Démarche diagnostique et

Mise au point
Démarche diagnostique et
traitement des diabètes insipides
néphrogéniques héréditaires
V. Baudouin*
✎ Les diabètes insipides néphrogéniques héréditaires sont des maladies rares liées à une insensibilité
des cellules des tubes collecteurs à
l’action de l’hormone antidiurétique.
✎ Dans 90 % des cas, la transmission est récessive et liée au sexe : les
garçons sont atteints, les filles transmettrices peuvent avoir une réponse
partielle à l'AVP. Il s'agit alors de
mutations sur le gène du récepteur
V2 de l'AVP (AVPR2).
✎ Dans 10 % des cas, la transmission
est soit autosomique récessive, soit
plus rarement autosomique dominante. Dans ces cas, il s'agit de mutations sur le gène de l'aquaporine-2
(AQP2) situé sur le chromosome 12.
✎ Le diagnostic est le plus souvent
posé dans la première année de vie
à l'occasion d'un épisode de déshydratation aiguë ou devant des
L
e diabète insipide néphrogénique (DIN)
héréditaire est une maladie rare caractérisée par la résistance des tubes collecteurs
rénaux à l’action de l’hormone antidiuré-
signes de sous-hydratation chronique.
✎ La caractéristique diagnostique
est l'absence d'augmentation de
l'osmolalité urinaire après administration de dDAVP.
✎ Le traitement est symptomatique et
associe des mesures diététiques à
l'indométacine ou à une association
hydrochlorothiazide-modamide.
✎ Le pronostic à long terme, en particulier intellectuel, est excellent si
les accidents de déshydratation sont
évités.
✎ Le diagnostic par étude du gène
de l'AVPR2 est possible dans
les familles où la mutation en cause
est connue. Cela permet la détection
des femmes transmettrices et pourrait également permettre un diagnostic précoce chez les nouveaunés atteints.
tique : arginine vasopressine (AVP). Cela a
pour conséquences la perte de la capacité
rénale de concentration des urines et ainsi
la production d’urines hypotoniques (50-
* Service de néphrologie, hôpital Robert-Debré, Paris.
100 mOsm/kg d’eau) en grande quantité.
En se fondant sur le mode de transmission,
trois formes de DIN héréditaire ont été
caractérisées. La plus fréquente (90 % des
cas) est le DIN récessif lié à l’X, secondaire à des mutations sur le gène du récepteur
V2 de l’AVP (AVPR2), alors que les
formes autosomiques récessives et dominantes, plus rares, sont liées à des mutations du gène de l’aquaporine 2 (AQP2)
sur le chromosome 12 (1). Dans ces trois
formes, la symptomatologie clinique et le
traitement sont similaires, seul le mode de
transmission diffère.
Physiopathologie
Physiologiquement, l’osmolalité urinaire
peut varier de 50 à 1 200 mOsm/kg, de
façon à éliminer la charge osmolaire quotidienne quelle que soit la charge hydrique.
La réabsorption rénale d’eau dépend du
gradient corticopapillaire et de la perméabilité à l’eau du tube collecteur, sous la
dépendance de l’AVP. L’AVP agit au
niveau des cellules du tube collecteur
par l’activation du récepteur spécifique
AVPR2. Il appartient à la famille des
récepteurs membranaires liés aux protéines G. Après stimulation par l’AVP, le
changement de conformation du récepteur
va modifier la protéine Gs qui, couplée
positivement à l’adényl-cyclase, va permettre la production du second messager
AMPc. Celui-ci stimule l’insertion, au
pôle luminal de la cellule, des canaux
hydriques spécifiques du tube collecteur et
inductibles par l’AVP, les aquaporines-2
(AQP2). La réabsorption d’eau au niveau
du tube collecteur nécessite l’intégrité de
chacune de ces étapes (2).
