L Traitement hormonal substitutif après hystérectomie : nouvelles données et aspects pratiques

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Traitement hormonal substitutif après hystérectomie :
nouvelles données et aspects pratiques
HRT after hysterectomy: recent data and practical aspects
● A. Tamborini*
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es publications en juillet 2002 puis en août 2003 de
deux grandes études, l’une américaine, la Women’s
Health Initiative (WHI) (1) et l’autre britannique, la
Million Women Study (MWS) (2), ont remis en question le
rapport bénéfices/risques favorable du traitement hormonal
substitutif (THS). À la suite de ces publications, l’Emea,
agence européenne du médicament, et l’Afssaps ont émis, le
3 décembre 2003, de nouvelles recommandations encadrant et
restreignant l’emploi du THS (3, 4). Ces nouvelles recommandations s’appliquent à toutes les formes de THS ; cependant, il
a été publié depuis un certain nombre de données nouvelles
concernant les THS par estrogènes seuls chez la femme hystérectomisée.
WOMEN’S HEALTH INITIATIVE (WHI)
Population et traitements
La WHI est une vaste étude randomisée américaine qui a pour
objectif d’évaluer les risques et les bénéfices de différentes
stratégies – diététiques et médicales – pouvant réduire l’incidence des maladies cardiovasculaires, des cancers du sein et
colorectal et des fractures chez les femmes ménopausées.
Entre 1993 et 1998, dans quarante centres des États-Unis, la
WHI a enrôlé 161 809 femmes ménopausées entre 50 et 79 ans
dans différents essais dont deux sur le THS : un bras estroprogestatif associant tous les jours en combiné continu, les estrogènes conjugués à 0,625 mg + 2,5 mg d’acétate de médroxyprogestérone et un bras estrogènes conjugués seuls à 0,625 mg
par jour en continu chez des femmes hystérectomisées.
Bras estroprogestatif (1)
Ainsi, 16 608 femmes non hystérectomisées ont été suivies au
cours d’un essai randomisé, THS estroprogestatif contre placebo. Cet essai, planifié pour durer 8,5 années jusqu’en 2005,
a été prématurément arrêté au premier semestre 2002 après
5,2 années, les risques ayant été jugés supérieurs aux bénéfices.
Les risques relatifs estimés par rapport au placebo sont regrou-
* Service de gynécologie, hôpital Européen Georges-Pompidou, 20, rue
Leblanc, 75015 Paris.
La Lettre du Gynécologue - n° 296 - novembre 2004
Tableau I. Women Health Initiative : risques relatifs suivant
le type de traitement employé.
Dans le bras estrogènes seuls, il n’y a pas d’augmentation
(même une diminution à la limite de la significativité) du
risque de cancer du sein et du risque coronarien par rapport
au groupe placebo.
RR THS
RR THS
estroprogestatif estrogènes seuls
Cancer du sein
Cancer colorectal
Fracture du col
Risque coronarien
AVC
Embolie pulmonaire
1,26 (1,00-1,59)
0,63 (0,43-0,92)
0,66 (0,45-0,98)
1,29 (1,02-1,63)
1,41 (1,07-1,85)
2,13 (1,39-3,25)
0,77 (0,59-1,01)
1,08 (0,75-1,55)
0,61 (0,41-0,91)
0,91 (0,75-1,12)
1,39 (1,10-1,77)
1,34 (0,87-2,06)
pés dans le tableau I. En risques absolus, pour 10 000 femmes
traitées, cela représente chaque année en plus (par rapport à
10 000 femmes non traitées) : 7 accidents coronariens, 8 accidents vasculaires cérébraux, 8 embolies pulmonaires et 8 cancers du sein invasifs. À l’inverse, cela représente, chaque
année : 6 cancers colorectaux et 5 fractures du fémur en moins
pour 10 000 femmes traitées.
