D O S S I E R T H É M A T I Q U E Méthodes modernes d’évaluation de la déposition pulmonaire des médicaments Modern tools for evaluation of lung deposition with drugs ● J.C. Dubus* Résumé : L’évaluation de la déposition pulmonaire d’un médicament inhalé est impérative, car c’est de cette dernière que dépendra l’efficacité du traitement. Les moyens mis à notre disposition sont nombreux, mais ils ne donnent pas tous le même type de renseignement : les études in vitro caractérisent la distribution de taille des particules, la scintigraphie pulmonaire évalue la dose déposée, les études pharmacocinétiques appréhendent le passage du médicament inhalé du poumon vers la circulation systémique, les études pharmacodynamiques objectivent l’effet clinique et les effets latéraux. L’ensemble de ces études est indispensable à la connaissance précise de l’effet d’un médicament donné par un système d’inhalation donné. Mots-clés : Traitement inhalé - Déposition pulmonaire - Asthme. Summary: Evaluation of lung deposition is very important with inhaled therapies because their efficacy depends on lung deposition. Tools for this evaluation are various and give different informations: in vitro studies characterize particles size distribution, pulmonary scintigraphy gives the deposited dose, pharmacokinetic studies evaluate lung bioavailability, and pharmacodynamic studies point out clinical effect and side-effects. All these studies are necessary for a perfect knowledge of a precise drug with a precise system delivery for inhalation. Keywords: Inhaled therapy - Lung deposition - Asthma. a voie inhalée, en apportant directement au site concerné une quantité adaptée de médicaments, est le mode d’administration actuellement recommandé pour de nombreuses pathologies respiratoires, dont, bien sûr, l’asthme, mais aussi la mucoviscidose, la dysplasie bronchopulmonaire ou la bronchite chronique. L’efficacité d’un traitement inhalé est d’abord conditionnée par la quantité de produit retrouvée au niveau des voies aériennes inférieures. Trois facteurs principaux pourront affecter la déposition pulmonaire (1, 2) : l’aérosol, le patient (effet de l’âge, effet de la pathologie sous-jacente, etc.) et le système de délivrance (type de système, mode de réalisation, etc.). L’évaluation de la déposition pulmonaire d’un médicament inhalé est délicate et repose sur différentes techniques qui apportent des informations souvent difficiles à recouper ou à conseiller en pratique au patient. Bien évidemment, l’évaluation des traitements inhalés est encore plus difficile chez l’enfant, où les facteurs confondants sont plus nombreux que chez l’adulte et où certaines techniques d’investigation, en particulier scintigraphiques, sont difficiles à réaliser (3). L * Unité de médecine infantile et EA 3287-IFR 125, CHU Timone-Enfants, Marseille. La Lettre du Pneumologue - Volume VIII - no 2 - mars-avril 2005 Théoriquement, la déposition pulmonaire d’un médicament inhalé est caractérisée par des études in vitro de distribution de taille des particules, des études scintigraphiques pulmonaires, des études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. Il est important de se rappeler qu’en matière de traitement inhalé, le médicament en tant que tel comprend le principe actif et le dispositif d’inhalation qui le délivre. Ce sont les caractéristiques de ce couple en matière de déposition pulmonaire qui doivent être étudiées. MOYENS D’ÉVALUATION IN VITRO L’évaluation in vitro d’un médicament inhalé répond à des règles strictes dictées par la pharmacopée européenne et repose sur la détermination de la dose délivrée et de la distribution de taille des particules de l’aérosol médicamenteux. Pour les nébuliseurs, les appareils sont testés uniquement avec 2 ml de fluorure de sodium (4). La dose délivrée correspond à la quantité de médicament mesurée à la sortie du dispositif d’inhalation (tableau I). Sa mesure se fait en délivrant le médicament dans un tube collecteur parcouru par un courant d’aspiration continu à un débit de 28,3 litres par minute et muni d’un filtre sur lequel le produit va s’impacter (figure 1). 