Signes cliniques
La symptomatologie clinique et biologique
est stéréotypée (3, 4). Le DIN est présent
dès la naissance et se manifeste le plus
238
Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume IV, n° 6, décembre 2000
concentration maximal des urines (PCM)
pour l’âge (tableau I), alors que la
natrémie est inférieure à 143 mmol/l et
l’osmolalité plasmatique inférieure à
295 mOsm/kg, permet d’éliminer un
trouble de concentration des urines. On
peut affirmer qu’il s’agit d’une polydipsie
primaire et les épreuves dynamiques sont
inutiles.
✓ S’il existe une hypernatrémie supérieure
à 143 mmol/l et une hyperosmolalité plasmatique supérieure à 295 mOsm/kg, il
existe un trouble de concentration des
urines d’origine centrale ou rénale. Dans ce
cas, l’épreuve de restriction hydrique est
inutile. L’osmolalité urinaire constatée
dans ces conditions correspond au PCM.
L’étape diagnostique suivante devra déterminer le niveau du trouble de concentration
(test à la dDAVP)
✓ Si la natrémie et l’osmolalité plasmatique sont normales et que l’osmolalité urinaire est basse, aucune conclusion ne peut
être tirée. Il faut alors effectuer un test de
restriction hydrique afin de s’assurer de
Démarche diagnostique
l’existence d’un trouble de concentration
La première étape diagnostique consiste à
des urines (figure 1, p. 240).
prouver l’existence d’un trouble de
Le test de restriction hydrique doit être réaconcentration des urines sans préjuger de
lisé dans des conditions de surveillance clison niveau, c’est-à-dire éliminer le dianique et biologique étroites afin d’être intergnostic de polydipsie primaire.
rompu avant le stade de déshydratation.
Pour cela, il faut d’abord mesurer la natréPour ce faire, il est impératif qu’il soit réalimie, l’osmolalité plasmatique et de façon
sé de jour, en s’assurant avant le début de
l’épreuve que l’enfant est normohydraté. La
concomitante l’osmolalité urinaire, sans
surveillance clinique doit apprécier l’état
que l’enfant soit restreint en eau :
volémique, la sévérité de la soif et le poids
✓ La constatation d’une osmolalité urinaire
toutes les heures. La natrémie, l’osmolalité
spontanément élevée, égale au pouvoir de
plasmatique et urinaire
doivent être mesurées à
chaque
miction.
Tableau I. Pouvoir de concentration maximal sous dDAVP (d'après 5).
L’épreuve doit être inter✓ ≤ 3 mois
750 ± 300 mOsm/kg
rompue dès que la perte
– Prématuré
300 ± 90 mOsm/kg
de poids atteint 5 % du
– Nouveau-né à terme
poids du corps, la natré1 à 3 semaine(s)
385 ± 50 mOsm/kg
mie ne doit jamais dépas4 à 6 semaine(s)
565 ± 100 mOsm/kg
ser 150 mmol/l et l’osmolalité plasmatique 310
✓ 3 mois à 1 an
1 000 ± 300 mOsm/kg
mOsm/kg. En pratique,
cette épreuve dure rare✓ > 1 an
1 050 ± 250 mOsm/kg
ment plus de 2 à 4 heures
souvent dans les premières semaines ou
mois de vie, avec la plus forte occurrence
au cours des trois premiers mois (80 % des
cas). On retrouve parfois la notion d’un
hydramnios. La polyurie et la soif excessive, signes cliniques les plus typiques,
sont rarement reconnus à un âge précoce
(20 % des cas) en raison de la difficulté
d’évaluer la diurèse chez un nourrisson.
Cette polyuro-polydipsie peut être retardée
en cas d’allaitement maternel, en raison de
la faible teneur en osmoles du lait de
femme. La polyurie est diagnostiquée soit
à l’occasion d’un épisode de déshydratation hypernatrémique (70 % des cas), soit
devant des signes moins caractéristiques,
liés à l’état de sous-hydratation chronique :
fièvre récurrente (60 % des cas), troubles
digestifs à type d’anorexie, vomissements
et constipation (50 % des cas), mauvaise
prise de poids (80 % des cas), irritabilité
(20 % des cas).
Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume IV, n° 6, décembre 2000
en cas de DIN, l’importante polyurie entraînant vite une déshydratation sévère. Chez
les patients atteints de diabète insipide, l’osmolalité urinaire reste inférieure à 300
mOsm/kg, même après perte de poids. En
fin d’épreuve, un prélèvement sanguin pour
dosage de l’AVP plasmatique, bien que non
indispensable au diagnostic de DIN, peut
confirmer l’origine rénale du trouble de
concentration : le taux d’AVP est corrélé à
l’osmolalité plasmatique simultanée et
s’accroît
normalement
lors
de
l’augmentation de l’osmolalité plasmatique.
La deuxième étape diagnostique a pour but
de prouver que le diabète insipide est d’origine rénale. Au contraire des DI d’origine
centrale, l’administration de dDAVP ou
desmopressine(1-déamino[8Darginine]VP), un analogue synthétique de
l’AVP à très fort pouvoir antidiurétique,
n’entraîne pas de modification de l’osmolalité urinaire et confirme donc la résistance rénale à l’AVP. Cette épreuve doit également être menée sous stricte surveillance
médicale, en particulier en cas de suspicion
de DI d’origine centrale. L’apport des boissons est libre, l’enfant devant être normohydraté en début d’épreuve. L’enfant doit
être pesé au début de l’épreuve, puis toutes
les 2 heures. Chaque miction émise pendant les 6 heures suivant l’administration
de dDAVP est recueillie pour mesure de
l’osmolalité urinaire. Chez les patients
atteints de DIN, l’administration de
dDAVP ne diminue pas la quantité de diurèse ni l’osmolalité urinaire, qui restent
inférieures à 200 mOsm/kg, alors que chez
les patients atteints de DI central, l’administration de dDAVP va être suivie d’une
diminution du volume d’urines émises et
d’une augmentation de l’osmolalité jusqu'aux valeurs maximales pour l’âge (5).
C’est dans ce dernier cas de figure que ce
test peut entraîner une hyponatrémie : tout
apport de liquide doit être stoppé si la prise
de poids excède 2,5 % du poids du corps.
Enfin, il ne faut pas oublier que le diagnostic de DIN ne doit être porté qu’après
239
Mise au point
Tableau II. Étiologies des troubles de concentration d’origine rénale.
I. Atteinte du gradient corticopapillaire
– Insuffisance rénale
– Néphropathies avec atteinte tubulaire ou tubulo-interstitielles, avant le stade d’insuffisance rénale :
✗ uropathies sévères, hypoplasies rénales
✗ néphronophtisie
✗ tubulopathies (cystinose, acidose d’Albright, Bartter)
✗ drépanocytose
II. Trouble de la perméabilité du tube collecteur
– Hypercalcémie, hypokaliémie
– Toxiques (lithium, amphotéricine B)
– Diabète insipide néphrogénique
élimination des autres pathologies rénales
responsables de troubles de concentration
des urines (tableau II). Cela implique de
réaliser une échographie rénale, une étude
de la fonction rénale et du bilan ionique
sanguin et urinaire.
Habituellement, l’étude de l’arbre généalogique suffit à déterminer s’il s’agit d’un
DIN récessif lié à l’X ou autosomique
récessif. Dans le DIN lié à l’X, seuls les
garçons sont atteints, mais les femmes
transmettrices peuvent présenter un DIN
partiel. L’étude des mutations par séquençage des gènes est possible et permet de
confirmer le type de DIN. De nombreuses
mutations ont été décrites dans le gène de
l’AVPR2 et, dans une moindre mesure,
dans celui de l’AQP2. De façon plus pragmatique, on peut différencier les patients
ayant une mutation de l’AVPR2 de ceux
ayant une mutation du gène AQP2 par un
test à la dDAVP, en explorant les autres
actions de l’AVP sous la dépendance de
l’AVPR2 : chez les patients ayant une
mutation de l’AVPR2, il n'y a pas d’augmentation de l’activité des facteurs de coagulation (facteur VIIIc, facteur Willebrand)
après injection de dDAVP, alors que les
patients avec mutation de l’AQP2 ont une
réponse normale (6).
