Pharmacologie des antifongiques et des
antiviraux
Florian Lemaitre
MCU-PH Laboratoire de Pharmacologie
Biologique
Service Pharmacologie Clinique
Avant-Propos
• Augmentation du nombre mycoses invasives
– Immunosuppression (greffe, cancer…)
• Mortalité élevée 30-40%
• Emergence de nouveaux agents pathogènes
– Mucor mycoses…
• Développements récents de molécules
efficacité élevée
Evolution des antifongiques systémiques
Isavuconazole
Anidulafungine
Polyènes
Candines
Micafungine
Azolés
Triazolès
Posaconazole
Caspofungine
Voriconazole
Abelcet/Ambisome
Itraconazole
Fluconazole
Ketoconazole
Miconazole
Griseofulvine
Terbinafine
Flucytosine
Amphotericine B
1950
1960
1970
1980
1990
2000
Mécanisme d’action
Spectre des antifongiques
Les polyènes
• Amphotéricine B
Eau/ions
• Mécanisme d’action :
– Formation de dimères et insertion membrane fongique
(ergostérol)
– Formation canaux transmembranaires
– Fuite eau et ions : lyse cellulaire
– Fongicide large spectre, peu de résistance
– Efficacité variable : C. krusei, C. lusitaniae
• Pharmacocinétique :
–
–
–
–
–
Biodisponibilité nulle per os
Bonne diffusion (faible SNC)
Forte liaison protéique
Longue demi-vie (18-24h)
Elimination biliaire++
Ergostérol
Amphotéricine B
Les polyènes
• Amphotéricine B
• Tolérance :
– Faible spécificité cibles fongiques d’où tolérance médiocre
– Hypersensibilité (fièvre, frissons, nausées, hypotension…Effets
perfusionnels : dose test 1mg et prémédication corticoides, antiH1,
paracétamol)
– Néphrotoxicité +++
• Forme conventionnelle versus Formes liposomale (Ambisome)
et lipidique (Abelcet)
–
–
–
–
–
Permet ↑ posologie (3-5 mg/kg versus 0.7-1mg/kg)
Augmente l’exposition
Tout en ↑ la tolérance
Diminution de la néphrotoxicité (de 80% à 10-25%)
Diminution modérée des effets perfusionnels
Les échinocandines
• Caspofungine, Anidulafungine, Micafungine
• Mécanisme d’action :
– Inhibition enzyme synthèse paroi fongique (1,3 D-glucane synthase)
– Spectre : fongicide sur Candida et fongistatique sur aspergillus (efficacité
variable sur C. parapsilosis)
• Pharmacocinétique :
–
–
–
–
–
Biodisponibilité orale = 0 (perfusion IV)
Demi-vie longue : 1 injection par jour
Métabolisme hépatique
Faible diffusion LCR
Peu d’IAM (↑ Posologie avec IndR EnzQ (Efavirenz, Carbamazepine,
Rifampicine…) ↑ Conc Tacrolimus)
• Tolérance :
– Forte spécificité fongique : bonne tolérance
– Phlébites au site d’injection
Les azolés
• Itraconazole, Fluconazole,
Voriconazole, Posaconazole
Hydroxy-MethylGlutaryl CoA
HMG CoA
Reductase
Ac. Mevalonique
• Mécanisme d’action :
– Inhibition lanosterol demethylase (voie synthèse ergostérol)
– Accumulation stérols toxiques
• Pharmacocinétique (propriétés communes):
–
–
–
–
Large diffusion
Nécessité d’une dose de charge
Inhibiteurs enzymatiques : IAM
Variabilité PK+++ : Suivi Thérapeutique (Dosages)+++
• Tolérance :
– Effet de classe : toxicité hépatique
Squalène
Squalène
Epoxydase
Lanostérol
Lanostérol
Demethylase
Démethyl-Lanostérol
C14-reductase
Fecostérol
Delta 7,8
Isomerase
Epistérol
Ergostérol
Les azolés
• Itraconazole, Fluconazole,
Voriconazole, Posaconazole
Hydroxy-MethylGlutaryl CoA
HMG CoA
Reductase
Ac. Mevalonique
• Mécanisme d’action :
– Inhibition lanosterol demethylase (voie synthèse ergostérol)
– Accumulation stérols toxiques
• Pharmacocinétique :
–
–
–
–
Squalène
Squalène
Epoxydase
Lanostérol
Lanostérol
Large diffusion
Demethylase
Nécessité d’une dose de charge
14 α-methyl 3,6 diol
Démethyl-Lanostérol
