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Résumés de la littérature
L’alendronate per os augmente la densité minérale osseuse (DMO)
chez l’adulte dans l’ostéogenèse imparfaite
Le traitement par pamidronate par voie intraveineuse chez
les enfants atteints d’ostéogenèse imparfaite (OI) a considérablement amélioré la qualité de vie des jeunes patients en diminuant le nombre d’événements fracturaires. En revanche, chez
l’adulte, il n’y avait jusqu’alors aucun essai contrôlé pour évaluer
l’effet d’une telle thérapeutique (seuls deux essais ouverts portant
sur un bisphosphonate par voie intraveineuse ont été publiés, et
aucun par voie orale). C’est pourquoi l’étude menée par le groupe
de P. Meunier et publiée tout récemment est particulièrement
intéressante à considérer. Soixante-quatre patients ont été inclus
(39 hommes et 25 femmes) et randomisés pour recevoir un placebo (P) ou de l’alendronate (A) (10 mg/j) pendant trois ans ; tous
recevaient une supplémentation de 1 g de calcium et 800 UI
de vitamine D. La moyenne d’âge était de 37 ± 12 ans dans le
groupe P et de 36 ± 12 ans dans le groupe A. Les deux groupes
étaient comparables à l’inclusion avec un T-score lombaire moyen
à – 3,5 ± 0,8 (P) et – 3,8 ± 1 (A) et un T-score de la hanche gauche
moyen à – 2 ± 0,9 (P) et – 2,3 ± 0,7 (A).
À 36 mois, la variation de la DMO lombaire était significativement plus importante dans le groupe traité : + 10,1 ± 9,8 % versus
+ 0,7 ± 5,7% (p < 0,001) ; de même que la variation de la DMO
à la hanche totale : + 3,3 ± 0,5 versus 0,3 ± 0,6 % (p < 0,001). Les
marqueurs étaient significativement diminués sous alendronate :
CTX sériques à – 59,5 ± 31,6 versus + 52,6 ± 94,1 % et ostéocalcine à – 38 ± 24,7 versus + 21,9 ± 44,8 % (p < 0,001). Il n’y
avait pas de différence dans l’incidence des nouvelles fractures
vertébrales ou périphériques, mais l’étude n’avait pas la puissance
nécessaire pour la mettre en évidence. De manière inexpliquée,
la variation du score de douleur était légèrement plus importante
dans le groupe traité que dans le groupe placebo : + 1,3 ± 2,6
versus 0 ± 2,1 (p < 0,04).
■
Il s’agit donc de la première étude randomisée en double aveugle
contre placebo qui montre chez l’adulte un effet favorable sur
l’augmentation de la DMO après trois ans de traitement par alendronate dans l’OI. L’amplitude de la variation est comparable à
celle observée dans l’ostéoporose post-ménopausique avec le même
traitement. Il n’en reste pas moins, comme le soulignent les auteurs,
que cette étude ne permet pas de conclure à une éventuelle diminution du risque fracturaire. Il existe des différences par rapport à
l’enfant, chez qui le pamidronate administré par voie intraveineuse
diminue la résorption osseuse mais pas la formation, alors que chez
l’adulte, dans cette étude, la résorption et la formation sont freinées.
D’autre part, pour un même niveau de DMO, les mutations des
gènes COL1A1 et COL1A2 (propres aux malades et constitutives
de la maladie) qui codent pour les chaînes alpha du collagène de
type 1 induisent probablement une résistance osseuse différente,
ce qui relativise le rôle de la DMO seule.
Cette étude montre qu’une augmentation significative de la DMO
peut être obtenue après 3 ans de traitement par alendronate per
os chez les adultes atteints d’OI. Il reste à démontrer que cette augmentation se traduit par une diminution du risque fracturaire dans
cette maladie du collagène.
P. Guggenbuhl, Rennes
Effects of oral alendronate on BMD in adult patients
with osteogenesis imperfecta: a 3-year randomized placebo-controlled trial.
