Syndromes paranéoplasiques et tumeurs épithéliales thymiques Chantal Raherison Semjen Service des Maladies Respiratoires Université Bordeaux Généralités • Tumeurs thymiques : incidence rare – 0,15 cas pour 100000 PA • Engels, Int J cancer 2003 (USA) Etiologie mal connue Nouvelle classification histologique Hypothèses : génétique, auto-immun Rôle important du thymus : maturation des cellules T, régulation de l’auto-immunité • Prise en charge évolutive : • • • • – place de la chirurgie dans les formes localisées – place d’une prise en charge multimodale dans les formes avancées • Utilité des registres Registre canadien N=196 patients 1998-2004 Moyenne d’âge, 59 ans, 50% de femmes 30% asymptomatiques 20% avec un sd paranéoplasique 86% de thymomes vs 14% de carcinomes La myasthénie est plus souvent associée aux thymomes qu’aux carcinomes thymiques (23% vs 12%) Pas de lien entre Sd paranéoplasique et le pronostic Mariano et al, J Thoracic Oncology 2013 Etude multicentrique Italienne n=537 patients opérés de thymomes Autres SD : Érythroblastopénie Hypogammaglobulin émie (Sd de Good) Thyroïdite Lupus ED Colite Glomérulonéphrite Filosso et al. European cardiothoracic Surgery 2014 Etude multicentrique Italienne n=537 patients opérés de thymomes Selon, la classification histologique retenue, la présence d’une myathénie est soit associée significativement aux stades B2B3 (WHO) soit stade I-II (Masoaka) Les autres Sd paranéoplasiques sont associés au stade précoce (Masaoka) Pas de lien significatif retrouvé entre sd paraneoplasiques quelqu’il soit et la survie Filosso et al. European cardiothoracic Surgery 2014 Myasthénie • 10-20% des patients ayant une myasthénie thymomes • 15-45% des patients avec thymome ont une myathénie • 4-7% des patients ayant une myasthénie et un thymome, ont également un autre Sd paranéoplasique associé • Thymome avec ou sans myasthénie : entités distinctes ? Myasthénie ou myasthenia gravis (MG) – maladie auto-immune liée à un blocage des récepteurs de la plaque motrice par des anticorps anti-récepteurs de l’acétylcholine ou d’autres types d’anticorps : c’est un bloc postsynaptique ; – la responsabilité du thymus est importante : les récepteurs de l’acétylcholine des cellules myoïdes du thymus entraîneraient la stimulation d’anticorps contre les récepteurs de la jonction neuromusculaire ; le thymus serait une source de lymphocytes T helper stimulant la production de ces anticorps par les lymphocytes B ; – elle atteint surtout des adultes ; – entre 20 et 30 ans, elle est plus fréquente chez la femme que chez l’homme (dans une proportion de 3 pour 2), alors qu’au-dessus de 60 ans les cas masculins sont les plus fréquents. Collège enseignants de neurologie Blocage des récepteurs de la plaque motrice par des anticorps anti-récepteurs de l’acétylcholine ou d’autres types d’anticorps : bloc postsynaptique Anticorps anti-récepteurs de l’acétylcholine (anti-RAC) : présents chez 80 % des malades avec myasthénie généralisée et chez 50 % de ceux avec myasthénie pas de corrélation entre le taux d’anticorps et la gravité de la maladie d’un patient à l’autre chez un même sujet, le taux peut fluctuer en fonction de l’évolutivité de la Anticorps anti-MuSK (protéine tyrosine kinase du récepteur) maladie ; dans 40% des cas, forme séronégative dans les thymomes malins, le taux est très Buckley, C. in Medicine Elsevier 2010 Manifestations cliniques • Quelquefois évident, le diagnostic est souvent difficile et longtemps méconnu. • Déficit moteur variable dans le temps (fatigabilité, ou phénomène myasthénique), qui : – apparaît ou augmente à l’effort ; – peut se manifester dans les muscles directement mis en action au cours de l’effort ou à distance d’eux ; – augmente en fin de journée ; – se corrige au repos. • Ce déficit moteur est sélectif : il prédomine pour certains muscles (ci-après par ordre de fréquence) Manifestations cliniques 1. Muscles oculaires et palpébraux • Ptosis unilatéral au début, qui peut se bilatéraliser par la suite ; il reste habituellement asymétrique • Diplopie, le plus souvent intermittente. • Ptosis et diplopie sont augmentés par