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Dépistage et prise en charge
des stades initiaux
de la néphropathie diabétique
S. Hadjadj*, B. Bouhanick*, M. Marre*
✎ L’insuffisance rénale terminale
est une complication rare du
diabète de type 2, mais elle
rend compte de nombreuses insuffisances rénales terminales du
diabète.
✎ La détection des stades précoces de la néphropathie diabétique doit faire appel au dosage au
moins annuel de l’excrétion urinaire d’albumine (EUA).
✎ La microalbuminurie se définit
par une valeur d’EUA comprise
entre 20 et 200 mg/l ou µ g/min,
ou entre 30 et 300 mg/24 h.
✎ Dans le diabète de type 1, la
microalbuminurie
prédit
le
développement d’une néphropathie
clinique.
✎ Dans le diabète de type 2,
la microalbuminurie prédit le
développement d’une maladie
cardiovasculaire et, dans un faible
nombre de cas, d’une néphropathie
L
a dŽcouverte de lÕinsuline, il y a
soixante-quinze ans, a permis le
contr™le des complications aigu‘s du diab•te de type 1 (diab•te insulinodŽpendant),
évoluant jusqu’à l’insuffisance
rénale.
✎ L’amélioration de l’équilibre
glycémique limite la progression
vers la microalbuminurie, dans le
diabète de type 1 comme dans celui
de type 2.
✎ Il n’y a pas de données prouvant l’intérêt de l’amélioration
de l’équilibre glycémique sur la
progression de la néphropathie
diabétique chez les diabétiques
microalbuminuriques.
✎ Le traitement par captopril par
rapport au traitement par aténolol
n’est pas supérieur sur les critères
de jugement rénaux dans l’étude
UKPDS.
✎ Les IEC sont le traitement de
choix de la néphropathie diabétique dès le stade de microalbuminurie, même en l’absence d’HTA,
chez les diabétiques de type 1.
et sÕest ensuivie la nŽcessitŽ de prendre en
charge les complications chroniques du
diab•te, notamment microangiopathiques.
Le nombre de patients pris en charge pour
* Service de médecine B, CHU, Angers.
insuffisance rŽnale chronique terminale
(IRCT) est en augmentation constante et,
parmi ces patients, une majoritŽ prŽsente
une hypertension artŽrielle ou un diab•te.
La prŽvalence du diab•te, notamment de
type 2 (non insulinodŽpendant), est en augmentation en France. La majoritŽ des diabŽtiques prŽsentant une IRCT est constituŽe par les patients diabŽtiques de type 2.
Le poids de lÕinsuffisance rŽnale terminale
Žtant majeur sur lÕŽconomie de la santŽ, la
reconnaissance et la prise en charge des
stades prŽcoces de la nŽphropathie diabŽtique doivent permettre de limiter le
nombre de sujets Žvoluant vers des stades
terminaux de cette pathologie.
Épidémiologie
Diabète et rein :
une préoccupation,
l’insuffisance rénale terminale
Le diab•te est, dans lÕensemble des pays
occidentaux, un probl•me majeur de santŽ
publique. En France, il concerne 2 ˆ 2,5 %
de la population. LÕincidence du diab•te de
type 2 est en hausse, principalement en raison du vieillissement de la population. Le
nombre de sujets pris en charge pour insuffisance rŽnale chronique terminale (IRCT)
est en augmentation constante [plus 10 %
par an aux ƒtats-Unis (1)]. Parmi ces
patients, une majoritŽ prŽsente un diab•te
ou une hypertension artŽrielle (HTA).
LÕassociation entre diab•te et HTA majore,
de fa•on dramatique, le risque relatif
dÕŽvolution vers lÕIRCT (risque relatif multipliŽ par 7 pour le diab•te de type 2 et par
33,7 pour le diab•te de type 1) (2).