Chevrel G, Schott AM, Fontanges E et al. • J Bone Miner
Res 2006;21:300-6.
Les troubles psychologiques influencent l’effet de la morphine
et du placebo chez les patients lombalgiques chroniques
La dépression, l’anxiété et les troubles psychologiques en
général sont connus pour augmenter l’intensité douloureuse
et diminuer les effets des traitements antalgiques des douleurs
chroniques.
Les connaissances sur la modulation de l’effet antalgique de la
morphine en fonction des perturbations psychologiques chez les
patients lombalgiques chroniques sont très limitées. Une étude
comparative, randomisée, en double aveugle et en cross-over a
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La Lettre du Rhumatologue - n° 320 - mars 2006
comparé les effets antalgiques sur 4 heures d’une perfusion de morphine (0,075 mg/kg) en bolus i.v. et ceux d’une perfusion de sérum
physiologique.
Les patients inclus (âgés de 21 à 70 ans) devaient avoir une lombalgie évoluant depuis plus de 6 mois (avec ou sans radiculalgie), avec
une intensité de douleur évaluée à plus de 4 (échelle numérique
de 1 à 10), et considérée comme étant d’origine discale (dégradation discale de grade III minimum [Pfirmann et al. Spine
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2001;26:1874-5] à l’IRM ou au scanner). Les patients ne devaient
pas avoir eu de chirurgie du rachis au cours de l’année précédente,
ne devaient pas prendre de traitements morphiniques à action retardée par voie orale ou par voie intrathécale, ni avoir d’antécédent de
dépendance morphinique. Les patients traités par morphinique
devaient faire un washout de deux semaines (vérification par dosage
urinaire). Avant randomisation, trois groupes de patients (20 x 3) ont
été déterminés en fonction de l’importance des troubles psychologiques (bas, modérés, hauts) selon un modèle spécifique prenant en
compte les composantes anxiété, dépression et état neurotonique.
La randomisation déterminait dans quel ordre les perfusions (faites à
8 jours d’intervalle) de morphine ou de sérum physiologique devaient
être pratiquées. Les patients ont évalué le soulagement de leur
douleur toutes les 20 minutes pendant les 3 heures qui ont suivi la
perfusion. Le critère principal était le TOTPAR (Total Pain Relief
: soulagement de la douleur sur l’ensemble des mesures).
Soixante patients ont été inclus (3 x 20 patients selon l’importance
des troubles psychologiques et 2 x 30 patients selon la randomisation qui déterminait l’ordre des traitements).
La moyenne d’âge était de 44,3 ans (écart-type [ET] : 10,6),
70 % des patients étaient des femmes, la durée moyenne de la douleur était de 10,2 ans (ET : 7,4) et 71,7 % des patients avaient une
radiculalgie.
Les patients des trois groupes (troubles psychologiques bas, modérés et hauts) n’étaient pas différents sur les principaux paramètres
à l’inclusion, excepté pour la consommation de médicaments psychotropes, qui était plus importante dans le groupe “haut”.
Après injection de morphine, les patients présentant les troubles
psychologiques les plus importants sont ceux qui ont le soulagement
le moins important. Les résultats observés sous placebo montrent
une tendance opposée, c’est-à-dire que le soulagement est d’autant
plus important que les troubles psychologiques le sont (tableau).
Tableau. TOTPAR selon l’importance des troubles psychologiques.