la fatigue, la lumière, la fixation d’un objet. • La musculature pupillaire est indemne. Manifestations cliniques 2. Muscles d’innervation bulbaire Troubles de la déglutition, de la phonation et de la mastication. La voix s’éteint progressivement, devient nasonnée puis inintelligible. Troubles de la mastication qui apparaissent au cours des repas, le sujet se trouvant parfois dans l’obligation de soutenir sa mâchoire inférieure avec sa main. Troubles de la déglutition donnant parfois lieu au rejet des liquides par le nez et pouvant sérieusement entraver l’alimentation. Une parésie faciale donnant un faciès atone est souvent associée aux troubles bulbaires. La fatigabilité des muscles cervicaux est à l’origine d’une chute de la tête en avant ou de douleurs cervicales liées à un phénomène de contracture. Collège enseignants de neurologie Buckley, C. in Medicine Elsevier 2010 Manifestations cliniques 3. Autres muscles • Muscles des membres : l’atteinte prédomine sur les muscles proximaux, plutôt de la ceinture scapulaire. • Muscles axiaux : extenseurs du tronc avec camptocormie (antéflexion progressive du tronc), muscles abdominaux. 4. Muscles respiratoires • L’atteinte peut conduire à une décompensation ventilatoire rapide : gravité (+++).( mode de découverte …) Collège enseignants de neurologie Sd de Lambert Eaton • Syndrome myasthénique de Lambert-Eaton : – maladie auto-immune due à des autoanticorps anti-canaux calciques voltage-dépendants et une insuffisance de libération de l’acétylcholine : c’est un bloc présynaptique ; – surtout chez le sujet de sexe masculin âgé de plus de 40 ans ; – dans 70 % des cas, syndrome paranéoplasique (+++) : 60 % de cancers intrathoraciques, 50 % de cancers bronchiques à petites cellules, 10 % de cancers différents (rein, vessie) ; – dans 15 % des cas, associé à une autre maladie autoimmune (Biermer, Sjögren…) ; – dans 15 % des cas, syndrome isolé. Collège enseignants de neurologie Sd de Lambert Eaton • Déficit moteur des membres inférieurs accompagné d’une fatigabilité excessive, sans amyotrophie. • Réflexes faibles ou absents, surtout aux membres inférieurs (ils sont facilités et apparaissent si on les recherche immédiatement après un effort musculaire). • Des signes d’atteinte céphalique évoquant une myasthénie sont parfois présents (moins fréquents que dans la myasthénie). • Dysautonomie cholinergique possible (troubles de la motricité pupillaire, de la sudation, des sécrétions salivaire et lacrymale, impuissance…). Collège enseignants de neurologie Thérapeutique Buckley, C. in Medicine Elsevier 2010 Etude multicentrique Italienne n=537 patients opérés de thymomes Autres SD : Érythroblastopénie Hypogammaglobulin émie (Sd de Good) Thyroïdite Lupus ED Colite Glomérulonéphrite Filosso et al. European cardiothoracic Surgery 2014 Erythroblastopénie • Le diagnostic d'érythroblastopénie est paraclinique. • Il évoqué sur l'hémogramme devant une anémie normocytaire, normochrome, arégénérative avec des réticulocytes absents ou effondrés, contrastant avec des chiffres normaux de leucocytes et de plaquettes. • Après avoir éliminé les causes carentielles, métaboliques ou inflammatoires, la réalisation d'un myélogramme permet de confirmer le diagnostic, en objectivant une diminution ou une absence des précurseurs érythroïdes, contrastant avec une maturation normale des lignées myéloïdes et mégacaryocytaires. • Anticorps anti-érythropoeitine • Amélioration après chirurgie…(case report) Hypogammaglobulinémie (Sd de Good) et parfois associé à une érythroblastopénie Après chirurgie amélioration de l’anémie (ds 30% des cas) mais persistance de l’hypogammaglobulinémie (<5g/l) Taniguichi, Autres Syndromes endocriniens Mc Evoy et al. JCO 2011 Conclusions • Les syndromes paranéoplasiques représentent une particularité spécifique des tumeurs thymiques en général • Principalement neurologiques (MG) • Hématologiques • Endocriniennes • Auto-immunes (case-report) • Traitement étiologique • Suivi des symptômes rechute +++ • Peu de données précises sur la réponse au traitement • Rythmic : pas de données publiées sur les Sds paranéoplasiques