Au stade du diagnostic dÕIRCT, tous les
sujets diabŽtiques sont traitŽs par insuline,
ce qui peut rendre difficile la distinction
entre diab•tes de type 1 et de type 2 dans des
Žtudes ŽpidŽmiologiques transversales.
LÕanalyse des donnŽes globales montre une
prŽvalence de 27 % du diab•te dans lÕIRCT,
aux ƒtats-Unis (1). Sur cent IRCT diabŽtiques, 67 sont en hŽmodialyse,
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Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume III, n° 1, mars 1999
Dossier
13 en dialyse pŽritonŽale et 19 sont transplantŽs rŽnaux (1). En France, 7 % des
patients en IRCT sont diabŽtiques. Il est ˆ
noter que cette prŽvalence est infŽrieure ˆ ce
qui est rencontrŽ en Europe (10,1 %), aux
ƒtats-Unis (27 %) ou au Japon (26,2 %).
Diabète de type 1
ou de type 2 : un poids différent
Le diab•te est donc une cause importante
dÕIRCT. On admet quÕenviron 30 % des
diabŽtiques de type 1 meurent dÕIRCT,
pour seulement 3 % des diabŽtiques de
type 2. Les diabŽtiques de type 1 reprŽsentent 20 % des diabŽtiques dialysŽs. La
majoritŽ des diabŽtiques prŽsentant une
IRCT est donc constituŽe par les
patients diabŽtiques de type 2 (3).
Parmi les patients diabŽtiques de type 2 en
IRCT, seuls 36,8 % prŽsentent une nŽphropathie diabŽtique spŽcifique (contre 93,9 %
des diabŽtiques de type 1) (3).
Le diab•te de type 1 requiert donc une surveillance attentive des stades prŽcoces de la
nŽphropathie car lÕinsuffisance rŽnale est
une complication fatale pour un patient sur
trois. CÕest une approche individuelle du
risque. Le diab•te de type 2 requiert que les
stades prŽcoces de nŽphropathie diabŽtique
soient reconnus, car, si lÕIRCT est une complication rare de ce type de diab•te, elle
concerne un nombre tr•s important de sujets.
CÕest une approche plus collective du risque.
Histoire naturelle
de la néphropathie diabétique
La nŽphropathie du diab•te est une glomŽrulopathie dÕŽvolutivitŽ bien dŽfinie. Des
lŽsions glomŽrulaires infracliniques se
dŽveloppent sur de nombreuses annŽes,
avec des anomalies structurales (notamment Žlargissement de la membrane basale
du glomŽrule), sans traduction clinique.
Une ŽlŽvation du dŽbit de filtration glomŽrulaire est caractŽristique de ce stade.
LÕexcrŽtion urinaire dÕalbumine (EUA) est
alors normale. CÕest le stade de nŽphropathie diabŽtique absente.
Le stade de nŽphropathie diabŽtique dŽbutante (incipiens) est dŽfini par une microalbuminurie, cÕest-ˆ-dire une ŽlŽvation de
lÕEUA comprise entre 20 et 200 mg/l ou
µg/min, ou entre 30 et 300 mg/24 h (4). Ce
stade est muet cliniquement, bien quÕune
ŽlŽvation tensionnelle soit retrouvŽe chez
les sujets prŽsentant une nŽphropathie incipiens par rapport ˆ ceux ne prŽsentant pas
de nŽphropathie diabŽtique.
LÕŽvolution ultŽrieure est caractŽrisŽe par
une nŽphropathie avŽrŽe, dont le crit•re
diagnostique est une protŽinurie clinique.
Celle-ci est diagnostiquŽe par des dosages
de protŽinurie ˆ partir dÕun seuil de 0,3 ˆ
0,5 g/l. Ë ce stade de nŽphropathie, la tension artŽrielle sÕŽl•ve par un mŽcanisme de
rŽtention hydrosodŽe.