Inhibiteurs enzymatiques : IAM
C14-reductase
Variabilité PK+++ : Suivi Thérapeutique (Dosages)+++
• Tolérance :
– Effet de classe : toxicité hépatique
Fecostérol
Delta 7,8
Isomerase
Epistérol
Ergostérol
Les azolés
• Itraconazole (Sporanox®)
• Spectre :
– Spectre : efficace sur candida (variable C. krusei, C. glabrata)
– Variable sur Aspergillus
• Pharmacocinétique :
–
–
–
–
–
–
Pharmacocinétique non linéaire
Absorption variable (pH, alimentation)
Diffusion large, faible LCR
Métabolisme hépatique CYP3A4 (CYP2C9) en OH-itraconazole actif
T1/2 = 20h initialement et jusqu’à 30h en 2 semaines
Elimination biliaire
• Tolérance :
– Oedèmes, troubles digestifs concentration-dépendant
• Suivi thérapeutique pharmacologique+++
– Cmin Itra > 0.5 µg/mL
– Cmin Itra + OH-itra = 1 à 5 µg/mL
Interactions Pharmacocinétiques
•
Itraconazole (acide faible) et AntiH2 (Ranitidine) +/- cola (acide)
ITRA + RAN : ↓AUC 47%
: ↓Cmax 52%
: ↑Tmax
ITRA + RAN + COLA
: AUC=ITRA
: Cmax=ITRA
Lange et al, J Clin Pharmacol 1997
Les azolés
• Fluconazole (Triflucan®)
• Spectre :
– Spectre : efficace sur candida (C. krusei résistant, variable C. glabrata), efficace
cryptococcus
– Aspergillus résistant
• Pharmacocinétique :
–
–
–
–
–
–
Pharmacocinétique linéaire et Biodisponibilité excellente (IV=PO)
Hydrosoluble, faible liaison protéique
Bonne diffusion LCR
Métabolisme hépatique faible (10%)
T1/2 = 30h
Elimination rénale sous forme inchangée (IR!!)
• Tolérance :
– Neurotoxicité concentration-dépendant (mais marge thérapeutique importante)
• Suivi thérapeutique pharmacologique rarement nécessaire
– Dose/CMI > 50 (74% succès candidémie)
– AUC/CMI > 25 si souche sensibilité diminuée
Les azolés
• Voriconazole (VFend®)
• Spectre :
– Spectre : efficace sur candida, aspergillus, cryptococcus
• Pharmacocinétique :
– Pharmacocinétique non linéaire
– Biodisponibilité excellente (IV=PO) mais ↓↓ alimentation
–
–
–
–
Métabolisme hépatique +++ : CYP2C19+++ puis CYP3A4 et 2C9
Interaction IPP+++
T1/2 = 6h
Elimination sous forme de métabolites inactifs
• Tolérance :
– Neurotoxicité concentration-dépendante
– Hépatotoxicité (effet classe), Phototoxicité
• Suivi thérapeutique pharmacologique indispensable
– Prophylaxie : Cmin 1 à 5.5 µg/mL
– Curatif : Cmin 2 à 5.5 µg/mL
Polymorphisme génétique
• Voriconazole et CYP 2C19
Métaboliseurs lents
Scholtz et al, BJCP 2009
Métaboliseurs rapides
Dolton et al, BJCP 2010
Variabilité pharmacocinétique
• 18 patients premiers dosages, posologie identique 200 mg x 2/j
10
8
Cmin en µg/mL
Concentration de 0.24 à 8.8 µg/mL
Soit un rapport de 37 pour une
posologie identique!
6
4
2
0
160
180
200
220
240
Dose en mg
Suivi thérapeutique pharmacologique impératif!!!
Les azolés
• Posaconazole (Noxafil®) : Comprimé ou
Solution buvable
• Spectre :
– Spectre : efficace sur candida, aspergillus, cryptococcus + Zygomycètes
• Pharmacocinétique :
– Largement améliorée depuis forme comprimés gastro-resistants
– Forme buvable uniquement : Biodisponibilité erratique et saturable (↑ repas gras, ↑
fractionnement dose) et Interaction IPP et antiH2 (↓ AUC 30%)
– Diarrhées et mucites (↓ conc > 40%),
– Métabolisme hépatique avec T1/2 = 24h
– Elimination biliaire sous forme inchangée (2/3) et métabolites
• Tolérance :
– Bonne tolérance
• Suivi thérapeutique pharmacologique indispensable
– Prophylaxie : Cmin > 0.5 µg/mL
– Curatif : Cmin > 1 µg/mL
Biodisponibilité
• Posaconazole avec la forme buvable uniquement !
