m1 antiviraux 1 herpes 2014

ANTIVIRAUX (1)
Généralités
Anti-Herpesvirus
Master Infectiologie Cellulaire et Moléculaire, Vaccinologie
2013-2014
Pr Alain GOUDEAU
Département de Microbiologie Médicale & Moléculaire
CHU Bretonneau, Tours
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
4. replication
5. synthèse des protéines
6. maturation
1. reconnaissance/adsorbtion
2. pénétration
3. décapsidation
MASTER SVS Spécialité ICMV• M1/2007-2008 UE S7-5a
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
ADN bicaténaire
ARN bicaténaire
Herpesviridæ
Adenoviridæ
Reoviridæ
Rotaviridæ
ADN
monocaténaire +/-
Parvoviridæ
ADN bicatenaire
Hepadnaviridæ
ADN monocatenaire
ARN monoténaire +
ARNm
ARN
monocaténaire +
Picornaviridæ
Flaviviridæ
ARN monocaténaire -
Orthomyxoviridæ
Paramyxoviridæ
Rhabdoviridæ
Retroviridæ
MASTER SVS Spécialité ICMV• M1/2007-2008 UE S7-5a
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
MASTER SVS Spécialité ICMV• M1/2007-2008 UE S7-5a
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
UFP/ml
1010
COURBE DE CULTURE “ONE-STEP “
_
108 _
Virus totaux
106 _
104 _
102 _
1
_
Virus extracellulaires
ÉCLIPSE
LATENCE
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 h/pi MASTER SVS Spécialité ICMV• M1/2007-2008 UE S7-5a
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
Inhibition de la production virale
100%
Souche résistante
Souche sensible
IS50 x 3
50%
Concentration croissante d’antiviral
CI50
CI50
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
THÉRAPEUTIQUES ANTI-VIRALES
LES CRITÈRES DE SÉLECTION CLASSIQUES :
Modèle cellulaire avec virus de référence / culture synchronisée
• CI 50 : Molarité qui inhibe 50% des des plages de cultures virales ou 50% de l’incorporation de 3H Thymidine ou 35S Leucine • CT 50 : Molarité qui inhibe 50% de la culture cellulaire témoin
appréciée par l’incorporation de 14C Uracile
• INDEX THÉRAPEUTIQUE (ou de sélectivité) IT = CT 50/CI 50
exemple : pour l ’Herpes simplex 1
IUDR
CI 50 : 0,1-0,2 µM
CT 50 : 1 à 5 µM
Aciclovir CI 50 : 0,02-0,07µM CT 50 : 5 à 10 µM
IT ± 10
IT ± 500 MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
THÉRAPEUTIQUES ANTI-VIRALES
QUATRE ÉPOQUES :
• Les anti-viraux de “hasard“ (60s), fruits de la recherche dans d’autres
domaines : Cytarabine, Iduviran (anticancéreux); Amantadine (anti-viral et anti-parkinsonien )
• La pêche au filet (70s) par le screening large d’analogues dans des modèles
cellulaires et animaux : dérivés iodée ou fluorés, Ribavirine, Vidarabine
• La pêche à la ligne (80s), liée à une connaissance plus fine des cibles virales : Aciclovir (prix Nobel pour Gertrude Elion en 1988), Foscarnet, Rétrovir
• La modélisation moléculaire qui permet l’élaboration ex nihilo de
nouvelles molécules candidates : - les inhibiteurs de la protéase du VIH
- les inhibiteurs de la neuraminidase du virus grippal
- à venir : les inhibiteurs de la protéase du VHC, les anti-picornavirus MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
VIRUS HERPES
Virions
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
VIRUS HERPES
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
VIRUS HERPES
Famille des Herpesviridæ
classée en 3 sous-familles et 10 genres dont 6
infectent l’homme:
Simplexvirus : HSV1 et 2 Varicellovirus : VAZ
Cytomegalovirus : CMV
Roseolovirus : HHV6 et 7