En 2002, les auteurs ont estimé que, dans ce bras d’étude de la
WHI, les risques devenaient significativement supérieurs aux
bénéfices et dépassaient les limites statistiques qu’ils avaient
fixées au départ. Le nombre d’accidents excédant de 19 les
bénéfices pour 10 000 années-femmes, les auteurs ont décidé
d’arrêter prématurément cette partie de l’étude WHI. Les
résultats de la WHI ont fait l’objet de nombreuses controverses
concernant en particulier la population étudiée, le traitement
employé et l’augmentation du risque cardiovasculaire (5).
Bras estrogènes seuls (6)
Il a concerné 10 739 femmes hystérectomisées et a été interrompu en février 2004 alors qu’il était aussi programmé pour
se poursuivre jusqu’en 2005. Pendant les sept années de suivi,
il a même été constaté une diminution, cependant non significative (RR : 0,77 ; IC : 0,59-1,01) du risque de cancer du sein
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et pas d’augmentation des accidents coronariens (RR : 0,91 IC :
0,75-1,12) par rapport au placebo (tableau I). Comme dans le
groupe estroprogestatif, on a retrouvé une diminution du
risque de fracture de hanche (RR : 0,61 ; IC : 0,41-0,91), mais
aussi une augmentation (8 cas pour 10000 femmes traitées par an,
résultat similaire au groupe estroprogestatif) du risque d’accidents
vasculaires cérébraux. C’est cette augmentation du risque d’AVC
qui ont conduit les investigateurs à arrêter l’étude prématurément.
MILLION WOMEN STUDY (MWS) (2)
Population et traitements
Entre mai 1996 et mars 2001, 1084110 femmes anglaises de 50 à
64 ans qui participaient à un programme de dépistage du cancer
du sein organisé par le service national de santé, ont répondu à un
questionnaire portant, en particulier, sur les traitements hormonaux qu’elles suivaient ou avaient suivi auparavant.
Les femmes anglaises enrôlées sont comparables aux femmes
françaises sous THS sur le plan de l’âge. Les patientes étudiées
avaient pu utiliser une trentaine de produits différents dont la moitié environ sont employés en France. En revanche, les progestatifs
étudiés et incriminés dans la Million Women Study sont peu prescrits en France car ils sont essentiellement à climat androgénique.
Résultats
Le risque de développer un cancer du sein est plus élevé chez les
femmes en cours de traitement hormonal : il est multiplié par 1,3
chez les femmes prenant seulement des estrogènes, par 2 chez les
femmes suivant un traitement associant estrogène + progestatif et
par 1,45 chez les femmes traitées par tibolone (tableau II).
Le risque s’élève avec la durée du traitement. Il représente 1,5 cas
supplémentaire pour 1 000 femmes traitées par les estrogènes
seuls pendant 5 ans et 6 cas supplémentaires dans le cadre du traitement associant estrogène et progestatif. Après 10 ans, le nombre
de cas supplémentaires passe à 5 pour 1000 pour les estrogènes
seuls et 19 pour 1000 pour l’association.
À l’arrêt du traitement hormonal, le risque disparaît et redevient
égal à celui des femmes qui n’ont jamais pris d’hormones. Ces
résultats corroborent ceux de l’étude américaine WHI publiée en
juillet 2002. Ils renforcent l’hypothèse d’un rôle important des
progestatifs dans l’élévation du risque mammaire. Dans la Million
Women Study, le risque augmente dès les deux premières années
du traitement : cela plaide en faveur de petites lésions pré-existantes jusque-là non diagnostiquées et sur lesquelles le THS a joué
un rôle promoteur car il n’est pas possible de développer un cancer du sein à partir d’un tissu normal en un temps aussi court.
ÉTUDE E3N (7)
L’E3N (Étude épidémiologique de l’Éducation nationale) est une
étude de cohorte prospective française entreprise pour évaluer les
facteurs de risque de cancer du sein. La cohorte se compose de
100000 femmes de la MGEN, âgées de 40 à 65 ans en 1990, date
du début de l’étude. Il s’agit donc de femmes françaises traitées
par des THS “à la française”. Cette étude a été jugée d’excellente
qualité par la commission de l’audition publique sur les THS (cf.
infra), compte tenu de sa méthodologie, des ajustements réalisés
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Tableau II. Million Women Study : risque relatif de cancer
du sein suivant le type de traitement employé.