Traitement
À l'heure actuelle, le traitement du DIN
héréditaire est uniquement symptomatique.
Le point essentiel est l’apport suffisant et
régulier d’eau (au minimum toutes les deux
heures y compris la nuit), adapté aux pertes
rénales. Le calcul de l’apport hydrique
nécessaire est effectué selon la formule :
V = pertes extrarénales + Q Osm/U Osm
où QOsm est la charge osmotique du régime et U Osm l’osmolalité urinaire, c’est-àdire 60 mOsm/kg. Cet apport doit parfois
être considérable au-delà de 300-400 ml/kg
par jour, obligeant parfois à un apport par
sonde gastrique.
Cependant, l’association de mesures diététiques et d’un traitement par salidiurétiques
et/ou inhibiteur des prostaglandines permet
de réduire la diurèse d'environ 50 % et
donc d'autant les apports liquidiens.
Le régime diététique
Le but est de limiter la charge osmotique
rénale et ainsi de diminuer l’excrétion obligatoire d’eau. L’apport alimentaire d’osmoles peut être apprécié par la formule
suivante :
QOsm = [Na+ (mmol) + K+ (mmol) ] x 2 +
protides (g) x 4 + phosphore (mg)/ 31
Ainsi un régime pauvre en résidus osmotiques consiste en la limitation des apports
sodés (1 mmol/kg/j), potassiques (2 à
3 mmol/kg/j) et des apports protidiques (2 à
3 g/kg/j). Chez le nourrisson, l’aliment
idéal est le lait maternel. Les laits maternisés sont également adéquats, leur teneur en
protéines et en sels minéraux étant proche
de celle du lait maternel. Chez le plus grand
enfant, le régime désodé (1 mmol/kg/j) est
maintenu. Cependant, les écarts de régime
sont moins gênants, car l’enfant ressent la
sensation de soif et peut moduler lui-même
ses apports hydriques.
L’utilisation de diurétiques thiazidiques
tels que l’hydrochlorothiazide (Esidrex à
la dose de 2 à 4 mg/kg/j en 2 prises), en
association avec le régime pauvre en sel,
permet de diminuer l’excrétion d’eau de
20 à 50 % chez les patients atteints de DIN.
Les thiazidiques inhibent la réabsorption
distale de sodium et provoquent ainsi une
réduction des volumes extracellulaires.
Cela a pour conséquence une augmentation
de la réabsorption proximale de sodium et
d’eau. Cet effet, associé à la diminution de
la filtration glomérulaire, réduit la quantité
d’urines délivrée au tube distal et ainsi la
diurèse obligatoire.
Le principal effet secondaire de l’hydrochlorothiazide est l’induction d’une déplétion potassique, qui, en dehors de ses effets
sur le rythme cardiaque, peut également
altérer la capacité de concentration des
urines. Il est parfois utile de donner une supplémentation potassique, mais le traitement
le plus judicieux est d’associer un diurétique épargneur de potassium. On utilise
l’amiloride à la dose de 20 mg/1,73 m2/j en
2 prises. De plus, l’action antidiurétique de
ces deux diurétiques est additive et permet
ainsi d’augmenter l’excrétion de sodium et
donc l’effet antidiurétique (7).
Les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines sont prescrits depuis une vingtaine d’années dans le DIN. L’indométacine
(Indocid) est l’inhibiteur le plus utilisé (8).
