>>> Place de l’endoscopie interventionnelle dans la prise en charge thérapeutique du cholangiocarcinome Endoscopic treatment of cholangiocarcinoma 쐌쎲 Frédéric Prat* 왘 POINTS FORTS 왘 La première étape de toute stratégie est d’évaluer l’opérabilité potentielle du malade. 왘 Le drainage, dont l’objectif est palliatif, peut être un traitement exclusif ou bien participer d’une stratégie plus complexe telle que la préparation à une chirurgie à visée curative jugée non réalisable d’emblée, ou la combinaison à un traitement antitumoral administré par voie systémique ou locale. 왘 L’endoscopie permet, par un abord rétrograde de la voie biliaire principale, de drainer l’ensemble des voies biliaires intrahépatiques par une seule prothèse lorsque l’obstacle respecte entièrement la convergence principale (Bismuth I), et le plus souvent par deux prothèses placées en parallèle lorsque la tumeur atteint le plafond de la convergence (Bismuth II). 왘 Il convient de n’opacifier que des secteurs dont le drainage efficace pourra être obtenu avec une quasi-certitude. 왘 Les prothèses métalliques sont indiquées : 쐌 lorsque l’obstacle est de type Bismuth I, non métastatique ; 쐌 lorsqu’un drainage bilatéral paraît, au vu des données cholangiographiques, nécessaire et suffisant chez un C’ est en partie par défaut que l’endoscopie interventionnelle occupe actuellement une place centrale dans la prise en charge du cholangiocarcinome de la voie biliaire principale et de la région périhilaire (tumeur de Klatskin). En effet, la chirurgie carcinologique, seul traitement à visée curative, ne peut être proposée qu’à une minorité de malades présentant à la fois une maladie localisée ou localement évoluée et un risque opératoire modéré (1). Les traitements médicaux à visée antitumorale tels que la radiothérapie et la chimiothérapie ont par ailleurs une efficacité notoirement limitée au cours du cholangiocarcinome (2, 3). Ne seront pas abordés ici le traitement endoscopique de l’ampullome vatérien ni le rôle particulier de l’endoscopie dans la prise en charge du cholangiocarcinome développé sur cholangite sclérosante primitive. * Service d’hépato-gastroentérologie, hôpital Cochin, Paris. Dossier thématique D ossier thématique malade ayant une espérance de vie supérieure ou égale à 6 mois ; 쐌 lorsque la pose d’une seule prothèse unilatérale permet de drainer efficacement et durablement un secteur du foie supérieur à 30 % du volume global et que l’on n’envisage pas de traitement complémentaire endocanalaire. 왘 La thérapie photodynamique présente des résultats très encourageants, notamment en termes de survie. 왘 Le drainage par voie endoscopique peut être, dans la majorité des cas, l’option de premier choix, en réservant le recours à l’abord percutané aux échecs ou aux résultats insuffisants de l’abord rétrograde. Une autre attitude, également légitime, est de privilégier l’endoscopie pour les stades Bismuth I ou II et l’abord percutané pour les stades plus avancés, sur la base d’une cholangiographie non invasive par IRM. 왘 L’apport du drainage biliaire du foie à préserver dans le cadre d’une préparation à la chirurgie est maintenant admis. Mots-clés : Drainage biliaire – Endoprothèse – Photothérapie dynamique. Keywords: Biliary drainage – Stent – Photodynamic therapy. CONTEXTE DE LA PRISE EN CHARGE ENDOSCOPIQUE Le cholangiocarcinome canalaire (par opposition au cholangiocarcinome intrahépatique ou carcinome cholangiocellulaire réalisant un syndrome de masse intrahépatique et relevant habituellement du traitement chirurgical) se caractérise histologiquement par une prolifération épithéliale se développant dans les gros canaux biliaires, le plus souvent de type infiltrante que de type papillaire, avec un important stroma collagène, et une progression longtemps locale avec des engainements périnerveux et une extension longitudinale suivant la lumière canalaire avant l’extension ganglionnaire locale puis vasculaire et métastatique. Ce type d’évolution est observé dans la plupart des cas, qu’il existe ou non une maladie prédisposant au développement du cholangiocarcinome, telle que la cholangite sclérosante primitive, la lithiase intrahépatique ou les kystes du cholédoque. La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue - Vol. X - n° 8 - septembre-octobre 2007 197 Dossier thématique D ossier thématique Ce mode évolutif rend compte du fait que la présentation clinique est dominée par les manifestations d’obstruction de type extrahépatique : ictère rétentionnel suivant une phase plus ou moins longue de cholestase parfois responsable d’une dénutrition sévère, prurit, risque accru de surinfection à type d’angiocholite. Il