Le risque est moins élevé avec le traitement par estrogènes
seuls.
Traitement
Risque relatif de cancer du sein
Estrogènes seuls
Estrogènes + progestatifs
Tibolone
1,30 (1,21-1,40)
2,00 (1,88-2,12)
1,45 (1,25-1,68)
Tableau III. Étude E3N : risque relatif de cancer du sein suivant le type de traitement employé.
Dans le groupe traité par estrogènes seuls, il n’y a pas d’augmentation du risque de cancer du sein par rapport aux femmes
non traitées.
Traitement
Risque relatif de cancer du sein
Estrogènes seuls
Estrogènes + progestatifs
Estrogènes cutanés +
progestérone micronisée
Estrogènes cutanés +
progestatifs
Estrogènes oraux +
progestatifs
1,1 (0,8-1,6)
1,3 (1,1-1,5)
0,9 (0,7-1,2)
1,4 (1,2-1,7)
1,5 (1,1-1,9)
et des biais évités.
L’étude E3N a comparé 29 420 femmes traitées par THS à
25128 femmes non traitées avec un suivi de 5,8 années. Comme
dans l’étude WHI, on n’a pas retrouvé d’augmentation du risque
de cancer du sein chez les femmes traitées par estrogènes seuls,
du moins pendant la durée de l’étude. Tous THS estroprogestatifs confondus, l’étude retrouve une augmentation du risque
mammaire (RR : 1,3 ; IC : 1,1-1,5) sauf dans le groupe
employant estrogènes cutanés et progestérone naturelle micronisée (RR : 0,9 ; IC : 0,7-1,2) (tableau III).
RAPPORT D’ORIENTATION DE L’ANAES ET DE L’AFSSAPS
SUR LES THS (8)
Le 27 avril 2004, une audition publique sur les THS a été organisée par l’Anaes et l’Afssaps avec la collaboration de l’Inserm. Le
11 mai 2004, elle a donné lieu à la publication en ligne d’un rapport d’orientation de 78 pages consultable sur les sites de l’Anaes
et de l’Afssaps.
Concernant le risque mammaire, le rapport aboutit aux conclusions suivantes. Il existe un sur-risque de cancer du sein chez les
femmes utilisant un THS estroprogestatif (niveau de preuve 1).
Le sur-risque augmente avec la durée du traitement (niveau de
preuve 2). Il n’est pas possible de déterminer une durée de traitement sans sur-risque lié au THS ; il est cependant formellement
démontré pour une durée d’utilisation supérieure à 5 ans. Le surrisque de cancer du sein retombe à une valeur proche de celui des
non-utilisatrices dans les 5 ans qui suivent l’arrêt du THS.
Les études ne permettent pas de conclure si un THS par
estrogènes seuls majore le risque de cancer du sein (niveau
La Lettre du Gynécologue - n° 296 - novembre 2004
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de preuve 1).
NOUVELLES RECOMMANDATIONS DE L’AFSSAPS
À la suite des publications de la WHI puis de la MWS, les autorités sanitaires de l’ensemble des pays occidentaux, en particulier
européennes et françaises, ont émis de nouvelles recommandations
restreignant l’emploi du THS (tableau IV) (4). Ces recommandations sont particulièrement restrictives concernant l’emploi du
THS dans la prévention de l’ostéoporose postménopausique et ont
fait l’objet de réserves de la part de l’AFEM (9).
THS CHEZ LA FEMME HYSTÉRECTOMISÉE :
ASPECTS PRATIQUES
Rappel des nouvelles données
Dans toutes les études, c’est le THS par estrogènes seuls qui est
préconisé en cas d’hystérectomie. Dans la WHI, on n’a pas
retrouvé d’augmentation du risque de cancer du sein chez la
femme hystérectomisée sous estrogénothérapie seule et même une
diminution, mais non significative, après 7 années de traitement
(RR : 0,77 ; IC : 0,59-1,01). De même, dans l’étude française E3N
avec les THS employés en France, il n’a pas été retrouvé d’augmentation du risque mammaire dans le groupe THS par estrogènes
seuls par rapport aux femmes non traitées (RR : 1,1 ; IC : 0,8-1,6).