UltŽrieurement, une atteinte de la fonction
rŽnale, avec ŽlŽvation de la crŽatininŽmie,
caractŽrise le stade de nŽphropathie dite
avancŽe, pouvant Žvoluer jusquÕˆ lÕinsuffisance rŽnale terminale. On admet que, une
fois la nŽphropathie avŽrŽe, lÕIRCT appara”t en 10 ans pour un patient sur deux. Il
nÕy a pas de diffŽrence au stade tardif de
nŽphropathie diabŽtique entre les diab•tes
de type 1 et de type 2 pour la vitesse de
dŽgradation de la fonction rŽnale ni pour
les conditions de recours ˆ lÕŽpuration
extrarŽnale. Il est donc nŽcessaire dÕassurer
une prise en charge prŽcoce, au stade dŽbutant de la nŽphropathie, pour Žviter quÕˆ
des stades plus sŽv•res celle-ci nÕŽvolue
pour son propre compte.
La microalbuminurie,
révélateur du stade précoce
de la néphropathie diabétique
Définition de la microalbuminurie
LÕŽlŽvation de lÕEUA dŽfinissant la microalbuminurie est comprise entre 20 et 200 mg/l
ou µg/min, ou entre 30 et 300 mg/24 h. Deux
prŽl•vements au moins sur trois, sur une
pŽriode de trois ˆ six mois, doivent •tre positifs pour confirmer la microalbuminurie (4).
Un certain nombre de conditions doivent
cependant •tre respectŽes, notamment lÕabsence dÕanomalies du sŽdiment urinaire.
Ainsi, lÕEUA ne doit pas •tre prise en
compte en cas dÕinfection urinaire ou de
menstruations. De plus, lÕexercice intensif,
la grossesse, les dŽcompensations cardiaque ou mŽtabolique, les affections
fŽbriles aigu‘s sont des situations o•
lÕEUA peut •tre accrue sans que lÕon doive
poser le diagnostic de microalbuminurie.
La frŽquence de dŽpistage de la microalbuminurie recommandŽe par lÕAlfediam est
de une fois par an au moins en cas dÕEUA
normale. La confirmation par un second
dosage est nŽcessaire dans un dŽlai de 3 ˆ
6 mois en cas dÕŽlŽvation de lÕEUA.
Dosage de la microalbuminurie
Le dosage de la microalbuminurie ne peut
utiliser les techniques standard de dosage
de protŽinurie et utilise des techniques
immunonŽphŽlŽmŽtriques ou immunoturbidimŽtriques, permettant de dŽtecter des
concentrations basses dÕalbumine urinaire.
De nouveaux tests de dŽpistage de la
microalbuminurie, utilisant une bandelette
rŽactive, tel le Micral Test¨ S, sont en cours
dÕŽvaluation. Ces mŽthodes sont fiables. La
stabilitŽ dans le temps de la rŽaction colorimŽtrique lui conf•re des performances satisfaisantes en comparaison avec la mŽthode
de dosage, et notamment une valeur prŽdictive nŽgative ŽlevŽe dÕenviron 95 %. Ainsi,
le dŽpistage de la microalbuminurie dans les
annŽes ˆ venir pourrait utiliser des bandelettes rŽactives avec un recours au dosage de
lÕexcrŽtion urinaire dÕalbumine dans un
nombre plus limitŽ de cas.
Valeur prédictive
de la microalbuminurie
dans le diabète
La microalbuminurie dŽfinit une nŽphropathie diabŽtique dŽbutante avec un risque
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Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume III, n° 1, mars 1999
ŽlevŽ dÕŽvolution spontanŽe vers la
nŽphropathie avŽrŽe, qui se complique de
fa•on plus ou moins rapide dÕinsuffisance
rŽnale. Des donnŽes ont ŽtŽ Žtablies dans
les annŽes 80 pour les patients diabŽtiques
de type 1. Environ 80 % des diabŽtiques de
type 1 microalbuminuriques dŽvelopperont
une nŽphropathie avŽrŽe dans un dŽlai de
10 ˆ 15 ans (5).