Lipp et al, BJCP 2010
Biodisponibilité
• Posaconazole avec la forme buvable uniquement !
AUC 800mg > AUC 1200mg
Courtney et al, AAC 2003
Les azolés
• Isavuconazole (Cresemba®)
• Spectre :
– Spectre : aspergillus, mucormycoses
• Pharmacocinétique :
–
–
–
–
Absorption : pas d’impact alimentaire sur biodisponibilité
Métabolisme hépatique T1/2 =110h donc Dose de charge 200mg/8h pendant 48h+++
Forte liaison protéine plasmatique
Elimination biliaire sous forme métabolites
• Tolérance :
– Mal connue car récent : Hépatotoxicité, Tb digestifs…
• Suivi thérapeutique pharmacologique à évaluer
Les azolés : inhibiteurs enzymatiques
• Itraconazole >> Voriconazole > Fluconazole =
Posaconazole = Isavuconazole
– Exemple du tacrolimus (substrat CYP3A4/3A5) :
– Objectif maintenir une Cmin tacrolimus entre 5 et 15 ng/mL :
ITZ
VRZ
FCZ
PSZ
IVZ
Dose/5
Dose/4
Dose/2
Dose/2
Dose/2
Conclusion
• Antifongiques
– Maniabilité délicate / Mode d’administration à
strictement respecter
– Connaissance pharmacologie = bon usage
– Nombreuses interactions médicamenteuses
(Azolés+++)
– Suivi thérapeutique pharmacologique
indispensable (Azolés+++)
– Thérapeutiques coûteuses
Pharmacologie des antirétroviraux
Avant-Propos
• SIDA : une maladie chronique
– Traitement maladie, comorbidités
– Gestion effets secondaires
– Patients + âgés (27% > 50 ans)
• Patients pris en charge +4% par an
– 150.000 patients infectés (estimation 2011)
– 10.000 patients non-traités
– 30.000 patients l’ignorant
• Prise en charge trop tardive (CD4 = 345/mm3)
• Mortalité patients > 500 CD4 = population générale
• Traitements efficaces mais réponses cliniques
encore insuffisantes
Objectifs du cours
• Connaitre la pharmacologie des
antirétroviraux
• Qui traiter par antirétroviral et avec quel
objectif ?
• Comment traiter ?
• Comment assurer le suivi d’un traitement ?
– Quels sont les effets indésirables les plus
fréquents?
– Quels sont les principales interactions à
connaitre?
Les traitements antiviraux
1.
2.
3.
4.
Inhibiteurs d’entrée
Inhibiteurs de la transcriptase inverse
Inhibiteurs de l’intégrase
Inhibiteurs de protéases
Cibles des antiviraux
Schéma de synthèse
Inhibiteurs CCR5
- Maraviroc
Inhibiteurs CXCR4
CD4
INHIBITEURS DE LA
MATURATION
- Bevirimat
INHIBITEURS
DE
L’INTEGRASE
CCR5/CXCR4
Raltegravir
(R5/X4)
ENFURVITIDE
Transcriptase
Inverse
Intégrase
INHIBITEURS DE LA
TRANSCRIPTASE INVERSE
- Nucleosidique
- Non nucléosidique
ANTIPROTEASES
Protéases
Inhibiteurs d’entrée
Fixation
CD4
Fixation
Corécepteur
gp41
Ibalizumab
Fusion
Virus-Cellule
Inhibiteurs CCR5
Maraviroc
gp120
V3 loop
CD4
Membrane
Cellulaire
CCR5/CXCR4
(R5/X4)
Inhibiteurs CXCR4
AMD070
Enfuvirtide
Inhibiteurs d’entrée
maraviroc (Celsentri)
• Mécanisme d’action
– 1er représentant de la classe des antagonistes des co-récepteurs membranaires du
VIH.
– Antagoniste sélectif et réversible du CCR5: empêche la liaison de la
glycoprotéine de l’enveloppe (gp120) du VIH aux co-récepteurs CCR5 des chimiokines
humaines.
Virus ayant un tropisme pur pour le co-récepteur CCR5 (VIH-1) (test tropisme++)
Pas d’activité sur les virus utilisant le CXCR4 comme co-récepteur (contre-indication)
• Pharmacocinétique : faible biodisponibilité (23%), métabolisme hépatique
élimination fécale
• Effet indésirable principal : anomalie du bilan hépatique.