Traitement
Groupes selon l’importance
des troubles psychologiques
Bas
(n = 20)
Moyen
(n = 20)
p (entre les
trois groupes)
Haut
(n = 20)
Morphine (moyenne ± ET) 65,1 ± 24,9 55,8 ± 32,6 41,0 ± 27,5
0,033
Placebo
0,022
7,7 ± 12,6 23,4 ± 22,6 23,5 ± 23,2
Cette étude souligne l’importance du psychisme et en particulier des composantes anxiété et dépression dans la modulation de l’effet antalgique de la morphine. De multiples hypothèses sont évoquées pour expliquer ces différences. Les
patients lombalgiques chroniques avec troubles psychologiques pourraient voir altérer leurs mécanismes d’analgésie
centrale de la région cingulaire antérieure et dorso-latérale préfrontale du cortex (zones intervenant dans la perception de la
douleur). Des pistes d’ordre génétique contrôlant les troubles
psychiques et la régulation de la douleur sont également évoquées. Des travaux doivent être conduits pour mieux comprendre les relations entre douleur chronique et phénomènes
d’analgésie des opioïdes. Ces résultats doivent avoir des
implications pour la prescription des opioïdes chez les patients
douloureux chroniques.
M. Marty, Créteil
The association between negative affect and opioid
analgesia in patients with discogenic low back pain.
Wasan AD, Davar G, Jamison R • Pain 2005;117:450-61.
Le risque de survenue de lymphome
au cours des maladies auto-immunes : une réalité
La question est régulièrement posée depuis maintenant
plusieurs années : existe-t-il un risque de lymphome au
cours des maladies auto-immunes ? Celui-ci est-il lié à la maladie
inflammatoire elle-même ou bien aux thérapeutiques immunosuppressives ?
À deux mois d’intervalle, deux publications font le point sur ce risque
de lymphome non hodgkinien au cours des maladies auto-immunes,
principalement la polyarthrite rhumatoïde, le lupus érythémateux
systémique et le syndrome de Gougerot-Sjögren.
La première est une méta-analyse menée à partir de 20 études
publiées, dont 9 relatives à la polyarthrite rhumatoïde, 6 au lupus
érythémateux systémique et 5 au syndrome sec primitif.
En ce qui concerne la polyarthrite rhumatoïde, les 9 études sélectionnées avaient été réalisées en Europe, sur des cohortes de taille
variable, allant de 200 à plus de 46 000 patients, avec des durées
de suivi s’échelonnant de 1 à 24 ans. Toutes, sauf une, trouvaient
■
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une augmentation significative du risque de lymphome. Dans l’une
de ces études positives, l’augmentation du risque n’était observée que sous anti-TNF, sans que l’on puisse dire si l’excès de
risque était lié au traitement lui-même ou au caractère plus inflammatoire de la polyarthrite qui avait justifié leur introduction.
Le regroupement de ces données a permis d’estimer avec une plus
grande puissance la fréquence de survenue des lymphomes non
hodgkiniens au cours de la polyarthrite rhumatoïde et de la comparer à celle de la population générale. Le rapport d’incidence standardisé (SIR)* était pour la polyarthrite rhumatoïde de 3,9 (IC95 :
2,5-5,9), correspondant à une fréquence des lymphomes multipliée par 3,9 par rapport à la population générale (figure). Le SIR
était légèrement supérieur chez les patients traités par immunosuppresseur (incluant les anti-TNF), mais, une fois encore, il n’était
pas possible de faire la distinction entre l’effet du traitement et celui
de la maladie plus inflammatoire sous-jacente.
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glo
SIR bal,femme
glo
SIR bal,homme
glo
SIR bal
CT
,
glo
SIR bal
SI ,
glo
SIR bal
glo
, bal
0,1
1
10
50
SIR pour PR
Rglo
IS bal,enfonctiondusexedes
ou traitements(conventionnels[CT]
immu
uo
nospreu sseursincluantlesbiothéraip es[I]S ).
Figure. SIR pour la survenue de lymphomes non hodgkiniens, d’après
Zintzaras et al.
En ce qui concerne le lupus érythémateux systémique, les études
incluses dans la méta-analyse avaient été effectuées en Europe ou
en Amérique du Nord sur des cohortes de patients allant de 219 à
un peu plus de 5 700 sujets, avec une durée de suivi allant de 11 à
31 ans. Seules deux de ces études avaient identifié une augmentation significative du risque de lymphome non hodgkinien, en
l’occurrence celles disposant du plus de patients. La méta-analyse a confirmé l’excès de risque, avec un SIR de 7,4 (IC95 : 3,3-17).