Pour le diab•te de type 2, des donnŽes issues
du suivi de 175 diabŽtiques non insulinodŽpendants microalbuminuriques montrent
que 120 patients sont morts apr•s 10 ans
dÕŽvolution. Seulement 7 % des sujets sont
morts dÕIRCT contre 58 % de dŽc•s par
infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque ou accident vasculaire cŽrŽbral.
Ainsi, la microalbuminurie prŽdit plus la
maladie cardiovasculaire que lÕatteinte rŽnale chez les diabŽtiques de type 2 (6).
Prise en charge de la néphropathie
diabétique incipiens
LÕidentification de marqueurs cliniques,
biologiques ou gŽnŽtiques, associŽs au
risque de microalbuminurie a permis de
mieux cerner la physiopathologie des
stades prŽcoces de la nŽphropathie diabŽtique. Cependant, les facteurs de risque de
progression de la nŽphropathie diabŽtique
sont plus difficiles ˆ mettre en Žvidence.
Pour parler de facteur de risque, il faut
quÕune modification du marqueur identifiŽ
modifie aussi lÕincidence de lÕŽvŽnement.
Le taux dÕEUA a souvent servi de marqueur intermŽdiaire pour apprŽcier lÕeffet
dÕune thŽrapeutique. En effet, il est plus
simple, plus Žconomique et surtout moins
long dÕobserver la modification de lÕEUA
que le nombre dÕŽvŽnements (IRCT, par
exemple). Les facteurs modifiant lÕEUA,
crit•re de jugement intermŽdiaire, sont
considŽrŽs comme pouvant amŽliorer le
risque dÕŽvolution vers les stades ultimes
de nŽphropathie diabŽtique.
Les donnŽes sur la nŽphropathie diabŽtique
du diab•te de type 2 ne sont pas aussi tranchŽes que pour le diab•te de type 1. Il est
difficile de rapporter de fa•on certaine la
microalbuminurie ˆ une nŽphropathie diabŽtique. Le pronostic est plus cardiovasculaire que rŽnal en cas dÕŽlŽvation de lÕEUA.
De plus, lÕIRCT en cas de diab•te de type 2
nÕest due ˆ une nŽphropathie diabŽtique
spŽcifique que dans un tiers des cas. Les
conclusions sur la prise en charge des
stades prŽcoces de la nŽphropathie diabŽtique sÕappliquent donc plus nettement aux
diabŽtiques de type 1 que de type 2.
Plusieurs facteurs de risque de nŽphropathie diabŽtique doivent •tre rappelŽs, parmi
lesquels les plus importants semblent •tre
lÕŽquilibre mŽtabolique et lÕŽquilibre tensionnel.
Équilibre métabolique
Les donnŽes du DCCT montrent, chez les
diabŽtiques de type 1, quÕune insulinothŽrapie intensifiŽe, en comparaison avec une
insulinothŽrapie conventionnelle, limite la
progression du stade de nŽphropathie
absente ˆ la nŽphropathie incipiens ou ˆ la
protŽinurie clinique.
Les donnŽes sur lÕintŽr•t dÕun contr™le glycŽmique intensifiŽ au stade de nŽphropathie incipiens sont plus controversŽes.
Dans lÕŽtude DCCT, le nombre de sujets
microalbuminuriques dans les deux
groupes de traitement Žtait trop faible pour
conclure. En effet, 73 sujets sur les 1 441
prŽsentaient une microalbuminurie ˆ lÕentrŽe dans lÕŽtude (38 pour le groupe traitement intensifiŽ et 35 pour le groupe traitement conventionnel). LÕŽvolution vers le
stade de nŽphropathie avŽrŽe (6 sujets dans
le groupe traitement conventionnel versus
4 dans le groupe traitement intensifiŽ) ou le
retour ˆ la normoalbuminurie ne diffŽraient
pas selon la modalitŽ thŽrapeutique retenue
(7). Le m•me rŽsultat nŽgatif a ŽtŽ rapportŽ dans une Žtude multicentrique anglaise
par le Microalbuminuria Collaborative
Study Group.
Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume III, n° 1, mars 1999
Les donnŽes de lÕŽtude UKPDS montrent
que lÕamŽlioration de lÕŽquilibre glycŽmique obtenue dans les groupes de traitement intensifiŽ rŽduit largement les complications microangiopathiques chez des
diabŽtiques de type 2 nouvellement diagnostiquŽs. Le groupe de sujets sous traitement hypoglycŽmiant intensif, par rapport
au traitement dit conventionnel, a un risque
relatif (RR) de dŽvelopper une microalbuminurie de 0,76 ˆ 9 ans dÕŽvolution, de
0,67 ˆ 12 ans dÕŽvolution et de 0,70 ˆ
15 ans dÕŽvolution. Statistiquement, ces
diffŽrences sont largement significatives.
LÕŽquilibre glycŽmique optimisŽ rŽduit
donc, en cas de diab•te de type 2 nouvellement diagnostiquŽ, lÕŽvolution vers la
microalbuminurie (8).
La m•me interrogation persiste quant ˆ lÕeffet de lÕŽquilibre glycŽmique sur la progression de la nŽphropathie, pour les patients
microalbuminuriques. LÕŽtude UKPDS
sÕintŽressant ˆ des sujets diabŽtiques nouvellement diagnostiquŽs, la microalbuminurie qui peut •tre prŽsente ˆ lÕinclusion
dans lÕŽtude ne peut •tre rattachŽe ˆ une
nŽphropathie diabŽtique dŽbutante. Les
rŽsultats dÕune Žtude de grande envergure
sur lÕŽquilibre mŽtabolique des diabŽtiques
de type 2 prŽsentant une nŽphropathie diabŽtique sont donc en attente.
Traitement antihypertenseur
Le r™le dŽlŽt•re de lÕHTA est reconnu sur
lÕŽvolution de lÕatteinte rŽnale, quelle que
soit la maladie rŽnale causale. De nombreux essais ont permis de montrer le bŽnŽfice dÕune thŽrapeutique antihypertensive
sur lÕŽvolution de la nŽphropathie diabŽtique. LÕassociation entre diab•te et HTA
majore, de fa•on dramatique, le risque relatif dÕŽvolution vers lÕIRCT (RR multipliŽ
par 7 pour le diab•te de type 2 et par 33,7
pour le diab•te de type 1) (2). Plusieurs
rŽsultats permettent de rŽpondre ˆ des
questions sur les modalitŽs de traitement
antihypertenseur dans la nŽphropathie diabŽtique dŽbutante.
13
Dossier
● Quand traiter ?
LÕeffet bŽnŽfique du traitement antihypertenseur agressif a ŽtŽ mis en Žvidence dans
les stades de protŽinurie clinique. La
reconnaissance de stades plus prŽcoces de
lÕatteinte rŽnale diabŽtique a permis
dÕinstaurer des traitements plus t™t dans
lÕhistoire naturelle de la maladie. LÕeffet
bŽnŽfique du traitement au stade de
microalbuminurie est clairement dŽmontrŽ
chez les diabŽtiques de type 1. Un traitement par des inhibiteurs de lÕenzyme de
conversion de lÕangiotensine (IEC) chez
des patients diabŽtiques de type 1 au stade
plus prŽcoce de normoalbuminurie nÕa pas
fait la preuve de son efficacitŽ dans lÕŽtude
EUCLID (9).
Ë la question : ÒQuand traiter ?Ó, il faut
rŽpondre : ÒD•s le stade microalbuminurie.Ó
● Qui traiter ?
