meilleurs résultats et
si des polymorphismes génétiques
peuvent les moduler.
Sujets de recherche abordés
✓ Axe de recherche et objet de nombreux
travaux présentés durant l’AHA 2007,
l’immunologie de l’athérosclérose,
considérée aujourd’hui comme un
désordre immunologique chronique, a
été abordée lors de communications.
Les lymphocytes T y jouent un rôle clé,
ouvrant ainsi différentes pistes thérapeutiques.
✓ Les premiers résultats humains d’un
essai de vaccination antihypertensive
ont été rapportés : ce vaccin, qui cible
l’angiotensine II, a été évalué chez
72 patients.
THéRAPIE CELLULAIRE
et INGéNIERIE TISSULAIRE :
IMPORTANCE De la “NICHE”
L’intérêt des cellules souches est
aujourd’hui considérable, à la fois sur les
plans cognitif, thérapeutique et économique. Une nouvelle voie de recherche
est explorée à l’heure actuelle, en particulier pour les cellules souches adultes :
celle des interactions existant entre les
cellules souches et leur environnement
immédiat. Ce dernier rend d’une certaine
façon hommage à la France, puisqu’il
est appelé “niche”.
Ainsi, la solution du problème concernant la survie des cellules souches
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greffées chez les patients atteints de
cardiomyopathies ischémiques se dirige
vers une nouvelle approche thérapeutique, associant la biologie cellulaire aux
techniques d’ingénierie tissulaire. La
thérapie de régénération myocardique
par le biais de la transplantation cellulaire évolue vers des greffons beaucoup
plus composites, associant des cellules,
une matrice extracellulaire et des facteurs
de croissance.
ASSISTANCE ET RéGéNéRATION
MYOCARDIQUES UTILISANT
DES MATRICES BIOARTIFICIELLES :
étude MAGNUM
L’objectif de la thérapie cellulaire en
cardiologie est de régénérer le myocarde
en implantant des cellules souches
myogéniques ou angiogéniques. Cependant, il faut tenir compte du fait que, dans
la maladie ischémique, la matrice extracellulaire est aussi pathologiquement
altérée. Ainsi, il a semblé nécessaire aux
investigateurs de cette étude d’associer
un procédé de thérapie cellulaire à des
techniques de génie tissulaire, visant à
améliorer la fonction contractile ainsi
que la matrice extracellulaire, responsable de la géométrie ventriculaire. L’objectif de l’étude MAGNUM (Myocardial
Assistance by Grafting a New Upgraded
bioartificial Myocardium) a été d’évaluer l’intérêt et l’utilité d’associer une
matrice de collagène cellularisée à la
cardiomioplastie cellulaire chez des
patients présentant des séquelles post­
infarctus de myocarde.
Chez 15 patients, d’un âge moyen de
54 ± 3 ans, présentant des séquelles d’infarctus ventriculaire gauche avec indication d’un pontage coronarien unique
dans le but de revasculariser les zones
du ventricule éloignées, des cellules
mononucléées de moelle osseuse ont été
implantées au moment de la chirurgie
effectuée sans circulation extracorporelle
(CEC). Après l’injection de cellules dans
les infarctus, une matrice 3D de collagène type I (dimensions : 7 x 5 x 0,6 cm),
semée préalablement avec la même
quantité de cellules de moelle osseuse,
a été fixée sur la surface épicardique
de la zone infarcie. Cette matrice a été
recouverte par une deuxième matrice
non cellularisée.
Les interventions et les évolutions post­
opératoires se sont déroulées sans morbidité ni mortalité (suivi : 15 ± 4 mois).
Des études échocardiographiques et
scintigraphiques ont montré que 52 %
des segments traités présentaient une
amélioration de la contractilité ventriculaire. Les volumes télédias­toliques
du ventricule gauche (VG) sont
descendus de 142 ± 24 ml à 117 ± 21 ml
(p = 0,03). La fraction d’éjection du VG
a été améliorée de 25 ± 7 % à 33 ± 5 %
(p = 0,04). Des paramètres de fonction
diastolique ont montré des améliorations
significatives.
La conclusion de cette étude est que les
patients présentant des cicatrices d’infarctus de myocarde, traités par l’association de cardiomyoplastie cellulaire
et d’implant d’une matrice de collagène
cellularisée au cours de la chirurgie de
revascularisation myocardique, ont
montré des améliorations fonctionnelles et hémodynamiques. Ce procédé
d’ingénierie tissulaire semble renforcer
la paroi ventriculaire pathologique
à l’aide de tissus viables et limiter le
remodelage postischémique, augmentant
ainsi l’efficacité de la cardiomyoplastie
­cellulaire.