Enfin, en ce qui concerne le syndrome sec primitif, quatre
études européennes et une étude nord-américaine ont été intégrées dans la méta-analyse, avec des effectifs allant de 100 à
670 patients et une durée de suivi allant de 8 à 25 ans. Toutes
les études ont retrouvé une augmentation du risque de lymphome non hodgkinien, confirmée par la méta-analyse, avec un
SIR de 18,8 (IC95 : 9,5-37,3).
Aussi intéressante est l’étude qui vient tout juste d’être publiée
(janvier 2006) à partir des données d’une étude cas-témoins,
conduite à l’échelon populationnel au Danemark et en Suède ;
3 055 patients souffrant de lymphome non hodgkinien ont été appariés avec 3 187 témoins. Tous les sujets ont répondu à un question-
* SIR, ou rapport d’incidence standardisée : rapport entre l’incidence d’une
maladie au sein d’une population spécifique et celle de la même maladie au
sein de la population générale, après standardisation sur l’âge et le sexe. Le
but de la standardisation est de rendre les populations comparables en termes
d’âge et de sexe (avec parfois d’autres facteurs d’importance). Un SIR est
significatif si l’intervalle de confiance ne comprend pas la valeur 1.
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naire sur d’éventuels antécédents de maladie auto-immune
ou inflammatoire, sur la sévérité de la maladie et sur leurs
traitements.
Si l’on s’intéresse aux trois principales maladies auto-immunes
abordées dans l’article précédent, il y a une augmentation significative du risque de lymphome non hodgkinien au cours de la polyarthrite rhumatoïde, avec un odds-ratio (OR) de 1,5 (IC95 : 1,1-1,9).
L’excès de risque était plus net chez les patients ayant une maladie ancienne (entre 6 et 20 ans) et sévère en termes de limitations
fonctionnelles. Par ailleurs, le risque était maximal chez les patients
traités par immunosuppresseurs (OR : 3,5), alors qu’il était non
significativement augmenté chez les patients traités par corticoïdes.
Au cours du lupus érythémateux systémique, l’OR était de 4,6
(IC95 : 1-22). Aucun effet “traitement” n’a pu être étudié dans ce
cas du fait du manque de données.
Enfin, au cours du syndrome de Gougerot-Sjögren primitif, l’OR
était là encore plus élevé que pour les deux autres maladies autoimmunes : 6,1 (IC95 : 1,4-27).
Au final, ces deux articles confirment qu’il existe une augmentation significative du risque de lymphome, principalement au cours
du syndrome Gougerot-Sjögren primitif mais également au cours
de la polyarthrite rhumatoïde et du lupus. En ce qui concerne la
polyarthrite rhumatoïde, tant la sévérité de la maladie que l’utilisation d’un traitement immunosuppresseur, et notamment de biothérapies, peuvent être associées à ce risque de lymphome, et les
deux travaux ne permettent pas de dissocier la part de responsabilité attribuable à l’une ou l’autre. La réponse à cette importante
question manque donc encore.
B. Fautrel, Paris
❏ The risk of lymphoma development in autoimmune
diseases. A meta-analysis.
Zintzaras E, Voulgarelis M, Moutsopoulos HM • Arch
Intern Med 2005;165:2337-44.
❏ Autoimmune and chronic inflammatory disorders and
risk of non-Hodgkin lymphoma by subtype.
Smedby KE, Hjalgrim H, Askling J et al.• J Natl Cancer Inst
2006;98:51-60.
Enfin un traitement qui pourrait être efficace
dans le Gougerot-Sjögren primitif !