• Interactions : Substrat CYP3A4 (victime d’interactions+++)
• Faible puissance antivirale : molécule de réserve
Inhibiteurs d’entrée
enfuvirtide (Fuzeon)
• Mécanisme d’action
→ Liaison sur la gp41: inhibiteur compétitif de la fusion virus/cellule, bloquant ainsi
la fusion entre la membrane virale et la membrane de la cellule cible, et empêchant
l’ARN viral d’entrer dans la cellule cible.
→ L’enfuvirtide ne nécessite pas d’activation intracellulaire.
• Pharmacocinétique : polypeptide de 36 Aa nécessitant 2 injections SC/j
• Effets indésirables : infections bactériennes et nodules au point d’injection.
• Interactions : L’enfuvirtide n’est ni inducteur, ni inhibiteur des CYP450. De
rares interactions ont été signalées, elles ne sont jamais cliniquement significatives.
• Difficulté d’emploi (2 injections par jour) : Molécule de réserve
Inhibiteurs de la transcriptase inverse
Mécanisme d’action:
Blocage de l’enzyme permettant la synthèse d’ADN complémentaire
à partir de l’ADN viral, avant son intégration dans le génome de la
cellule infectée.
On distingue
– Analogues nucléosidiques de la TI (INTI): compétition avec les
nucléosidiques naturels en bloquant l’élongation de la chaine d’ADN viral
→ Nécessite phosphorylation dans le milieu intracellulaire
→ Actif VIH-1 et 2
– Inhibiteurs non nucléosidiques de la TI (INNTI): fixation sur le
site catalytique de la TI.
→ Inhibition non compétitive.
→ Action sélective sur la TI en bloquant les activités ARN et ADN
dépendantes de l’ADN polymérase.
→ Inefficaces sur le VIH-2 (résistance naturelle).
Inhibiteurs de la transcriptase inverse
1. Analogues nucléosidiques (INTI)
Zidovudine (AZT), Stavudine (d4T): analogue de la thymidine
Didanosine (ddI), Tenofovir : analogue de l’adénosine
Abacavir (ABC): analogue de la guanosine
Lamivudine (3TC), Emtricitabine: analogue de la cytosine
Pharmacocinétique
– Bonne absorption orale
– Demi-vie 1h (AZT) à 4h (3TC), mais T½ intracellulaire plus longue (12h)
– Faible liaison aux protéines du plasma.
– Elimination essentiellement rénale, sous forme inchangée sauf AZT et stavudine
qui subissent une glucuronoconjugaison hépatique.
– L’abacavir subit un métabolisme hépatique.
– Large passage dans le placenta (70% AZT, 100% 3TC)
Inhibiteurs de la transcriptase inverse
1. Analogues nucléosidiques (INTI)
Effets secondaires
– Cytopathies mitochondriales (apoptose+++)
– Abacavir : présente un risque d’hypersensibilité (3%) potentiellement
fatal
– Didanosine, stavudine++ (et lamivudine) : neuropathies périphériques et
pancréatites
– AZT : hématologiques
– Lamivudine : induit peu d'effets secondaires (troubles digestifs)
Contre-indications
Relative en fonction du bénéfice-risque (Ex: AZT et troubles hématologiques).
• Interactions
– Peu d’interaction en raison du profil pharmacocinétique
– Les myélotoxiques (dont le ganciclovir) augmentent le risque hématotoxique de
l’AZT.
Inhibiteurs de la transcriptase inverse
2. Inhibiteurs non nucléosidiques (INNTI)
Nevirapine (NVP)
Efavirenz (EFV)
Etravirine (ETV)
Rilpivirine (RPV)
• Pharmacocinétique
– Bonne résorption pour la NVP, seulement de 40% pour EFV et 50%
pour ETV.
–Absorption de RPV dépendante alimentation et pH (contre-indication
des antiacides)
– La fixation protéique est importante.
– Les INNRT subissent un métabolisme hépatique par les cytochromes
et sont inducteurs (sauf RPV).
– L'élimination se fait dans les selles et dans l'urine (métabolites) avec
une demi-vie longue (≈24 à 48h) : 1 prise par jour sauf ETV (2 prises)
Inhibiteurs de la transcriptase inverse
2. Inhibiteurs non nucléosidiques (INNTI)
Interactions
Névirapine, Efavirenz, Etravirine : inducteurs enzymatiques puissants
Rilpivirine : inhibiteur p-glycoprotéine, substrat CYP3A4 (Victime)
Toxicité
NVP-ETV-EFV provoquent des rashs.