Lymphocryptovirus : EBV Rhadinovirus: HHV8
• CARACTÉRISTIQUES : 100nm
ADN bicaténaire de 125 kb (VZV) à 230 kb (CMV)
code pour 70 à 200 protéines Capside icosaédrique
enveloppé
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
VIRUS HERPES
ALPHA
Herpes simplex 1 (HSV 1, HHV 1)
Herpes simplex 2 (HSV 2, HHV 2)
virus de la Varicelle et du Zona (VAZ, HHV 3)
BETA
Cytomégalovirus (CMV, HHV 5) virus herpes humain de type 6 (HHV 6)
virus herpes humain de type 7 (HHV 7)
GAMMA
virus d'Epstein-Barr (EBV, HHV 4)
virus herpes humain de type 8 (KSHV, HHV 8)
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
ALPHA HERPESVIRUS
Herpes simplex 1 (HSV 1, HHV 1)
Herpes simplex 2 (HSV 2, HHV 2)
virus de la Varicelle et du Zona (VAZ, HHV 3)
PATHOGÉNIE
• Infection in vivo des cellules épithéliales dérivées de l’ectoderme
=> lésions vésiculaires cutanéo-muqueuses, atteintes corticales
• Infection latente dans les ganglions des territoires sensitifs impliqués
dans la primo-infection (ganglion trigéminé, ganglions sacrés)
=> persistance du virus sous forme d'acide nucléique libre
• Réactivation => récurrences cliniques
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
HERPES SIMPLEX • Clinique (1)
PRIMO-INFECTIONS MINEURES
HSV-1
• Herpès labial (bouton de fièvre)
• Gingivostomatite aiguë (1-4 ans)
• Atteintes cutanéo-muqueuses (panaris)
• Atteintes oculaires : kératoconjonctivite
uvéite
rétinite
HSV-2
• Vulvite diffuse fébrile
• Balanite, anorectite
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
HERPES SIMPLEX • Clinique
Vésicules herpétiques
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
HERPES SIMPLEX • Primo-infection V : vésicules
P : pustule infectée
C: croute
Herpès cutanéo-labial
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
HERPES SIMPLEX • Primo-infection Herpès cutanéo-labial
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
HERPES SIMPLEX • Primo-infection Herpès labial
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
HERPES SIMPLEX • Primo-infection Herpès cutané
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
HERPES SIMPLEX • Primo-infection Herpès cutané
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
HERPES SIMPLEX • Primo-infection Herpès cutané
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
HERPES SIMPLEX • Primo-infection Ulcère cornéen, kératite
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
HERPES SIMPLEX • Clinique (2)
PRIMO-INFECTIONS
GRAVES
HSV-1
• Méningo-encéphalite
• Atteintes oculaires sévères
• Atteintes cutanéo-muqueuses disséminées
(pustulose de Kaposi-Juliusberg associée à l’eczéma)
HSV-2
• Méningo-encéphalite
• Herpès néonatal (1-5 cas/100 000 nouveau-nés)
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
HERPES SIMPLEX • Primo-infection Syndrome de Kaposi-Juliusberg (eczéma herpeticum)
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
HERPES SIMPLEX • Primo-infection Méningo-encéphalite
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
HERPES SIMPLEX • Clinique (3)
RÉCURRENCES
HSV1 => dermatome
ganglion de Gasser :
2ème-3ème divisions du nerf cranien V
HSV2 => ganglions lombo-sacrés
un seul neurone sensoriel impliqué dans une récidive
• prodrome court : sensations de brûlures, dysesthésie
• bouquet de 6-12 vésicules juxtaposées ± fièvre
• ulcérations => croûtes et guérison en < 1 sem.