Le rôle de l’activation lymphocytaire B dans les mécanismes pathogéniques de certaines maladies systémiques
(polyarthrite rhumatoïde [PR], lupus érythémateux disséminé
[LED], syndrome de Gougerot-Sjögren [SGS] primitif, granulomatose de Wegener, certaines polymyosites) a été mis en évidence,
justifiant l’utilisation de thérapeutiques dirigées contre le lymphocyte B comme le rituximab (RTX), anticorps monoclonal
chimérique (homme/souris) se liant à la molécule CD20 et entraî-
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La Lettre du Rhumatologue - n° 320 - mars 2006
nant une déplétion lymphocytaire B. L’efficacité du RTX a été
démontrée principalement dans la PR et suggérée dans le LED
mais aussi dans quelques cas de SGS et de vascularite primitive
(1). S’agissant du SGS, l’efficacité du RTX a été observée sur les
manifestations systémiques (multinévrite, vascularite liée à une
cryoglobulinémie, etc.) et les complications (lymphome de
MALT, notamment) de la maladie (2). En revanche, les effets du
RTX sur les formes non compliquées du SGS primitif, et tout
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particulièrement sur les signes cardinaux (asthénie, syndrome sec,
douleurs) de la pathologie, ont peu été étudiés jusqu’à présent.
Une étude prospective (3), monocentrique, de phase II, menée
en ouvert, a donc évalué l’efficacité et la tolérance du RTX, administré en quatre perfusions hebdomadaires de 375 mg/m2, dans
deux groupes de malades, l’un constitué de 8 patientes atteintes
de SGS primitif évoluant depuis moins de 4 ans (1-4 ans) et l’autre
composé de 7 malades (dont 6 femmes) ayant un SGS plus ancien
(1-10 ans), associé à un lymphome de MALT localisé à la glande
parotide. Outre le syndrome sec, les principaux symptômes étaient
représentés par la fatigue, les arthralgies, un phénomène de Raynaud. Tous les malades avaient des stigmates d’hyperactivité lymphocytaire B, à savoir un taux d’IgG > 15 g/l, la présence de facteurs rhumatoïdes et d’au moins un auto-anticorps anti-SSA ou
anti-SSB. Les traitements de fond ainsi que les glucocorticoïdes par
voie générale étaient interrompus 6 mois avant l’introduction du
RTX. Les évaluations cliniques et biologiques avaient lieu à 5 et
12 semaines de traitement et portaient sur des paramètres subjectifs (EVA sécheresse buccale, EVA sécheresse oculaire) et objectifs (volume de sécrétions salivaires sans ou avec stimulation, test
de Schirmer, délai de rupture du film lacrymal, test au rose Bengale) de mesure du syndrome sec, le degré de fatigue apprécié par
le formulaire MFI, l’impact sur la qualité de vie évalué au moyen
de la version courte de l’autoquestionnaire SF-36, le dosage des
anticorps anti-RTX (HACAs).
L’étude confirme l’efficacité du RTX sur le lymphome de MALT
selon les critères de réponse des lymphomes non hodgkiniens, avec
3 rémissions cliniques et 3 stabilisations. Ce qui doit retenir l’attention, ce sont les résultats obtenus sur les signes cardinaux du SGS.
Tout d’abord, une amélioration significative des résultats des tests
salivaires, notamment de la sécrétion salivaire après stimulation,
était observée chez tous les patients ayant un SGS < 4 ans ; elle
était d’autant plus importante qu’il existait une sécrétion glandulaire résiduelle (> 0,10 ml/mn) avant l’instauration du RTX. Les
mêmes résultats étaient notés pour certains tests oculaires (score
au rose Bengale, délai de rupture du film lacrymal). En outre, une
amélioration significative était également mise en évidence pour
les paramètres subjectifs, qu’il s’agisse de l’EVA sécheresse buccale, des arthralgies, du score MFI ou de certains items (santé
physique, vitalité) du SF-36, dans le groupe SGS récent sans
MALT associé. En revanche, les résultats des tests salivaires et
oculaires ainsi que les paramètres subjectifs étaient peu modifiés
dans le groupe SGS associé à un MALT.