71 D O S S I E R T H É Tableau I. Définitions des différentes doses décrites pour un médicament inhalé. Définition Dose nominale celle inscrite sur l’emballage Dose émise ou délivrée celle mesurée à la sortie du système de délivrance Dose filtrée celle mesurée sur un filtre interposé entre le système de délivrance et la bouche du patient Dose inhalée (ou fraction inhalée) celle délivrée à la bouche du patient Dose fine respirable ou inhalable celle susceptible de pénétrer les voies aériennes inférieures (souvent diamètre < 5 µm) Dose déposée (ou fraction déposée) A T I Q U E 99,9 96,0 Fréquence cumulée (%) Type de dose M 84,3 70,0 50,0 30,0 10,0 5,0 1,0 celle réellement délivrée aux poumons (et a priori mesurée par scintigraphie pulmonaire) 0,1 0,01 0,2 0,3 0,5 0,7 1 2 3 5 7 10 Dae (µm) Figure 2. Détermination graphique des caractéristiques de la distribution de taille des particules. Dans cet exemple, MMAD (= diamètre aérodynamique massique médian) correspond au diamètre pour lequel 50 % du produit est recueilli, c’està-dire 2 µm (MMAD aux alentours de 3 µm semble idéal pour une déposition pulmonaire maximale) ; GSD (= déviation standard géométrique) correspond par définition au rapport MMAD à 84,3 % sur MMAD à 50 %, c’est-à-dire 5 µm/2 µm, soit 2,5 (l’aérosol est dit “polydispersé” quand GSD est supérieure à 1,22). Figure 1. Représentation schématique d’un tube collecteur destiné à déterminer la dose délivrée. Les autres caractéristiques de l’aérosol que sont le diamètre aérodynamique massique médian (MMAD, diamètre autour duquel se répartit la masse de l’aérosol), la déviation standard géométrique (GSD, mesure reflétant la dispersion de l’aérosol) et la dose inhalable peuvent être déterminées de deux façons différentes, soit par diffractométrie laser, soit par impaction en cascade. La diffractométrie consiste à faire traverser l’aérosol par un rayon laser, à supposer que les particules sont toutes sphériques, et à en déduire le diamètre médian des particules. Ce moyen de détermination est rapide, mais il ne permet pas de distinguer, dans l’aérosol généré, ce qui revient au médicament de ce qui revient au vecteur. L’autre technique est fondée sur l’un des mécanismes physiques principaux de la déposition pulmonaire : l’impaction par inertie. L’aérosol médicamenteux est délivré dans un impacteur (impacteur en cascade d’Andersen à 6 ou 8 plateaux, “Twin impingers” à 2 plateaux 72 ou “Multi-Stage Liquide impinger” à 4 plateaux) relié à une aspiration continue à un débit de 28,3 litres par minute, au niveau d’un élément de taille et de forme étudiées pour simuler l’oropharynx, élément appelé “gorge”. Après ce premier piège, les particules passent à travers un orifice donnant accès à une surface plane d’impaction (ou plateau) qui dévie le flux particulaire par un virage abrupt à 90°. Les particules ayant une inertie importante, ne pouvant pas suivre le courant, s’impactent sur le plateau. Au contraire, les petites particules, qui ont une faible inertie, sont capables de prendre le virage sans s’impacter et de suivre le flux de gaz. Au fur et à mesure, l’orifice d’entrée se rétrécit et des particules de tailles de plus en plus petites seront retenues sur les plateaux. Le dernier niveau d’impaction est suivi d’un filtre qui permet de capturer toutes les particules de taille inférieure à ce dernier niveau. Le principe actif déposé dans la gorge, sur les différents plateaux et sur le filtre, est quantifié. Lorsque la distribution est log-normale, la détermination de MMAD et de GSD se réalise en construisant un graphique avec, en abscisse, le pourcentage cumulé de la masse médicamenteuse retrouvée sur les plateaux et, en ordonnée, le diamètre aérodynamique des plateaux (figure 2). La