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
HERPES SIMPLEX • Clinique (4)
RÉCURRENCES
HSV-1
• Herpès cutanéo-labial récidivant
• Herpès oculaire => cécité • Méningo-encéphalite
• Herpès extensifs des immunodéficients (transplantation, cancer, SIDA)
HSV-2
• Herpès génital récidivant => dyspareunie • Méningo-encéphalite
• Herpès extensifs des immunodéficients (transplantation, cancer, SIDA)
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
HERPES SIMPLEX • Épidémiologie
HERPÈS ORO-FACIAL
8-10 millions
90% des primo-infections asymptomatiques
60 000 herpès oculaires chaque année
HERPÈS GÉNITAL
2 millions - 15 à 18% de la population sexuellement active
400 000 cas diagnostiqués chaque année (+ 50% en 10 ans)
10% à 30% des cas transmis par un herpès oro-facial
20-30% des cas sont des HSV-1
20 cas d’herpès néonatal par an
200 méningites herpétiques par an
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
VARICELLE-ZONA • Clinique (1)
PRIMO-INFECTION MINEURE : VARICELLE • 2 à 10 ans, très contagieux (séroprévalence 90%)
• incubation 14j
• infestation rhino-pharyngée / rash pré-éruptif
=> virémie: éruption vésiculeuse généralisée fébrile
évoluant par poussées pendant ≈ 10j • guérison sans séquelles cutanées FORMES GRAVES • pneumopathies (femmes enceintes => mortalité 40-45%)
• formes disséminées (enfants leucémiques)
• varicelle néonatale en cas de varicelle chez la mère < 5j avant
ou > 2j après l ’accouchement (=> mortalité 20-30%) MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
VARICELLE-ZONA • Varicelle
Éruption varicelleuse
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
VARICELLE-ZONA • Varicelle
Lésions buccales
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
VARICELLE-ZONA • Varicelle
Pneumonie varicelleuse
Varicelle grave
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
VARICELLE-ZONA • Clinique (2)
VARICELLE => dermatome
ganglion de Gasser :
1ère division du nerf cranien V nombreux neurones sensoriels impliqués dans une récidive ZONA
• prodrome long : douleurs intenses
• éruption vésiculaire étendue
• séquelles
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
VARICELLE-ZONA • Zona
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
VARICELLE-ZONA • Zona
Zona brachial
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
VARICELLE-ZONA • Zona
Zona formes graves
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
Thérapeutique anti-alphaherpes
4. replication
5. synthèse des protéines
6. maturation
1. reconnaissance/adsorbtion
2. pénétration
3. décapsidation
MASTER SVS Spécialité ICMV• M1/2007-2008 UE S7-5a
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
HSV & VAZ • THÉRAPEUTIQUE (1)
Historique
Ier siècle Celse => cautérisation au fer rouge
1837 Trousseau => frictions de jus de citron
1869 Baudot => tisanes, purgatifs, amidon 1907 Vaquez => tannoforme (tanin, formol, talc)
1914 Dictionnaire de médecine pratique => lanoline, vaseline, oxyde de zinc, acide borique, régime sans viandes faisandées ni charcuteries...
1960 Larousse médical => poudres sulfamidées, frictions à l'alcool iodé, lotions d'eau de guimauve ou de camomille... MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
HSV & VAZ • THÉRAPEUTIQUE (2)
Topiques anti-HSV non spécifiques
Glutaraldéhyde à 2% - Polyvidone iodée
Analogues nucléosidiques pour applications locales • TRIFLURIDINE (Virophta™) collyre