est donc le plus souvent nécessaire de réaliser un drainage des voies biliaires obstruées, afin de : 왘 soulager les symptômes invalidants (prurit, ictère) ; 왘 rétablir les fonctions digestives et améliorer l’état général ; 왘 prévenir ou traiter les complications infectieuses. Le drainage, dont l’objectif est palliatif, peut être un traitement exclusif ou bien participer d’une stratégie plus complexe telle que la préparation à une chirurgie à visée curative jugée non réalisable d’emblée, ou la combinaison à un traitement antitumoral administré par voie systémique ou locale. Le drainage peut être réalisé selon trois modalités qui ne sont pas exclusives les unes des autres : la dérivation chirurgicale, la radiologie interventionnelle et l’endoscopie interventionnelle. Le développement des méthodes instrumentales ayant rendu caduques les techniques chirurgicales palliatives, ces dernières ne seront pas développées. Le drainage biliaire par voie endoscopique rétrograde ou par voie percutanée est donc désormais une composante essentielle de la prise en charge thérapeutique du cholangiocarcinome, généralement dès son diagnostic ; il doit être considéré comme tel, et non uniquement comme une technique d’appoint ou de sauvetage (4). TECHNIQUES ET OBJECTIFS DU TRAITEMENT ENDOSCOPIQUE Principe du drainage endoscopique L’objectif clinique du drainage endoscopique est d’obtenir la régression de l’ictère et du prurit éventuellement associé, ainsi que l’amélioration de l’appétit qui s’ensuit habituellement. La régression de l’ictère est souvent plus lente en cas d’obstacle hilaire qu’en cas d’obstacle distal, et le patient doit être informé de la nécessité d’attendre environ 2 semaines en moyenne pour observer une quasi-normalisation clinique. Bien que l’on estime en général que le drainage de 30 % du parenchyme hépatique fonctionnel suffise à atteindre cet objectif, il est impératif lorsque le drainage est partiel que les secteurs non drainés n’aient pas été contaminés. Lorsque le siège de la tumeur est périhilaire (ou lorsqu’il s’agit de la propagation au hile d’un carcinome vésiculaire), l’infiltration de secteurs biliaires contigus du foie réalise un cloisonnement sectoriel que la classification de Bismuth et Corlette aide à caractériser. L’endoscopie permet, par un abord rétrograde de la voie biliaire principale, de drainer l’ensemble des voies biliaires intrahépatiques par une seule prothèse lorsque l’obstacle respecte entièrement la convergence principale (Bismuth I) ; il est possible de réaliser également un drainage complet par deux prothèses placées en parallèle lorsque la tumeur atteint le plafond de la convergence (Bismuth II). En cas d’extension aux convergences 198 segmentaires, de façon uni- ou bilatérale (Bismuth III droit ou gauche et Bismuth IV), les techniques endoscopiques ne permettent qu’exceptionnellement de drainer l’ensemble des secteurs obstrués, ce qui impliquerait la mise en place d’au moins trois prothèses. Cependant, un drainage partiel limité aux secteurs les plus volumineux et fonctionnels peut être bénéfique, à la condition de ne pas infecter par des manœuvres instrumentales des secteurs qui resteront exclus en fin de procédure. Le succès et l’efficacité du drainage endoscopique, particulièrement dans les formes avancées, nécessitent donc de porter une attention particulière à certains points de technique endoscopique désormais assez bien codifiés. Technique Le premier point concerne les conditions de réalisation du geste endoscopique. Dès lors que la tumeur intéresse la convergence biliaire principale, une analyse et une interprétation exactes de la distribution des canaux sectoriels et de l’extension tumorale canalaire doivent pouvoir être faites sur un patient en décubitus dorsal. Cela implique l’intubation trachéale du malade, d’autant plus que le geste endoscopique peut nécessiter une anesthésie longue, dépassant parfois 2 heures. Étant donné l’injection de produit de contraste dans des canaux dilatés en surpression, le risque bactériémique est augmenté ; une antibiothérapie probabiliste à large spectre est indispensable pour encadrer le geste endoscopique. Une quinolone à bonne diffusion hépatique est un choix approprié. En cas d’incertitude sur la qualité et le caractère complet du drainage biliaire, l’antibiothérapie peut être élargie afin de couvrir notamment le Pseudomonas sp, grâce à une uréidopénicilline ou à une céphalosporine appropriée. Lors du cathétérisme rétrograde et avant l’appareillage par endoprothèse(s), il est possible de réaliser des prélèvements à visée diagnostique sous forme de brossage ou d’aspiration de bile pour examen cytologique