dose fine respirable ou dose fine particulaire, ou masse respirable correspond à la quantité de médicament susceptible d’être déposée dans les voies aériennes. Sa définition varie d’un auteur à l’autre, puisque la dose fine respirable dépend du diamètre particulaire retenu comme significatif pour une pénétration dans les voies aériennes et des conditions dans lesquelles la mesure a été réalisée (type d’impacteur utilisé, débit d’aspiration, etc.). Les inconvénients inhérents aux études granulométriques sont une comparaison difficile des résultats entre les différentes équipes et une surestimation probable de la réelle déposition in vivo du médiLa Lettre du Pneumologue - Volume VIII - no 2 - mars-avril 2005 cament dans les voies aériennes inférieures. Il est possible de s’approcher un peu plus de la situation clinique en faisant varier le débit d’aspiration pour simuler le cycle respiratoire, en utilisant différents volumes d’aspiration représentant alors le volume courant ou en intercalant un appareil, simulant les deux poumons et relié à un respirateur. Le fait d’interposer un filtre entre le système de délivrance et la bouche du patient détermine ex vivo la dose filtrée. MOYENS D’ÉVALUATION PAR SCINTIGRAPHIE PULMONAIRE L’étude scintigraphique pulmonaire est la méthode la plus intéressante pour l’étude de la déposition pulmonaire (5). Elle est fondée sur l’émission de radiations gamma facilement comptables à l’extérieur de l’organisme. L’isotope répondant le mieux aux critères d’émission gamma, avec la plus faible émission bêta possible, est le technétium 99m (99mTc). Plusieurs techniques de marquage des médicaments inhalés au 99mTc sont possibles (marquage du médicament uniquement ou, le plus souvent, marquage de l’aérosol dans son ensemble), mais seul un système de délivrance produisant des doses stables, avec moins de 10 % de variation dans la mesure de la radioactivité émise et une granulométrie superposable à celle obtenue sans marquage, est utilisable pour les études. La mesure de la radioactivité se réalise par gamma-caméra. Les images sont construites à partir d’une matrice de pixels et les résultats exprimés en pourcentage de la dose délivrée. La scintigraphie plane permet de diviser les champs pulmonaires en zones centrale, intermédiaire, périphérique (correspondant aux voies aériennes larges, moyennes, petites). Cela permet le calcul d’un index de déposition (zone périphérique sur zone centrale, par exemple). La SPECT (Single PhotoEmission Computed Tomography)-scintigraphie permet la construction d’un index de pénétration volumétrique de l’aérosol (figure 3). Couplée à la tomodensitométrie thoracique, la détermination de surfaces concentriques hémisphériques, allant du centre des poumons vers la périphérie, autorise l’étude de la densité de la déposition et de l’activité totale déposée. Cette nouvelle technique semble prometteuse, mais elle nécessite une irradiation trois fois plus importante que la scintigraphie plane. Chez les enfants, en particulier chez les plus jeunes, les études scintigraphiques de déposition pulmonaire sont rares. Par exemple, seules deux études de ce type sont disponibles en pédiatrie avec un corticoïde inhalé (Autohaler® et dipropionate de béclométasone HFA [6], Turbuhaler® et budésonide [7]). Ces études ne se justifient en fait que pour répondre à des questions essentielles dont la réponse ne peut être obtenue autrement. Le problème de l’irradiation, de l’ordre de 14 à 30 % de l’irradiation annuelle naturelle, représente un frein éthique. En outre, la déposition pulmonaire est plus difficile à étudier car, du fait de l’irradiation, de faibles quantités de médicament doivent être délivrées ; c’est pourquoi des modèles animaux ont été développés. Il s’agit le plus souvent de lapins adultes trachéotomisés, puis sacrifiés. Les limites d’un tel modèle sont évidentes, puisque le lapin adulte a, en principe, des poumons normaux et un