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
O
CH3
NH
O
HO-H2C
NH2
N
N
URIDINE
O
O
OH OH
THYMIDINE
NH
O
N
HO-H2C O
O
HO-H2C
N
O
OH OH
CYTIDINE
OH OH
Rappel : bases pyrimidiques
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
ADÉNOSINE
NH2
GUANOSINE
N
N
N
O
N
NH
N
NH2
HO-H2C O
N
N
HO-H2C
O
OH
OH OH
N
N
N
N
HO-H2C
Rappel : bases puriques
OH OH
O
INOSINE
OH OH
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
HSV & VAZ • THÉRAPEUTIQUE
Analogues nucléosidiques pour applications locales uridine
NH2
NH
O
H
HOCH2
NH
N
HOCH2
OH
N
O
OH
F
F
C
F
OH
thymidine
H 3C
N
O
OH
HOCH 2
N
N
N
O
N
HOCH2
O
Forme céto
OH
O
N
HOCH 2
N
NH
N
O
CH
I
N
NH2
O
N
HOCH2
O
NH
HOCH2
N
O
O
OH
OH
O
O
C
NH
N
adénosine
5-trifluorothymidine
(trifluridine)
Br
H
I
NH
OH
O
O
O
O
NH
HOCH2
O
O
HOCH2
O
N
5-iodo-2’-déoxyuridine
(iduviran)
O
O
OH
O
I
5-bromovinyldéoxyuridine
(BVDU)
guanosine
OH
Forme énol
H
C
H
C
pyrimidine
N 3
4
5
CH
N 3
4
5
CH
HC 2
1
6
CH
N
HC 2
1
6
CH
N
5’
HO-CH2
H
C
N 1
6
C 4’
3’
C
purine
5
C
HC 2
3
4
C
N
N
OH
7
8
CH
9
N
OH
Rappel : synthèse des acides nucléiques (1)
nucléoside
2’
1’
C
C
OH
5’
HO-P-O-CH2
O
O
nucléotide
C
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
Base
O
C
C
C
O
C
OH
5’
O--P- O-CH2
O
Chaîne d’acide nucléique
4’
C
Base
O
3’
C
OH
2’
C
1’
C
OH
Nucléotide triphosphate
O- O-
O-
5’
O--P-O-P-O-P-O-CH2
O
Rappel : synthèse des acides nucléiques (2)
O
O
C
O
Base
C
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
Base
O
C
C
C
O
C
OH
O--P- O-CH2
O
O-
O-
HO-P- O-P-OO
O
Rappel : synthèse des acides nucléiques (3)
C
Base
O
3’
C
C
C
O
OH
O--P-O-CH2 5’
O
O
C
Base
C
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
Gertrude Elion
prix Nobel 1988
O
NH
NH2
ACICLOVIR
N
N
HO-H2C
O
O
N
NH
NH2
N
O
N
NH
N
N
HO-H2C
O
O
H 2N
NH2
O
N
N
H 2C O
OH
GUANOSINE
VALACICLOVIR
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
Aciclovir (ACV)
TK virale
ACV monophosphate
ACV biphosphate
kinases cellulaires
ACV triphosphate
HSV
INHIBITION
ADNpol virale
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
HSV & VAZ • THÉRAPEUTIQUE (3) Les molécules utilisables par voie générale
• ACICLOVIR (Zovirax®)
Nucléoside acyclique, 2 cibles : thimidine kinase & ADN pol. virale comprimés, pommade dermique, gel ophtalmique, préparation IV
& VALACICLOVIR (Zelitrex®) Prodrogue de l’ACV (> biodisponibilité) - comprimés
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
HSV & VAZ • THÉRAPEUTIQUE
Les indications de l’Aciclovir et du Valaciclovir
=> Traitement des infect. locales à HSV
=> Prévention des récurrences à HSV => Infect. sévères à HSV chez l’immunodéprimé
=> Infections néonatales à HSV et VAZ => Méningo-encéphalites à HSV et VAZ => Zona ≥ 50ans
=> Zona chez l’immunodéprimé
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
HSV & VAZ • THÉRAPEUTIQUE
Résistances
à l’Aciclovir
TK phosphoryle l’ACV ADNpol synthétise l’ADN
TK altérée (TK ALT)
ADNpol altérée (ADNpol ALT)
TK inactive (TK-)
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
HSV & VAZ • THÉRAPEUTIQUE
Mutations dans la TK
I mutations
• codons stop
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
HSV & VAZ • THÉRAPEUTIQUE
Mutations dans l’ADNpol
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
HSV & VAZ • THÉRAPEUTIQUE
Résistances
à l’Aciclovir
Épidémiologie
Virulence
TK -
fréquent très faible TK ALT
rare
virulent
ADNpol ALT
très rare virulent
TK - et ADNpol ALT
rarissisme virulent TK ALT et ADNpol ALT
??
??