Enfin, d’après le rapport d’orientation de l’Afssaps et de l’Anaes,
on ne peut pas dire que le THS par estrogènes seuls majore le
risque de cancer du sein.
Recommandations de l’Afssaps et THS
chez la femme hystérectomisée
Depuis le 3 décembre 2003 et selon les recommandations de
l’Afssaps, le THS ne doit plus être prescrit en première intention
en prévention de l’ostéoporose. Si le THS a fait ses preuves dans la
prévention de l’ostéoporose et l’épargne fracturaire chez les
femmes ménopausées, on sait que pour prévenir l’ostéoporose le
traitement doit être de longue durée. Les autorités de santé ont
considéré que lors de ces traitements au long cours les risques, en
particulier mammaires, excèdent les bénéfices au niveau d’une
population et ont décidé par précaution d’abandonner cette indication classique du THS en première intention (10).
Même si de nouvelles données concernant le risque mammaire
chez la femme hystérectomisée traitée par estrogènes seuls sont
plutôt rassurantes, il n’y a pas eu de recommandations particulières
de l’Afssaps concernant ces patientes, comme il n’y a pas eu de
recommandations particulières concernant les femmes ménopausée précocement avant 40 ou 45 ans. Les recommandations de
l’Afssaps s’appliquent donc à toutes les formes de THS.
Pourtant, en cas de risque d’ostéoporose authentifié, la femme hystérectomisée, en particulier la femme jeune et/ou sans facteurs de
risque cardiovasculaire, peut avoir une balance bénéfices/risques
positive du THS et bénéficier du traitement hormonal, même sans
symptôme climatérique gênant.
Quand commencer le THS chez la femme hystérectomisée ?
Dans les suites d’une hystérectomie avec annexectomie bilatérale,
la symptomatologie est souvent bruyante et le diagnostic certain,
comme chez la femme ménopausée de longue date. On peut instaurer le THS chez une femme gênée, informée et volontaire, sans
La Lettre du Gynécologue - n° 296 - novembre 2004
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Tableau IV. Nouvelles recommandations de prescription du
THS : en pratique. Émises le 03/12/2003 par l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps).
1. Le THS ne doit pas être prescrit ou renouvelé de façon
systématique.
2. Le THS n’est pas recommandé chez les femmes qui n’ont
pas de symptômes.
3. Le THS peut être prescrit en cas de troubles climatériques
gênants, en particulier les bouffées de chaleur, retentissant
sur la qualité de vie.
4. La patiente traitée doit être informée et volontaire.
5. Le THS doit être prescrit ou renouvelé à la dose minimale
efficace.
6. La durée du traitement doit être la plus courte possible.
7. Il faut réévaluer régulièrement, au moins chaque année,
l’intérêt de la poursuite du traitement.
8. En prévention de l’ostéoporose chez les femmes à haut
risque fracturaire, le THS ne peut plus être prescrit en première intention mais seulement si les autres traitements indiqués dans ce cas sont mal tolérés.
se poser la question du diagnostic de ménopause.
Fréquent et plus délicat est le problème de la femme hystérectomisée ayant conservé ses ovaires et qui entre en périménopause.
Entre les cycles réguliers et la ménopause confirmée, la périménopause est une période d’anarchie hormonale qui dure, en moyenne,
trois années. En début de périménopause quand les taux d’estradiol
font des “montagnes russes”, les dosages ont peu d’intérêt, voire
peuvent nous induire en erreur. En fin de périménopause, ils peuvent contribuer au diagnostic de ménopause.