système de bifurcations bronchiques différent des voies aériennes humaines, et qu’il est ventilé. Le maintien en respiration spontanée de l’animal est déjà un peu plus physiologique. Parfois, une pathologie respiratoire, préalable à l’étude La Lettre du Pneumologue - Volume VIII - no 2 - mars-avril 2005 Figure 3. Illustration de l’intérêt de la SPECT-scintigraphie, qui permet d’obtenir des données en trois dimensions du poumon, de le diviser ensuite selon le principe des “poupées russes” et, enfin, de connaître l’expression de la radioactivité par unité de volume du centre du poumon vers la périphérie. de la déposition pulmonaire, peut être induite par lavages bronchoalvéolaires itératifs ou ventilation assistée agressive. ÉTUDES PHARMACOCINÉTIQUES Elles mesurent ce qui est absorbé par la surface pulmonaire (8). Elles sont habituellement fondées sur la détermination de la concentration de médicaments dans le plasma ou les urines. Elles sont souvent menées chez des volontaires sains, parfois chez des patients âgés de 18 à 60 ans présentant un asthme modéré et, exceptionnellement, chez l’enfant. L’écueil majeur de ces études est de mesurer tout le médicament absorbé par le poumon, mais aussi par l’appareil respiratoire supérieur et le tractus gastro-intestinal. Cela peut, en partie, être évité en standardisant au maximum la technique d’inhalation et en contrôlant la variabilité de l’excrétion urinaire des sujets. Pour la terbutaline ou le budésonide, la prise orale de charbon permet de bloquer l’absorption digestive de la fraction d’aérosol déglutie. Les concentrations plasmatiques ou urinaires du cromoglycate disodique reflètent bien l’absorption pulmonaire, puisque celui-ci n’est pas absorbé par le tractus digestif. Il en est de même pour la tobramycine. L’excrétion urinaire du salbutamol et de son métabolite (ester de sulfate conjugué), dans les 24 heures suivant l’inhalation, est représentative de la quantité totale de médicament absorbée, reflétant la biodisponibilité relative du salbutamol au niveau du poumon. Cependant, chez l’enfant, où la déposition oropharyngée est plus importante que chez l’adulte et où la parfaite reproduction de la technique d’inhalation est plus hasardeuse, les études pharmacocinétiques surestiment le plus souvent la déposition pulmonaire. D’autres approches pharmacocinétiques sont parfois possibles, comme le lavage de bouche ou le lavage bronchoalvéolaire, ou encore la détermination de la déposition totale dans l’organisme, en soustrayant la quantité d’aérosol retrouvée dans l’air exhalé de celle de l’air inhalé. 73 D O S S I E R T ÉTUDES PHARMACODYNAMIQUES Leur but est d’abord d’objectiver l’effet pharmacologique du médicament. Il est aussi de dépister ses effets indésirables. Cette approche est sûrement la plus parlante pour le clinicien, puisque le but ultime des traitements inhalés est la réponse clinique chez le patient. Selon la thérapeutique étudiée, le critère principal d’efficacité sera très différent : il dépendra en particulier de l’action rapide ou retardée du produit, ou encore de son effet anti-inflammatoire ou bronchodilatateur. L’évaluation thérapeutique reste malaisée, même avec des produits comme les β2-agonistes de courte durée d’action, qui sont sûrement les traitements inhalés les plus faciles à étudier. L’efficacité de ces β2-agonistes de courte durée d’action doit-elle être objectivée par un simple test de bronchodilatation ou par un test de protection vis-à-vis d’un agent bronchoconstricteur (non spécifique ou spécifique) ou encore par un test de réversibilité après provocation bronchique ? Le critère fonctionnel respiratoire choisi doit-il être le volume expiré maximum/seconde, le débit expiratoire de pointe, le débit expiratoire médian mesuré à 25 et 75 % de la capacité vitale, le volume des gaz piégés, la conductance et/ou la résistance des voies aériennes ? En outre, il faut vérifier la variabilité de la mesure