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
HSV & VAZ • THÉRAPEUTIQUE
Résistances
à l’Aciclovir en clinique :
• très rares
• toujours mutants TK-
• très peu d’échecs thérapeutiques
• peu de risque de latence due à un mutant
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
HSV & VAZ • THÉRAPEUTIQUE Les molécules alternatives en cas de résistance
PENCICLOVIR (Denavir™)
Nucléoside acyclique -crème infections labiales à HSV1 et HSV2 FAMCICLOVIR (Oravir ™) Nucléoside acyclique prodrogue du Penciclovir - comprimés prévention des douleurs et des complications oculaires du Zona
FOSCARNET (Foscarvir®)
Anal. du pyrophosphate, cible : ADN pol. virale - préparation IV MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
HSV & VAZ • THÉRAPEUTIQUE
O
O
N
NH
NH2
N
N
HO-H2C
O
OH
GUANOSINE
N
NH
NH2
N
N
HO-H2C
OH
PENCICLOVIR
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
HSV & VAZ • THÉRAPEUTIQUE
Spectre des anti-herpes
virus
ACICLOVIR
PENCICLOVIR
GANCICLOVIR
HSV-1
0,02-0,9
0,2-0,6
0,05-0,6
HSV-2
0,03-2,2
0,3-2,4
0,05-0,6 VZV
0,08-4,0
0,9-4,0
0,4-10 CMV
2-57
52
0,2-2,8 EBV
1,6
?
1-5 µg/ml MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
BETA HERPESVIRUS
Cytomégalovirus (CMV, HHV 5)
virus herpes humain de type 6 (HHV 6)
virus herpes humain de type 7 (HHV 7)
PATHOGÉNIE
• Infection des cellules endothéliales, épithéliales, fibroblastiques
=> diffusion asymtomatique chez les personnes immunocompétentes
• Infection latente => CMV : cellules monocytaires sanguines avec réplication continue
=> HHV6 et 7 : lymphocytes B & T circulants
• Réactivation
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
CYTOMÉGALOVIRUS 160 protéines :
Enveloppe
Nucléocapside (4 prot.)
Tégument (≥ 7 prot.)
gB
ADN viral 250 Kpb
gH
+ nbses prot. cellulaires
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
CYTOMÉGALOVIRUS TRL
UL
UL54
UL97
IRL
IRS
UL
TRS
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
CYTOMÉGALOVIRUS • Physiopathologie
PRIMOINFECTION
excrétion urines/salive
clinique variable
LATENCE
ADN épisomal
dans monocytes
RÉACTIVATION
excrétion urines/salive ± virémie INFECTION ACTIVE
Le CMV peut répliquer dans de nombreux types cellulaires
(cellules épithéliales, endothéliales, musculaires lisses, fibroblastes...) Lyse des cellules et réaction inflammatoire => symptomes
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
CYTOMÉGALOVIRUS • Clinique (1)
INFECTIONS COMMUNAUTAIRES
Le CMV est endémique & ubiquitaire : 40-50% des français adultes ont des anticorps anti-CMV
Virus dans la salive, les urines, le lait, les sécrétions génitales... Virus latent dans les monocytes sanguins
Virus fragile => transmission par contact direct
• Primo-infections pendant la grossesse => embryo-fœtopathie
Maladie des inclusions cytomégaliques ~ 500 cas/an en France
• Infections dans l’enfance => fréquentes & paucisymptomatiques
• MST => fréquentes & paucisymptomatiques Syndrome mononucléosique avec adénopathies & mononucléose à la NFS
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
CYTOMÉGALOVIRUS • Clinique (2)
INFECTIONS NOSOCOMIALES
• Primo-infection après transfusion de sang non-déleucocyté
Risque estimé de 0,5% à 2,5% par unité tranfusée
3/4 des synd. mononucléosiques post-transfusionnels / hépatites
• Primo-infection après greffe d’un organe de donneur CMV +
=> rejet aigu dans greffe de rein et de cœur
=> pneumonie dans allogreffe de moelle osseuse
INFECTIONS CHEZ L’IMMUNODÉPRIMÉ
• SIDA => rétinite (80% des cas), atteinte du système nerveux central
=> œsophagite, gastrite, colite (10-15% des cas)
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
CYTOMÉGALOVIRUS • Clinique (3)
Infection VIH <100 CD4
rétinite, encéphalite, colite…
Transplantation
organes : D+/R– cellules souches hématopoïetiques : R+
Effets directs : pneumonie, colite, rétinite…
Effets indirects : rejet/GVH, infections
athérosclérose
Lymphome, leucémie,