Chez la femme hystérectomisée ayant conservé ses ovaires, la gestion de cette période difficile pendant laquelle surviennent habituellement les premières bouffées de chaleur peut se faire de plusieurs façons :
– l’abstention si les symptômes sont mineurs ;
– des traitements non hormonaux des bouffées de chaleur mais
leur efficacité est inconstante, imprévisible, variable d’une femme
à l’autre et souvent décevante ;
– un traitement à petites doses filées d’estrogènes, pendant les
périodes de troubles qui vont s’allonger et se rapprocher avec
l’approche de la ménopause, la patiente gérant elle-même et “à
vue” son THS ;
– un traitement progestatif, comme chez les femmes ayant
conservé leur utérus, mais comme on n’a plus le signe objectif des
règles, on prescrira le traitement 20 à 25 jours par mois. Compte
tenu des données précédentes, cette attitude pourra paraître paradoxale à certains, mais elle est transitoire et donne souvent satisfaction. Dans notre expérience et avec certains progestatifs mais
pas avec tous, cette dernière solution permet de juguler les troubles
vasomoteurs et de limiter les phénomènes congestifs périménopausiques qui s’apparentent aux symptômes prémenstruels.
On peut rapprocher du cas de la femme hystérectomisée ayant
conservé ses ovaires, le cas de la femme en périménopause, mais
en aménorrhée au long cours car porteuse d’un DIU hormonal ou
ayant subi une endométrectomie.
Questions
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Plusieurs problèmes sont à débattre. Comment faut-il traiter une
femme ayant subi une endométrectomie ? Dans la mesure où il se
confirme que le traitement par estrogènes seuls, normalement
réservé aux femmes hystérectomisées, ne présente pas ou présente
moins de risque mammaire que le THS estroprogestatif, comment
pourrait-on l’appliquer ou s’en approcher chez la femme ayant
conservé son utérus ? Certains ont proposé un THS par estrogènes
seuls, mais associé à l’insertion d’un DIU hormonal, qui serait
conçu pour la femme ménopausée (11). Dans d’autres études, on a
employé des protocoles trimestriels avec une séquence progestative tous les 3 mois (12, 13).
Dans tous les cas, la décision d’instaurer ou de renouveler un
THS doit rester individuelle, personnalisée et justifiée chez
une femme informée et volontaire.
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É F É R E N C E S
B I B L I O G R A P H I Q U E S
1. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and
benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. Principal
results for the Women’s Health Initiative. Randomized control trial. JAMA
2002;228:3:321-33.
2. Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003;362:419-27.
3. Emea. Emea public statement on recent publications regarding hormone
replacement therapy. emea.eu.int (3 décembre 2003).
4. Afssaps. Actualisation des recommandations sur le traitement hormonal substitutif et mise au point actualisée sur le traitement hormonal substitutif de la
ménopause. afssaps.sante.fr (3 décembre 2003).
5. International Menopause Society. Guidelines for the hormone treatment of
women in the menopausal transition and beyond. imsociety.org (28 août 2004).
6. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR et al. Effects of conjugated equine
estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s Health
Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1701-12.
7. Clavel-Chapelon F et al. Breast cancer risk in relation to different types of
HRT in the E3N-epic cohort. International Journal of Cancer: in press.
8. Afssaps. Audition publique sur les traitements hormonaux substitutifs de la
ménopause. Rapport d’orientation. afssaps.sante.fr (11 mai 2004).
9. Afem. Communiqué de l’AFEM à propos des nouvelles Recommandations de
l’Afssaps sur le THS. menopauseafem.com (8 décembre 2003).
10. Tamborini A, Ruiz JC. Place actuelle du traitement hormonal substitutif
dans la prévention de l’ostéoporose postménopausique: le point de vue du gynécologue. Revue de Médecine Interne, numéro spécial Ostéoporose: in press.
11. Raudaskoski T, Tapanainen J, Tomas E et al. Intra-uterine 10 mcg and
20 mcg levonorgestrel systems in postmenopausal women receiving oral estrogen replacement therapy: clinical,endometrial and metabolic response. BJOG
2002;109:136-44.
12. Hirvonen E, Crona N, Wahlstrom T et al. Effect of an estradiol gel with
monthly or quarterly progestogen on menopausal symptoms and bleeding.
Climacteric 2000;3:262-70.
13. Erkkola M, Kumento U, Lehmuskoski S et al. No increased risk of endometrial hyperplasia with fixed long-cycle estrogen-progestogen therapy after five
years. J Br Menopause Soc 2004;10:9-13.
OLIGOBS GROSSESSE
P 25 Quadri
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