ou encore sous forme de biopsies endocanalaires (4). La difficulté à cathétériser certains secteurs intrahépatiques obstrués peut être due à l’angulation des sténoses ou au caractère serré ou particulièrement dur de celles-ci ; l’opérateur doit avoir à sa disposition un choix complet de matériel pour surmonter ces difficultés (fils-guides droits et courbés, de calibre variable, dilatateurs hydrostatiques, canules orientables, etc.). En général, il convient de n’opacifier que des secteurs dont le drainage efficace pourra être obtenu avec une quasi-certitude. Cette dernière est très liée à l’expérience de l’opérateur, reposant entre autres sur la confrontation du trajet du fil-guide observé sous fluoroscopie et des éléments recueillis lors des explorations non invasives préalables, telle la cholangio-IRM (5). Lorsqu’au moins deux secteurs doivent être intubés séparément, la mise en place de deux fils-guides en parallèle est une précaution importante avant la mise en place des prothèses. En revanche, un troisième secteur, lorsqu’il doit être drainé, ne peut être traité simultanément. Le secteur paraissant le plus difficile à appareiller doit être préférentiellement traité en premier, la mise en place d’une seconde prothèse étant souvent plus difficile La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue - Vol. X - n° 8 - septembre-octobre 2007 en raison de la place occupée par la première. À cet égard, la réalisation d’une sphinctérotomie endoscopique large est une précaution nécessaire lorsque plus d’une prothèse doit être mise en place. Enfin, le choix d’un appareillage par prothèse métallique ou plastique est souvent délicat. En effet, les données de la littérature ne permettent pas d’avoir une position tranchée, différents facteurs peuvent influencer la décision, et il est fréquent que celle-ci ne puisse être prise qu’en cours de procédure endoscopique. On peut cependant dégager quelques points essentiels : 왘 Les prothèses plastiques sont appropriées : 쐌 lorsque le drainage endoscopique est un élément d’une stratégie préopératoire (cf. infra) ; 쐌 lorsqu’un traitement endocanalaire complémentaire, comme la photothérapie dynamique (PDT), est envisagé (cf. infra) ; 쐌 lorsque l’espérance de vie est estimée inférieure à 3 mois, l’objectif du drainage étant le soulagement symptomatique à court terme, notamment en cas de métastases viscérales multiples en échappement ou de non-réponse thérapeutique ; 쐌 lorsque l’endoscopie ne permet qu’un drainage partiel et qu’un drainage plus complet par voie percutanée (ou combinée endoscopique et percutanée) paraît envisageable ; l’ablation de la prothèse endoscopique est alors indispensable avant le drainage percutané. 왘 Les prothèses métalliques sont adéquates : 쐌 lorsque l’obstacle est de type Bismuth I, non métastatique ; 쐌 lorsqu’un drainage bilatéral paraît, au vu des données cholangiographiques, nécessaire et suffisant chez un malade ayant une espérance de vie supérieure ou égale à 6 mois ; 쐌 lorsque la pose d’une seule prothèse unilatérale permet de drainer efficacement et durablement un secteur du foie supérieur à 30 % du volume global et que l’on n’envisage pas de traitement complémentaire endocanalaire ; dans ce cas (par exemple, envahissement Bismuth III droit avec bonne fonctionnalité hépatique gauche, sans projet opératoire), plusieurs travaux suggèrent une efficacité supérieure d’une prothèse métallique unique par rapport à une ou deux prothèses plastiques (6-8). À l’exception des sténoses tumorales Bismuth I qui peuvent être traitées par des prothèses métalliques couvertes, seules des prothèses non couvertes seront utilisées en cas d’infiltration de la convergence, afin de ne pas occulter un abouchement sectoriel. Traitements locaux En raison de l’efficacité très limitée des traitements systémiques et de l’évolution parfois longtemps locorégionale du cholangiocarcinome canalaire, le développement de méthodes de traitement local, notamment par agents physiques d’application endoluminale, est une préoccupation logique. On peut distinguer trois méthodes de traitement entrant dans cette catégorie : 왘 La radiothérapie endocavitaire, dont les résultats ont été jusqu’à présent décevants ou trop limités pour justifier la poursuite de son développement (3) ; 왘 Les ultrasons de forte intensité par voie endoluminale, dont les premiers essais ont montré la faisabilité et l’efficacité locale, mais qui n’ont pour le moment fait l’objet que d’une publication pilote (9) ; 왘 La PDT, qui est actuellement la seule à présenter des résultats très encourageants, notamment en termes de survie, sur des séries significatives, y compris randomisées. Ces