déficits immunitaires congénitaux
MICI
GVH: maladie du greffon contre l'hôte
MICI: maladie inflammatoire chronique intestinale MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
CYTOMÉGALOVIRUS • Thérapeutique (1)
Molécules analogues de nucéosides
• GANCICLOVIR (Cymévan™, Virgan™)
Nucléoside acyclique, 2 cibles (kinaseUL97 & ADN pol. virales) : IV, gélules, gel ophtalmique
& VALGANCICLOVIR (RoValcyte™) prodrogue du ganciclovir (> biodisponibilité) : comprimés • VALACICLOVIR (Zelitrex™) prodrogue de l’aciclovir (> biodisponibilité) : comprimés
• CIDOFOVIR (Vistide™)
Nucléoside acyclique, cible ADN pol. virale : IV MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
CYTOMÉGALOVIRUS • Thérapeutique
Indications
• GANCICLOVIR
=> Rétinites, Colites, Encéphalites
& VALGANCICLOVIR Pneumonies
• VALACICLOVIR
=> Prévention chez le greffé • CIDOFOVIR
=> Rétinites • FOSCARNET
=> Infections dans le SIDA
=> Infect. chez l’immunodéprimé MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
O
N
NH
O
N
NH
NH2
N
HO-H2C O
OH
NH2
N
N
HO-H2C
GANCICLOVIR
O
O
N
OH
N
NH
O
H 2N
NH2
O
GUANOSINE
VALGANCICLOVIR
N
N
H 2C O
OH
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
CYTOMÉGALOVIRUS • Thérapeutique
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
Ganciclovir (GCV)
UL97 kinase
GCV monophosphate
GCV biphosphate
GCV triphosphate
kinases cellulaires
CMV
INHIBITION
UL54 ADNpol virale
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
Valaciclovir
Famciclovir
Valganciclovir
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
CYTOMÉGALOVIRUS • Thérapeutique
NH2
NH2
N
O
N
N
HO-H2C O
HO
HO
O
O
P
O
OH
CYTOSINE
N
OH
CIDOFOVIR
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
CYTOMÉGALOVIRUS • Thérapeutique
CIDOFOVIR
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
CYTOMÉGALOVIRUS • Thérapeutique
Curatif
Réplication virale
valganciclovir/ganciclovir
foscarnet, cidofovir
Maladie à CMV
Préemptif
valganciclovir/ganciclovir
Virémie
Prophylactique
valganciclovir/ganciclovir
valaciclovir
Temps
Greffe
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
CYTOMÉGALOVIRUS • Thérapeutique
Mutations dans la kinase UL97
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
CYTOMÉGALOVIRUS • Thérapeutique
Mutations dans la kinase UL97
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
CYTOMÉGALOVIRUS • Thérapeutique
Mutations dans l’ADNpol
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
CYTOMÉGALOVIRUS • Thérapeutique
Mutations dans l’ADNpol
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
CYTOMÉGALOVIRUS • Thérapeutique (2)
Une nouvelle classe d’antiviral
• FOSCARNET (Foscarvir™)
Analogue du pyrophosphate, cible ADN pol. virale : IV MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
CYTOMÉGALOVIRUS • Thérapeutique
foscarnet
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
GCV-TP
CMV
ADN Polymérase
P~P
Site catalytique
Site de régulation
Foscarnet
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
CYTOMÉGALOVIRUS • Thérapeutique
Mutations dans l’ADNpol
résistance au Foscarnet
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014
CYTOMÉGALOVIRUS • Thérapeutique
CYTOMÉGALOVIRUS • Thérapeutique
Facteurs de risque connus de résistance virologique
Greffe organe solide
Greffe CSH
CV élevée
immunodépression intense
Traitement prolongé
Dose suboptimale antiviraux
Greffe pulmonaire
Primoinfection
Greffe sang cordon
La persistance de la réplication virale >21 jours malgré un traitement bien conduit est un facteur
supplémentaire d’émergence de résistance (Boivin, 2010).
CYTOMÉGALOVIRUS • Thérapeutique (3)
Leflunomide
Artesunate
1
pp65
gH
IE72
9
3
7
5
8
2
Maribavir
(Val)ganciclovir
Cyclopropavir
Valaciclovir
Cidofovir/esters
Foscarnet
UL54
IE
6 Terminases
4
E
L
Benzimidazolés
AIC 246
CYTOMÉGALOVIRUS • Thérapeutique (3)
Inhibiteurs du complexe hélicase-primase
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014