Le traitement ˆ visŽe antihypertensive
sÕadresse bien sžr en premier lieu aux sujets
hypertendus. On rappellera ici que les
chiffres de tension artŽrielle recommandŽs
pour un patient diabŽtique sont de 130/85
dÕapr•s les donnŽes du JNC-VI (The VIth
Report of the Joint National Comittee on
Prevention, Detection, Evaluation, and
Treatment of High Blood Pressure).
Cependant, le bŽnŽfice dÕun traitement ˆ
visŽe antihypertensive a ŽtŽ montrŽ au stade
de microalbuminurie chez des diabŽtiques
insulinodŽpendants non hypertendus.
Ë la question : ÒQui traiter ?Ó, il faut
rŽpondre : ÒTout patient diabŽtique de type
1 microalbuminurique, en respectant les
contre-indications de cette classe mŽdicamenteuse (notamment la grossesse).Ó
● Comment traiter ?
La question est de savoir si les IEC sont plus
particuli•rement rŽnoprotecteurs chez les
diabŽtiques de type 1. LÕensemble des
Žtudes placebo versus IEC permet dÕaffirmer que les IEC sont efficaces dans la
nŽphropathie diabŽtique. LÕeffet des IEC
pourrait •tre mŽdiŽ non seulement par leur
bonne efficacitŽ antihypertensive, mais
aussi par leur mode dÕaction spŽcifique de
blocage de lÕenzyme de conversion de lÕangiotensine. Un polymorphisme dÕinsertion/dŽlŽtion dans le g•ne de lÕangiotensine
convertase, responsable de taux variables de
cette enzyme, est, du reste, impliquŽ dans la
physiopathologie de la nŽphropathie du diab•te de type 1 (avec un effet dŽlŽt•re du
gŽnotype associŽ aux taux dÕenzyme de
conversion les plus forts). LÕinhibition de
lÕenzyme de conversion de lÕangiotensine
serait une modalitŽ thŽrapeutique plus spŽcifique de la nŽphropathie diabŽtique que les
autres traitements antihypertenseurs, en
jouant sur un des mŽcanismes du dŽveloppement de cette pathologie.
Au stade de microalbuminurie, lÕeffet des
IEC sur lÕEUA est obtenu chez des sujets
non hypertendus. La supŽrioritŽ des IEC
sur les autres modes de traitement antihypertenseur a ŽtŽ mise en Žvidence dans
un essai randomisŽ en double aveugle
Žnalapril versus hydrochlorothiazide, chez
des diabŽtiques insulinodŽpendants normotendus microalbuminuriques (10).
La rŽponse concernant le mode de traitement le plus appropriŽ chez les diabŽtiques
de type 2 est dÕimportance. Dans lÕŽtude
UKPDS, la recherche dÕun contr™le tensionnel strict (objectif < 150/85 mmHg) est
bŽnŽfique sur les ŽvŽnements rŽnaux, par
rapport ˆ un moindre contr™le tensionnel
(objectif < 180/105 mmHg). Mais il nÕy a
pas de bŽnŽfice particulier de lÕatŽnolol ou
du captopril, lorsque ces deux traitements
sont comparŽs entre eux (11).
On rappellera aussi que les inhibiteurs
calciques chez les diabŽtiques de type 2
pourraient •tre dŽlŽt•res en termes de
morbi-mortalitŽ.
Ë la question : ÒComment traiter ?Ó, il faut
rŽpondre : ÒEfficacement en cas dÕHTA, et
avec un IEC chez tout patient diabŽtique
de type 1 au stade de microalbuminurie.Ó
Pour ce qui est des diabŽtiques de type 2, la
rŽponse est encore une fois de traiter efficacement, mais aussi avec des mŽdicaments qui ne soient pas dŽlŽt•res pour ces
■
patients.
Références
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Efficacy of atenolol and captopril in reducing
risk of macrovascular and microvascular
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14
Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume III, n° 1, mars 1999