VERS LE MYOCARDE BIOARTIFICIEL
Des études expérimentales ont été
présentées par O. Schussler et al.
(HEGP, Paris), montrant l’amélioration de la biofonctionnalité de matrices
en collagène, semées avec des cellules
souches, grâce à l’incorporation du
peptide ­d’adhésion RGD (arginineglycine-aspartate).
Il est bien connu que la plupart des
cellules s’attachent à une matrice
extracellulaire qui constitue la trame
des tissus, et cet attachement est néces-
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saire à leur propre survie. Les cellules
adhèrent par des récepteurs, les intégrines (protéines hétérodimériques
transmembranaires). Plus de 25 intégrines sont connues, et beaucoup (en
particulier les intégrines 1 et 3) se lient
à des composants de la matrice extracellulaire. Certaines, dont le prototype est
la fibronectine, contiennent le tripeptide
Arg-Gly-Asp.
TRAITEMENT CHIRURGICAL
DES CARDIOMYOPATHIES SéVèRES
DU VENTRICULE DROIT
Tandis que, pour le traitement de l’insuffisance VG, plusieurs alternatives
pharmacologiques et chirurgicales existent, l’insuffisance ventriculaire droite
(VD) reste une pathologie difficilement
contrôlable. Le rôle du VD a été sousestimé dans le passé : des études récentes
ont montré que, plus qu’un conduit, il
est une pompe possédant des fonctions systolique et diastolique. Pour les
malades présentant une défaillance du
VD associée à une insuffisance de la
valve tricuspide, les résultats de la plastie
ou du remplacement valvulaire isolé sont
parfois décevants. Une étude présentait
la réalisation d’une cardiomyoplastie
(CMP) antérieure pour améliorer la fonction du VD, associée à une plastie de la
valve tricuspide.
Dix patients ont bénéficié d’une CMP
due à une insuffisance du VD. La série
comprend 7 hommes et 3 femmes
avec une moyenne d’âge de 42 ans
(15 à 63 ans). L’étiologie de l’insuffisance du VD était, pour 7 cas, une
dysplasie ventriculaire droite arythmogène, pour 2 cas, une cardiomyopathie
ischémique et, pour un cas, une maladie
de Uhl. Tous les patients, excepté un
cas de cardiomyopathie ischémique,
présentaient une insuffisance de la
valve tricuspide. Neuf étaient en classe
fonctionnelle (NYHA) III et un en classe IV. La fraction d’éjection moyenne du
VD était de 17 ± 6 % et celle du VG de
41 ± 12 %. Huit sujets ont bénéficié d’une
CMP antérieure utilisant le muscle grand
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dorsal gauche associée à une plastie de
la valve tricuspide, un sujet d’une CMP
avec un remplacement valvulaire et le
dernier d’une CMP isolée. À la suite du
remplacement ou de la plastie valvulaire, le muscle grand dorsal gauche a
été placé autour du VD, sa partie distale
fixée au diaphragme (cardiomyoplastie
antérieure), et il a ensuite été électro­
stimulé.
Le suivi à 15 ± 3,8 ans a montré dans
tous les cas une amélioration de la classe
fonctionnelle et de la fonction du VD.
Sept patients ont une remarquable qualité
de vie : 6 sont en classe fonctionnelle I
N OUVELLES
et 1 en classe II. La fraction d’éjection
moyenne du VD est de 32 ± 8 % et celle
du VG de 51 ± 9 %. Un patient est décédé
en postopératoire (infection) et 2 autres
sont décédés respectivement 45 jours et
7 années après la CMP, à la suite respectivement d’une complication digestive et
d’un AVC (fibrillation auriculaire sans
traitement anticoagulant à cause d’une
cirrhose hépatique) ; la dernière patiente
était en NYHA classe fonctionnelle II.
Les résultats à long terme de cette étude
semblent encourageants, les décès
n’étant pas liés à la fonction du VD
ni aux troubles du rythme. La classe
fonctionnelle et la fonction du VD ont
été améliorées dans tous les cas. Les
effets de la CMP peuvent être liés à la
compression systolique du VD et à la
limitation de la dilatation ventri­culaire
(remodelage positif), qui pourrait
réduire la tension pariétale ainsi que
l’excitabilité de fibres myocardiques. En
conclusion, cette présentation suggère
que la cardiomyoplastie ventriculaire
droite est une vraie alternative ou un
“biological bridge to heart transplantation” pour les patients présentant une
cardiomyopathie du VD avec une fonction ventriculaire gauche relativement
préservée.