résultats (tableau) demandent cependant à être confirmés par des études randomisées internationales rigoureuses (10-13). Il semble que le principal effet de la PDT soit d’induire une nécrose locale relativement profonde dans la zone tumorale éclairée par le laser colorant après photosensibilisation par le porfimère sodique à la dose de 2 mg/kg. Il convient de signaler que la PDT peut également être utilisée comme traitement néo-adjuvant (14). Dossier thématique D ossier thématique STRATÉGIES ACTUELLES La première étape de toute stratégie est d’évaluer l’opérabilité potentielle du malade. Lorsque le bilan des comorbidités conduit à exclure une exérèse à visée curative et que le drainage biliaire est la seule option envisagée, un bilan d’extension complet est inutile. Une évaluation de l’extension hilaire et intrahépatique Tableau. Principaux résultats des quatre études comparant prothèse seule et prothèse + photothérapie dynamique (PDT) dans le traitement du cholangiocarcinome hilaire non résécable. Auteur, année de publication Type d’étude Patients (n) Survie Stent seul PDT + stent Stent seul PDT + stent Autres effets de la PDT Ortner, 2003 (10) Prospective randomisée 19 20 98 jours 493 jours (p < 0,0001) Dumoulin, 2003 (11) Rétrospective 20 24 12,5 mois 16 mois (NS) Zoepf, 2005 (12) Rétrospective 16 16 7 mois 21 mois (p = 0,001) Augmentation des infections biliaires Witzigmann, 2006 (13) Prospective randomisée 56 68 6 mois 12 mois (p < 0,01) Baisse de la bilirubine Augmentation de l’indice de performance La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue - Vol. X - n° 8 - septembre-octobre 2007 Baisse de la bilirubine Augmentation de la qualité de vie - 199 Dossier thématique D ossier thématique ainsi que d’éventuels secteurs atrophiques dont le drainage serait superflu est nécessaire ; elle doit être faite par le scanner et peut être utilement complétée par la cholangio-IRM (15). Le drainage par voie endoscopique peut être, dans la majorité des cas, l’option de premier choix, en réservant le recours à l’abord percutané aux échecs ou aux résultats insuffisants de l’abord rétrograde. Une autre attitude, également légitime, est de privilégier l’endoscopie pour les stades Bismuth I ou II et l’abord percutané pour les stades plus avancés, sur la base d’une cholangiographie non invasive par IRM. Le choix entre ces deux attitudes repose actuellement davantage sur les disponibilités et les expertises locales que sur des faits établis par la recherche clinique. Lorsqu’une chirurgie d’exérèse élargie est envisageable – donc lorsque le risque lié au patient est faible –, l’une des avancées récentes est la démonstration de l’apport du drainage biliaire du foie à préserver dans le cadre d’une préparation à la chirurgie qui comporte également une embolisation portale du foie tumoral. Le drainage, qui doit être fait par prothèse plastique, peut être pratiqué par voie rétrograde ou percutanée. Enfin, le développement de la PDT ou d’autres traitements locaux pourrait conduire, en cas de maladie non résécable mais d’évolution essentiellement intracanalaire et locorégionale, à des stratégies en plusieurs temps, dans lesquelles le traitement instrumental, et notamment endoscopique, serait le moyen essentiel par lequel le cholangiocarcinome canalaire deviendrait une maladie à évolution lente et prolongée : drainage biliaire d’abord partiel, uni- ou bilatéral, traitement par agent physique permettant de désobstruer et de “recruter” certains secteurs, drainage complémentaire, puis, dans certains cas, suppression temporaire du drainage avant récidive de la maladie. CONCLUSION L’évolution récente de la prise en charge du cholangiocarcinome est marquée par des avancées thérapeutiques qui, contrairement à ce qui est observé dans d’autres cancers, doivent assez peu aux progrès des thérapeutiques systémiques, et beaucoup plus à l’amélioration de la stratégie chirurgicale et des techniques instrumentales, parmi lesquelles les techniques endoscopiques ont joué ces dernières années un rôle prépondérant. ■ RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES 1. Hemming AW, Reed AI, Fujita S et al. Surgical management of hilar cholangiocarcinoma. Ann Surg 2005;241:693-702. 2. Gores GJ, Baskin-Bey ES, Baron TH, Alberts SR. Treatment endpoints for advanced cholangiocarcinoma. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2004;1:4-5. 3. Bowling TE, Galbraith SM, Hatfield AR et al. A retrospective comparison of endoscopic stenting alone with stenting and radiotherapy in non-resecable cholangiocarcinoma. Gut 1996;39:852-5. 4. Brugge WR. 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