Nevirapine : élévation des transaminases
Etravirine : nausées
Efavirenz : troubles neuropsychiatriques concentrtaion-dépendant+++
(insomnies, agitations)
Rilpivirine : troubles du rythme concentration-dépendant
Rilpivirine : Puissance antivirale limitée, pas si CV > 100,000 cp/mL ou
CD4<200/mm3
Les inhibiteurs de protéases (IP)
Atazanavir (REYATAZ),
Darunavir (PREZISTA)
Lopinavir (KALETRA),
Ritonavir (NORVIR),
Mécanisme d’action
Action en fin de cycle de réplication virale
Inhibition compétitive au niveau du site actif de la protéase du VIH-1/2
Empêchent le clivage des précurseurs polypeptidiques gag et pol viraux en
protéines de structure définitive.
Formation de particules virales nouvellement formées immatures et non
infectieuses.
Interruption du cycle de réplication virale
Les inhibiteurs de protéases (IP)
•
Pharmacocinétique
– faible biodisponibilité
– variabilité interindividuelle
– demi-vie de quelques heures (2 à 10h)
– administrations x2 ou 3 /j
– métabolisés par le cytochrome P450 : interactions+++
Effet « booster » du ritonavir: le ritonavir est très souvent associé à un autre IP
comme potentialisateur pharmacologique du fait de son action inhibitrice sur la Pgp
intestinale et sur le système oxydatif hépatique du CYP3A.
•
Inteeractions
– Les IP modifient les taux des médicaments métabolisés par les CYP.
– Les médicaments agissant sur les CYP peuvent modifier les taux des IP
(clarithromycine, fluconazole, kétoconazole, rifampicine, rifabutine)
•
2015 : Cobicistat « booster », coformulé avec emtricitabine/tenofovir/elvitegravir
Les inhibiteurs de protéases (IP)
Les inhibiteurs de protéases (IP)
•
Effets secondaires
Ils différent selon les molécules, et la sensibilité du patient à chacun d'eux doit
contribuer à orienter le choix du clinicien.
Très souvent :
redistribution des graisses, hyperlipidémies (risques cardiovasculaires), troubles de
la glycorégulation
– Ritonavir : intolérance digestive très importante, paresthésies
– Atazanavir : hyperbilirubinémie, lithiases rénales
•
Contre-indications
L'association d'un IP et de nombreux médicaments est dangereuse et donc contreindiquée.
Inhibiteurs de l’intégrase
Raltegravir, Elvitegravir/cobicistat, Dolutégravir
•
Mécanisme d’action: Inhibiteur de l’intégrase du VIH, enzyme catalysant l’étape
d’insertion et de transfert de l’ADN viral dans le génome de la cellule hôte
- dégradation de l’ADN viral non intégré
- blocage de la réplication virale et l’infection de nouvelles cellules
•
Barrière génétique relativement faible: doit être utilisé avec autres ARV
•
Interactions avec les autres ARV sont plus rares et de moindre intensité (non
inducteur/inhibiteur) sauf elvitégravir coformulé avec un booster pharmacocinétique
(Cobicistat),
Interaction Dolutégravir avec Darunavir/Ritonavir et les cations : risque d’inefficacité du
traitement
•
Effets secondaires
- Molécules bien tolérées sauf Dolutégravir et effets neuropsychiatriques concentrationdépendat
Inhibiteurs de l’intégrase
Raltegravir, Elvitegravir/cobicistat, Dolutégravir
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES : DOLUTEGRAVIR
• Dolutegravir et les ions
DTG 50 mg + Fer (324 mg fumarate)
↓ AUC de 54%
DTG 50 mg + Ca2+ (1200 mg carbonate)
↓ AUC de 39%
Interaction limitée si DTG 2h avant fer
DTG + Fer/Ca2+ pendant le repas = DTG à
jeun
DTG à jeun
DTG repas faible graisse
DTG repas moyen graisse
DTG repas riche graisse
DTG à jeun
↑ AUC 33%
↑ AUC 41%
↑ AUC 66%
Song et al., J Clin Pharmacol 2015
Inhibiteurs de l’intégrase
Raltegravir, Elvitegravir/cobicistat, Dolutégravir
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES : DOLUTEGRAVIR
• Dolutégravir et Darunavir
3442 ng/mL
3500
Conc (ng/mL)
3000
DTG + ATV/r > DTG seul (p<0.01)