de la fonction respiratoire (même heure, même lieu, mêmes conditions atmosphériques), l’homogénéité de la population étudiée, l’absence de modifications thérapeutiques récentes, la grande variabilité de l’asthme intra- et inter-sujet au cours du temps. Il faut exclure les patients ayant présenté une infection récente des voies aériennes supérieures susceptible d’augmenter l’hyperréactivité bronchique ou ceux qui ont une décompensation récente de leur asthme. Dans l’absolu, une étude avec doses cumulatives ou avec plusieurs niveaux de doses (par exemple, le médicament à l’étude à deux dosages différents, 100 et 200 µg, comparé au médicament de référence au plus faible dosage du médicament à l’étude, c’est-à-dire ici 100 µg) est idéale pour les β2-agonistes, d’autant que le maximum de la courbe dose-réponse est vite atteint chez l’asthmatique. En outre, l’importance de la réponse placebo peut justifier, lors de l’absence d’obstruction bronchique aiguë, la conduite d’essais contrôlés. Enfin, des problèmes spécifiquement pédiatriques sont à considérer comme, par exemple, l’âge (l’asthme du nourrisson répond à des mécanismes physiopathologiques différents de ceux de l’asthme H É M A T I Q U E de l’enfant plus âgé), la mesure de la fonction respiratoire non disponible chez les plus jeunes, la standardisation non complètement résolue des méthodes d’évaluation de l’hyperréactivité bronchique, l’expression des paramètres fonctionnels respiratoires en pourcentage de la valeur prédite du patient. Il est bien évident qu’il y a autant de questions qui se posent pour l’évaluation clinique d’un traitement inhalé anti-inflammatoire (durée de traitement, critère d’efficacité, etc.). CONCLUSION Les méthodes d’étude de la déposition pulmonaire sont nombreuses, mais elles apportent chacune un éclairage différent de la problématique. Elles sont donc complémentaires. À l’heure actuelle, la mise sur le marché d’un produit inhalé ne demande que la caractérisation de la distribution de taille des particules selon les normes de la pharmacopée européenne et des études pharmacodynamiques. Les études scintigraphiques se justifient pour des dispositifs d’inha■ lation innovants ou de nouvelles molécules. R É F É R E N C E S B I B L I O G R A P H I Q U E S 1. Ferron GA. Aerosol properties and lung deposition. Eur Respir J 1994;7: 1392-4. 2. Dubus JC, Mély L, Marguet C. Les techniques d’inhalation dans le traitement de l’asthme. In : Pons G, de Blic J, Clément A, Lachronique J, eds. Les médicaments de l’asthme de l’enfant. Collection Recherche clinique & décision thérapeutique. Paris : Springer Verlag, 2000:179-91. 3. Dubus JC. Délivrance des traitements inhalés en pédiatrie. Arch Pédiatr 2003;10:1083-8. 4. ERS Task Force. European Respiratory Society guidelines on the use of nebulizers. Eur Respir J 2001;18:228-42. 5. Pauwells R, Newman S, Borgström L. Airway deposition and airway effects of antiasthma drugs delivered from metered-dose inhalers. Eur Respir J 1997; 10:2127-38. 6. Devadason SG, Huang T, Walker S et al. Distribution of technetium-99mlabelled QVARTM delivered using an AutohalerTM device in children. Eur Respir J 2003;21:1007-11. 7. Wildhaber JH, Devadason SG, Wilson JM et al. Lung deposition of budesonide from TurbuhalerTM in asthmatic children. Eur J Pediatr 1998;157:1017-22. 8. Chrystyn H. Standards for bioequivalence of inhaled products. Clin Pharmacokinet 1994;26:1-6. Les articles publiés dans “La Lettre du Pneumologue” le sont sous la seule responsabilité de leurs auteurs. Tous droits de traduction, d’adaptation et de reproduction par tous procédés réservés pour tous pays. © octobre 1998 - EDIMARK SAS - Imprimé en France - ÉDIPS - 21800 Quetigny - Dépôt légal : à parution Un Infos Congrès “6e Conférence annuelle de la Société de recherche sur la nicotine et le tabac (SRNT)” (12 pages) est routé avec ce numéro. 74 La Lettre du Pneumologue - Volume VIII - no 2 - mars-avril 2005