L’inhibition de la synthèse des prostaglandines entraîne une diminution du débit de
filtration glomérulaire, une augmentation
du gradient corticopapillaire par réduction
du flux sanguin et surtout stimule la réabsorption de sodium au niveau du tube
proximal. Cela a comme conséquence une
diminution du flux d’urines au niveau du
tube distal, favorisant ainsi la réabsorption
d’eau du tube collecteur. La réduction de la
diurèse est le plus souvent spectaculaire,
même si un certain “échappement” peut
survenir après quelques mois. Leur utilisa-
240
Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume IV, n° 6, décembre 2000
les données les plus récentes montrent
qu’avec les mesures thérapeutiques
actuelles, le développement intellectuel des
enfants est normal. De même, le retard de
croissance est une complication fréquemment citée. Elle peut être liée à une anorexie secondaire à l’état de sous-hydratation et aux grandes quantités de boissons à
ingérer. Enfin, certains patients développent une mégavessie, parfois avec hydronéphrose secondaire à la polyurie (4, 9).
Conclusion
Figure 1. Stratégie diagnostique devant une polyuro-polydipsie isolée.
P Osm = osmolalité plasmatique mesurée.
U Osm = osmolalité urinaire mesurée.
DI = diabète insipide.
tion a permis de supprimer la nutrition entérale nocturne et de diminuer très nettement
le risque de déshydratation.
Le traitement est initié à la dose de
0,5 mg/kg/j en 2 prises, puis augmenté progressivement jusqu'à une dose de 2 à
3 mg/kg/j. L’adaptation de la dose se fait en
surveillant la diurèse et la normalisation de
la natrémie et de l’osmolalité sanguine.
L’indométacine et l’hydrochlorothiazide
ont des effets additifs, ce qui permet de
réduire les doses utiles d’indométacine.
L’utilisation de l’indométacine peut être
limitée par la survenue de troubles digestifs.
L’administration doit se faire au milieu des
repas. Les autres effets secondaires sont
rénaux (protéinurie, néphrite tubulointerstitielle, insuffisance rénale), hématologiques (anémie, leucopénie, thrombopénie) ou neurologiques (céphalées, vertiges).
Son utilisation prolongée impose une surveillance de la fonction glomérulaire, de la
numération sanguine et des transaminases.
En pratique, tant que le risque de déshydra-
tation est important, c’est-à-dire jusque
vers l’âge de 3 à 4 ans, on peut proposer un
traitement par indométacine, éventuellement en association avec l’hydrochlorothiazide. Ensuite, le relais peut être pris par
l’hydrochlorothiazide seul ou avec dumodamide. L’effet antidiurétique de cette
association est probablement aussi puissant
que celui de l’indométacine et occasionne
peu d’effets indésirables, ce qui en fait une
prescription de première intention pour
certaines équipes. À l’âge adulte, nombre
de patients abandonnent tout traitement
médicamenteux et adaptent leur vie sociale
en fonction de leur polyuro-polydipsie (10
à 15 l par jour !)
Évolution à long terme
Le retard mental, probablement secondaire
à des épisodes répétés de déshydratation, a
longtemps été considéré comme une complication à long terme du DIN. Cependant,
Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume IV, n° 6, décembre 2000
Le traitement du DIN reste pour l’instant
uniquement symptomatique. En revanche,
les connaissances génétiques ont beaucoup
progressé : deux gènes sont impliqués dans
le DIN, le gène de l’AVPR2 sur le chromosome X et celui de l’AQP2 sur le chromosome 12. Ils codent pour des protéines
intervenant aux deux extrémités de la cascade d’événements intracellulaires nécessaires à l’action de l’AVP au niveau du tube
collecteur. Ces avancées génétiques ont
permis de mieux comprendre la physiopathologie du DIN. Elles permettent également de diagnostiquer les femmes transmettrices, voire même les nouveau-nés
dans les familles où la mutation a été identifiée, et ainsi d’optimiser la prise en charge précoce des patients.
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241
Mise au point
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NOUVELLES
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61 : 81-8.
Nota : Les références importantes sont
marquées d’un astérisque et les références
indispensables de deux astérisques.
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