En termes de tolérance, deux patients ont présenté une réaction
d’intensité modérée à la première perfusion. Trois autres malades
ont développé des manifestations cliniques (fièvre, arthrite, myalgies, purpura [n = 2]) de type maladie sérique. Ces effets indésirables n’ont été observés que chez les malades ayant un SGS
récent sans MALT. Quatre des 8 patients de ce groupe avaient des
HACAs à un taux significatif. En revanche, aucune de ces
réactions n’est survenue chez les malades ayant un MALT, possiblement en raison de l’association du RTX à un traitement
immunosuppresseur (corticothérapie associée au MTX ou à
l’azathioprine).
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Cette étude souligne l’intérêt potentiel du RTX dans le SGS en
raison de sa capacité à améliorer les signes cardinaux de la maladie,
notamment le syndrome sec oculaire et buccal. Cette amélioration
est d’autant plus importante que l’ancienneté de la maladie est faible
et/ou qu’il existe une sécrétion salivaire résiduelle avant traitement,
ce qui est le cas ici dans le groupe SGS sans MALT (< 4 ans) et chez
certains malades ayant un MALT. Ces résultats sont corroborés par
ceux d’une autre étude, présentée au congrès de la Société française
de rhumatologie (SFR) en décembre 2005, et dans laquelle l’amélioration des paramètres subjectifs, évalués après 12 semaines de traitement, était significativement plus importante chez les malades ayant
un SGS évoluant depuis moins de 10 ans (4). Dans les deux études,
l’évaluation de l’efficacité a été réalisée à 3 mois. En raison du délai
d’action du RTX, il n’est pas exclu que les résultats soient meilleurs
à un temps d’évaluation plus tardif (par exemple 6 mois). Bien que
les modalités d’administration du RTX soient différentes d’une étude
à l’autre (nombre de perfusions allant de 2 à 4 ; association ou non
à un immunosuppresseur), le RTX en monothérapie semble générer
davantage de réactions de type maladie sérique qui pourraient être
corrélées à l’apparition d’anticorps anti-RTX. L’adjonction d’un traitement immunosuppresseur, notamment d’un corticoïde, semble
permettre d’éviter cet écueil tout comme celle du MTX à l’infliximab, anticorps monoclonal également chimérique. Actuellement,
les modalités de retraitement ne sont pas définies et plusieurs questions vont se poser : le retraitement induira-t-il une réponse de même
amplitude ? Un échappement au traitement sera-t-il observé lors
de la répétition des cures avec l’apparition d’HACAs, à l’image de
ce qui est observé avec l’infliximab dans certains cas ? …
Quoi qu’il en soit, le RTX est une molécule très prometteuse pour
le traitement du SGS, et il paraît désormais indispensable de
confirmer cette efficacité dans des études controlées incluant des
patients ayant une maladie active et récente afin de tenter de préserver les fonctions glandulaires salivaire et lacrymale.
O.Vittecoq, Rouen
1. Tolerance and short term efficacy of rituximab in 43
patients with systemic autoimmune diseases.
Gottenberg JE, Guillevin L, Lambotte O et al. • Ann
Rheum Dis 2005;64:913-20.
2. Étude de la tolérance et de l’efficacité du rituximab
chez 14 patients atteints de syndrome de Sjögren primaire.
Seror R, Sordet C, Gottenberg JE et al. • Rev Rhum
2005;72:937(abstract).
3. Rituximab treatment in patients with primary Sjögren’s
syndrome. An open-label phase II study.
Pijpe J, Van Imhoff GW, Spijkervet FKL et al. • Arthritis
Rheum 2005;52:2740-50.
4. Efficacité du rituximab (anti-CD20) dans le traitement
du syndrome de Gougerot-Sjögren primitif : résultats
d’une étude ouverte (PHRC, Brest 2005).
Devauchelle-Pensec V, Morvan J, Pennec Y et al. • Rev
Rhum 2005;72:936-7(abstract).
La Lettre du Rhumatologue - n° 320 - mars 2006