2500
2000
DTG + DRV/r < DTG seul (p<0.01)
1847 ng/mL
1500
1000
759 ng/mL
DTG Cmin efficace
1000ng/mL
500
DTG 50 mg QD
DTG 50 mg QD DTG 50 mg QD
ATV 300/100 mg DRV 800/100 mg
n=16
n=14
n=14
Lê et al., 16th IWCPH & HV 2015 abstr 75
Inhibiteurs de l’intégrase
Raltegravir, Elvitegravir/cobicistat, Dolutégravir
RELATION CONCENTRATION - TOXICITE: DOLUTEGRAVIR
• Dolutégravir et troubles neuropsychiatriques
• 162 patients traités par
DTG
• 41 effets indésirables
neurotoxiques
• Concentration DTG
supérieure en cas
neurotoxicité
• 1340 ng/mL vs 1030 ng/mL
• STP+++
Yagoura et al., CROI 2017 abstr 426
Pharmacocinétique des antirétroviraux
INTIs &
INtTIs
IPs
Absorption
Intestinale
++
++
INNTIs
++
T20
(SC)
+
Anti-CCR5
Antiintegrases
++
Métabolisme
Elimination
Bile
Interaction
Médicamenteuse
+
(Intra & extra cellulaires)
+++
Intracellulaire
(Prodrogues)
Foie
+++
Foie
+++
Foie
+
Foie
++
Foie
++ (CYP450)
+ (UGT1A1)
Urine
Urine/bile
+++
Urine
-
Bile
+++
Bile
Urine
+++
+
1 à 2 prises quotidiennes selon les associations
Importante variabilité interindividuelle
Suivi thérapeutique pharmacologique
• Très important pour les IP, utiles pour les INNTI
– Relation concentration efficacité démontrée pour : ATV, DRV,
LPV, et EFV, NVP, ETV
– Suggérée pour Rilpivirine, Raltégravir, Dolutégravir
– Relation concentration-toxicité :
•
•
•
•
•
ATV et hyperbilirubinémie grade III/IV
LPV et Troubles lipidiques
EFV et neurotoxicité
IDV et Toxicité rénale (lithiase) et cutanée
DTG et neurotoxicité
• Prélèvement à effectuer en Cmin (résiduelle ou vallée)
Suivi thérapeutique pharmacologique
• Permet de
– Réduire le risque d’émergence de résistances lié à des
concentrations insuffisantes :
• Interactions médicamenteuses
• Trouble absorption
– Contrôler l’adhérence au traitement :
• A différencier d’une autre cause de concentration faible (Cmax)
– Réduire les effets indésirables
Qui traiter par antirétroviral et avec quel objectif ?
(Rapport MORLAT 2016)
• Objectifs :
– Empêcher la progression vers le stade SIDA ou
décès
– Maintenir ou restaurer CD4 > 500/mm3
• Mortalité CD4>500 = population générale
– Rendre la charge virale indétectable (< 50
copies/mL)
• Maximise restauration immunitaire
• Minimise le risque de sélection de résistance
– Au plan individuel :
• Amélioration de la tolérance clinique, biologique
• Améliorer la qualité de vie
• Réduire la transmission du virus
Qui traiter par antirétroviral et avec quel objectif ?
• Qui traiter ?
– Tout patient VIH+ quel que soit son taux de CD4
– Niveau de preuve d’autant plus fort que CD4 bas
(CD4<350/mm3 reco AI, 350<CD4<500/mm3 reco AII…)
– Patients symptomatiques (infection opportuniste (IO)
majeure) : initiation sans délai sauf si traitement spécifique
de l’IO (traitement peut être retardé mais initié dans les 2
semaines)
– CD4 < 200/mm3 : initiation sans délai
– Si CV faible (<1000 copies) : vérifier quantification (VIH-2 ou
certains variants VIH-1), recherchée prise cachée ARV
Comment traiter ?
• Quel premier traitement ?
– Génotypage prétraitement (résistances)
– 2 Inhibiteurs Nucleosidique de la Transcriptase Invers (INTI)
• Tenofovir TDF/Emtricitabine FTC (Truvada®) 1cp/j : Efficacité ++ (privilégier si
CV élevée) mais à éviter si IR…
• Abacavir ABC/Lamivudine 3TC (Kivexa®) 1cp/j : Tolérance++ mais
Hypersensibilité 5% (HLA B*5701)
– + 3ème agent
• Avec TDF/FTC :
– Un inhibiteur non nucleosidique de la TI (INNTI) : Ripivirine 25 mg/j
(Edurant®)
– Un inhibiteur de la protéase (IP) : Darunavir/Ritonavir 800/100 mg/j
– Un inhibiteur d’intégrase (INI) : Raltégravir 400mg x2/j,
Elvitegravir/Cobicistat 150/150 mg ou Dolutégravir 50 mg/j
• Avec ABC/3TC : un inhibiteur d’intégrase (INI) : Dolutégravir 50 mg/j
Comment traiter ?