■
D E L’ I N D U S T R I E P H A R M AC E U T I Q U E
Communiqués des conférences de presse, symposiums, manifestations organisées par l’industrie pharmaceutique
Le message d’espoir d’un géant
du rugby
Joueur d’exception, le rugbyman néozélandais Jonah Lomu doit la vie à une
greffe rénale. Elle lui a aussi permis de
revenir au plus haut niveau de son sport
favori. Au-delà de sa propre histoire, il
témoigne aujourd’hui en faveur de tous
ceux qui sont atteints d’une maladie
grave.
À l’occasion d’une conférence de presse
organisée à Paris par les laboratoires Roche*,
Jonah Lomu, l’un des joueurs mythiques
des All Blacks, la célèbre équipe nationale
néo-zéolandaise de rugby, est venu témoigner de ce que représente le combat face
à une maladie grave. Début 2003, alors au
sommet de son art de joueur et première
star internationale du rugby, Jonah Lomu
doit abandonner la compétition de façon
prématurée, à l’âge de 28 ans. Une pathologie rénale grave et rare, diagnostiquée une
dizaine d’années auparavant, le contraint à
entamer une dialyse durant 8 heures par nuit,
6 nuits par semaine. Sa maladie s’aggrave
d’une neuropathie sévère des genoux qui
rend la marche difficile. Ainsi, en 2004, cette
force de la nature de 1,95 m pour 120 kg,
recordman du nombre d’essais marqués lors
d’une coupe du monde de rugby, se hisse
péniblement sur scène lors de la remise des
prix Halberg qui récompensent des sportifs
néo-zélandais.
Pourtant, aujourd’hui, Jonah Lomu ne traîne
plus les pieds. Grâce à un programme drastique d’exercices physiques incluant course
à pied, boxe et gymnastique intense, il n’est
plus diminué par les lésions atteignant ses
terminaisons nerveuses. Cette “résurrection”,
il la doit à une transplantation rénale. Grâce
au don d’un reporter radio de Wellington,
Grant Kereama, ami de Jonah Lomu, ce
dernier profite aujourd’hui d’une qualité de
vie qu’il n’envisageait plus. La greffe lui a
également offert la chance de réaliser son
rêve : jouer à nouveau au plus haut niveau.
Le 4 juin 2005, moins d’un an après sa greffe,
Jonah Lomu fait son retour sur les terrains
de rugby à l’occasion du jubilé d’un autre
joueur, Martin Johnson. Après une saison
dans un club gallois, c’est en NouvelleZélande qu’il poursuit désormais son rêve
en participant au championnat national.
Jonah Lomu n’oublie pas pour autant d’où il
revient. C’est pourquoi il tient à témoigner
pour tous les patients atteints d’une maladie
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grave et à leur délivrer un message d’espoir :
“Ma passion pour le rugby, j’ai bien failli
ne plus la vivre”, a-t-il expliqué lors de sa
venue à Paris. “Je me suis posé beaucoup
de questions sur mes chances de guérison.
Aujourd’hui, j’ai obtenu les réponses. C’est
une question de volonté, bien évidemment.
Mais sans don d’organe, sans donneur,
sans médicaments, sans médecins, sans
chercheurs, je n’aurais pas retrouvé une
vie normale.” Jonah Lomu a donc souhaité
s’engager en faveur du don d’organe et
de la recherche pharmaceutique. “Je sais
qu’en France la liste d’attente pour avoir un
greffon est longue et qu’il faut développer
le don du vivant. En France, 8 % des greffes
rénales sont réalisées par des donneurs
vivants, contre 54 % en Nouvelle-Zélande.
Aujourd’hui, mon vœu le plus cher est que la
France batte son record de greffes d’organes
comme elle a battu l’équipe des All Blacks
l’année dernière lors de la dernière Coupe
du monde de rugby !”
F. Fontenay
* Conférence de presse des laboratoires Roche
du 28 mars 2008 sur le thème “Star ou anonyme,
mêmes questions, mêmes parcours, mêmes
espoirs… face à la maladie grave”.
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