• Second choix ?
– 2 Inhibiteurs Nucleosidique de la Transcriptase Inverse
(INTI) + 1 INTI
• TDF/FTC + Efavirenz 600mg/j (Sustiva®)
• TDF/FTC + Nevirapine 400mg/j (Viramune®)
– 2 Inhibiteurs Nucleosidique de la Transcriptase Inverse
(INTI) + 1 IP
•
•
•
•
TDF/FTC + Atazanavi/Ritonavir (Kaletra®)
ABC/3TC + Atazanavir/Ritonavir (Kaletra®)
TDF/FTC + Lopinavir/Ritonavir (Kaletra®)
ABC/3TC + Lopinavir/Ritonavir (Kaletra®)
– 2 Inhibiteurs Nucleosidique de la Transcriptase Inverse
(INTI) + 1 Inhibiteur de l’intégrase (INI)
• ABC/3TC + Raltégravir 400 mg x 2/j (Isentress®)
Critères de choix ?
•
Charge virale élevée (CV > 100.000 copies) :
– Ténofovir/Emtricitabine > Abacavir/Lamivudine (efficacité)
•
Insuffisance rénale :
– ABC/3TC > TDF/FTC (Eviter si Cl<60 mL/min)
•
Troubles lipidiques - Risque cardiovasculaire :
– Atazanavir ou Darunavir > Lopinavir
•
Antécédent de troubles neuropsychiatriques :
– Eviter l’Efavirenz et le Dolutégravir
•
Femme enceinte ou susceptible de l’être :
– Pas d’Efavirenz, éviter Dolutegravir
Critères de choix ?
•
Si CD4<200/mm3 :
– Eviter Rilpivirine
•
Si risque élevé d’interactions médicamenteuses :
– Raltégravir possible (peu d’interaction) mais coût élevé
• Si volonté de faciliter l’observance :
–
–
–
–
–
Favoriser les traitements co-formulés :
Emtricitabine/Tenofovir/Efavirenz (Atripla)
Emtricitabine/Tenofovir/Rilpivirine (Eviplera)
Emtricitabine/Tenofovir/Elvitegravir/Cobicistat (Stribild/Genvoya)
Abacavir/Lamivudine/Dolutégravir (Triumeq)
Comment assurer le suivi d’un traitement ?
• Efficacité ?
– Diminution de 2 Log CV à 1 mois
– CV < 400 copies/mL à 3 mois
– CV indétectable (<50 copies/mL) à 6 mois
• L’échec doit conduire à :
– Une évaluation des raisons de l’échec
(observance, intolérance, concentrations
plasmatiques insuffisantes…)
– Un changement de thérapeutique
Comment assurer le suivi d’un traitement ?
• Tolérance ?
• Anomalies de répartition des graisses : hypertrophique
ou atrophique
• Lipoatrophie : visage, fesses, membres (ARV 1ère
génération+++ prévalence env. 50%, INTI (Stavudine,
Zidovudine)
• Lipohypertrophie : tronc, région cervicale (bosse de
bison) prévalence 20-40% ↑ moyenne Cholestérol total
de 0,78 mmol/L (IP, Ritonavir+++)
Hyperlipidémie
Comment assurer le suivi d’un traitement ?
• Tolérance ?
• Risque cardio-vasculaire :
– VIH facteur de risque (FR) : LDL-Chol < 1,9 g/L
– Puis reco ANSM selon FR
– Mesures hygiéno-diététiques
– Switch IP/r pour IP/r moins lypodystrophiques
(Atazanavir, Darunavir)
– Switch IP/r pour INNTI (Nevirapine, Etravirine)
– Débooster = supprimer RTV du traitement
– Raltégravir voire Maraviroc (mais validation?)
Traitement hypolipémiant
Comment assurer le suivi d’un traitement ?
• Tolérance ?
• Cytopathies mitochondriales :
– INTI peuvent être captés par l’ADN polymérase
mitochondriale : déplétion ADNmt
– ARV : Génération radicaux libres : altération
oxydative ADNmt
– Altération phosphorylation oxydative, de la bétaoxydation du cycle de Krebs
– Stéatose, Acidose lactique, Cardiomyopathie,
Pancréatite, Vieillissement accéléré
– Stavudine, Zidovudine, Lamivudine
• Dosage lactate et switch pour molécules moins délétères
Conclusion
De plus en plus ARV efficaces disponibles
 pas de guérison possible mais réduction
mortalité/morbidité
espérance de vie comparable aux
non-VIH
- traitement dépend du pronostic (génotype)
- association nécessaires pour éviter résistances
- suivi efficacité thérapeutique par charge virale,
mais
- mise en place de STP pour éviter résistances
Ne pas oublier :
- l’adhérence au traitement
- les effets indésirables
- les interactions médicamenteuses importantes
- et bien sur : les moyens de protection du/des partenaire(s)
Cas clinique
• M. X VIH+ CD4 = 180/mm3, CV = 350.000 copies
• Génotypage effectué : pas de résistance
Traitement? Lequel?
Cas clinique
• M. X VIH+ CD4 = 180/mm3, CV = 350.000 copies
• Génotypage effectué : pas de résistance
Traitement? Lequel?
Oui (CD4 < 350/mm3 et CV > 100.000 copies/mL).
Emtricitabine/Tenofovir + Elvitégravir/c ou Dolutégravir ou
Raltégravir ou Darunavir/r pour l’efficacité (CV élevée)
A 1 mois, la CV de M. X a diminuée d’1 log et à 3 mois la CV est à
5.000 copies/mL. Qu’en déduisez-vous?
Non-atteinte des objectifs.
Cas clinique
• M. X VIH+ CD4 = 180/mm3, CV = 350.000 copies
• Génotypage effectué : pas de résistance
Quel type de suivi pouvez-vous proposer pour mettre en évidence
une sous-exposition à l’un des médicaments avant de réfléchir à
une modification du traitement?
Cas clinique
• M. X VIH+ CD4 = 180/mm3, CV = 350.000 copies
• Génotypage effectué : pas de résistance
Quel type de suivi pouvez-vous proposer pour mettre en évidence
une sous-exposition à l’un des médicaments avant de réfléchir à
une modification du traitement?
Un suivi thérapeutique pharmacologique afin d’explorer
l’observance au traitement, l’absorption et les interactions
éventuelles.
Cas clinique
•
•
M. X VIH+ CD4 = 180/mm3, CV = 350.000 copies
Génotypage effectué : pas de résistance
Quel type de suivi pouvez-vous proposer pour mettre en évidence une
sous exposition à l’un des médicaments avant de réfléchir à une
modification du traitement?
Un suivi thérapeutique pharmacologique afin d’explorer l’observance au
traitement, l’absorption et les interactions éventuelles.
La Cmin de Dolutégravir est faible Cmin = 180 ng/mL (N > 1000 ng/mL).
Le patient avoue ne pas prendre son Dolutegravir car il lui a
rapidement occasionné des troubles neurologiques (insomnies,
irritabilité…). Quelle alternative d’une autre classe thérapeutique
pouvez-vous lui proposer pour le 3ème agent?
Cas clinique
•
•
M. X VIH+ CD4 = 180/mm3, CV = 350.000 copies
Génotypage effectué : pas de résistance
Quel type de suivi pouvez-vous proposer pour mettre en évidence une
sous exposition à l’un des médicaments avant de réfléchir à une
modification du traitement?
Un suivi thérapeutique pharmacologique afin d’explorer l’observance au
traitement, l’absorption et les interactions éventuelles.
La Cmin de Dolutégravir est faible Cmin = 180 ng/mL (N > 1000 ng/mL).
Le patient avoue ne pas prendre son Dolutegravir car il lui a
rapidement occasionné des troubles neurologiques (insomnies,
irritabilité…). Quelle alternative d’une autre classe thérapeutique
pouvez-vous lui proposer pour le 3ème agent?
Une IP boostée (Darunavir / Ritonavir)
Cas clinique
•
•
M. X VIH+ CD4 = 180/mm3, CV = 350.000 copies
Génotypage effectué : pas de résistance
La Cmin de Dolutégravir est faible Cmin = 180 ng/mL (N > 1000 ng/mL).
Le patient avoue ne pas prendre son Dolutegravir car il lui a
rapidement occasionné des troubles neurologiques (insomnies,
irritabilité…). Quelle alternative d’une autre classe thérapeutique
pouvez-vous lui proposer pour le 3ème agent?
Une IP boostée (Darunavir / Ritonavir)
M. X se voit prescrire de la colchicine (substrat du CYP3A4) pour une crise
de goutte. Avant de débuter le traitement, il vous contacte. Que lui
conseillez-vous?
Risque d’interaction médicamenteuse : le RTV va faire augmenter les
concentrations de colchicine avec risque de décès du patient en
quelques jours. Modification du 3ème agent pour du Raltégravir
médicament non inhibiteur enzymatique
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Pharmacologie des antifongiques et des antiviraux Florian Lemaitre MCU-PH Laboratoire de Pharmacologie