Histones désacétylases et signalisation estrogénique dans le cancer du sein

Épigénétique : nouvelle donne
en endocrinologie
dossier
thématique
Histones désacétylases et signalisation
estrogénique dans le cancer du sein
Histone deacetylases and estrogen signalling in breast cancer
Nathalie Boulle*,**, Aurélien Linares*, Marion Lapierre*, Vincent Cavailles*
»»Les récepteurs des estrogènes (RE) régulent la transcription
The estrogen receptor (ER) regulates transcription of specific
genes by interacting with multiprotein complexes containing
histone acetyltransferase (HAT) and histone deacetylase
(HDAC).
»»Les RE et leurs corégulateurs transcriptionnels peuvent être
RE and their transcriptional coregulators can be modified
by acetylation on lysine residues. This post-translational
modification controls their ability to interact with DNA and
modulate transcription.
»»Différentes HDAC sont recrutées directement ou indirectement
Different HDAC are recruited directly or indirectly by the RE
and regulate the activity and the expression of these receptors
in breast cancer cells.
de gènes spécifiques en interagissant avec des complexes
multiprotéiques qui contiennent des histones acétyltransférases
(HAT) et des histones désacétylases (HDAC).
par les RE et régulent l’activité de ces récepteurs ainsi que leur
expression dans les cellules cancéreuses mammaires.
»»Les HDAC sont impliquées à plusieurs niveaux dans la signalisation
estrogénique ; leur expression est dérégulée dans les tumeurs
du sein.
»»Les inhibiteurs de HDAC ont conduit à de premiers résultats
prometteurs dans le traitement des cancers du sein avancés,
en association avec une chimiothérapie ou avec un traitement
hormonal.
Highlights
P o i nt s f o rt s
modifiés par acétylation sur les résidus lysine. Cette modification
post-traductionnelle contrôle la capacité des RE à interagir avec
l’ADN et à moduler la transcription.
Mots-clés : Récepteur des estrogènes – Histone désacétylase – Cancer
du sein – Inhibiteur d’histone désacétylase – Thérapie hormonale.
Signalisation par les estrogènes
et cancer du sein
* Institut de recherche
en cancérologie de
Montpellier ; Inserm, U896,
Montpellier ; université
Montpellier-1 ; CRLC Vald’Aurelle-Paul-Lamarque,
Montpellier.
** Laboratoire de biologie
cellulaire et hormonale,
CHRU Arnaud-deVilleneuve, Montpellier.
284
Le cancer du sein est un problème majeur de santé
publique (lire le rapport de l’INCa sur la situation du
cancer en France en 2010 : http://www.e-cancer.fr). Les
estrogènes jouent un rôle clé dans la physiologie et la
cancérogenèse mammaires. Ils agissent par liaison à
des récepteurs spécifiques appartenant à la famille des
récepteurs nucléaires, les récepteurs des estrogènes (RE)
α et β. Environ 70 à 80 % des cancers du sein infiltrants
expriment le REα, ce qui a permis la mise en place de
traitements visant à bloquer la signalisation estrogénique (1). Cependant, ces thérapies sont limitées par
HDAC are involved at several levels in estrogen signaling and
their expression is deregulated in breast tumors.
HDAC inhibitors led to promising results in the treatment of
advanced breast cancer in combination with chemotherapy
or hormonal treatments.
Keywords: Estrogen receptors – Histone deacetylase – Breast
cancer – Histone deacetylase inhibitor – Hormone therapy.
des phénomènes de résistance apparaissant d’emblée,
ou au cours du traitement (2).
Au niveau moléculaire, la liaison de l’hormone
aux RE induit une modification conformationnelle,
entraînant leur fixation sur des promoteurs de gènes
estrogénosensibles et le recrutement de complexes
multiprotéiques (3). Ces complexes sont constitués
de différents corégulateurs transcriptionnels (activateurs ou répresseurs) possédant pour la plupart des
activités enzymatiques. Par exemple, de nombreuses
histones acétyltransférases (HAT) et histones désacétylases (HDAC) sont recrutées par les RE et agissent
sur la structure de la chromatine afin de moduler la
transcription des gènes cibles.
Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XV - n° 8 - octobre 2011
Histones désacétylases et signalisation estrogénique dans le cancer du sein
HDAC et inhibiteurs de HDAC
Chez l’homme, 18 HDAC ont été identifiées, classées
en 4 familles (I à IV) selon leur degré d’homologie de
séquences et la nature de leur domaine catalytique
(utilisant le zinc ou le NAD comme cofacteur) [4]. Les
HDAC sont impliquées dans divers mécanismes cellulaires généraux tels que la prolifération cellulaire ou
l’apoptose mais également dans la différenciation de
tissus spécifiques, notamment pour les HDAC de classe II
(5). Par ailleurs, de nombreux travaux ont montré qu’audelà des histones, les HDAC avaient des substrats variés
(facteurs de transcription, enzymes, cytosquelette, etc.).
Les premiers inhibiteurs de HDAC ciblant le domaine
catalytique zinc-dépendant ont été développés dès les
années 1970 (6). Très rapidement, leur intérêt en tant
qu’agents antitumoraux a été mis en évidence dans les
tumeurs hématologiques et solides, ce qui a conduit
à développer de nouveaux inhibiteurs de structure et
d’efficacité variées (7). À ce jour, une centaine d’essais
cliniques utilisant ces molécules, seules ou en association avec d’autres traitements, sont en cours dans
le domaine du cancer (8).
maire normal et les carcinomes mammaires in situ a
été mise en évidence, ce qui suggère que les anomalies
d’acétylation des protéines constituaient un événement
précoce de la cancérogenèse mammaire. Des études
réalisées au niveau ARNm et/ou protéines dans des
tumeurs du sein invasives ont mis en évidence la présence de certaines HDAC (principalement HDAC 1, 2, 3 et
6) dans les cellules tumorales mammaires, associée pour
certaines d’entre elles à une valeur pronostique dans
les tumeurs du sein (9). De plus, l’analyse de données
issues de puces à ADN a confirmé une dérégulation
d’expression de plusieurs HDAC dans les cancers du
sein par rapport au tissu mammaire normal (10). Enfin,
l’HDAC 6 a été impliquée dans la mobilité des cellules
tumorales mammaires ainsi que dans leur prolifération
indépendante du support.
Les données récentes montrent que les HDAC et leurs
inhibiteurs régulent de manière très complexe la signalisation par les estrogènes dans les cellules de cancer
du sein. Deux revues récentes (10, 11) développent
les différents niveaux de contrôle, détaillés plus loin
et illustrés dans la figure.
HDAC et cancer du sein
HDAC et contrôle de l’activité
et de l’expression des RE
Dans le cancer du sein, une diminution significative du
niveau d’acétylation des histones entre le tissu mam-
Par la technique d’immunoprécipitation de chromatine (ChIP), différentes HDAC de classe I ou II ont été
Stabilité de la protéine
Activité
transcriptionnelle
Hsp90
Ac
REα
Hsp90
Ac
CoF
Ac
Ac
REα
REα
Ac
HDAC
ADN
REα
miR ?
AAAAA
Stabilité ARNm ?
HDAC
DNMT
MEF2
Gène REα
Transcription
Figure. HDAC et signalisation estrogénique.
Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XV - n° 8 - octobre 2011
285
Épigénétique : nouvelle donne
en endocrinologie
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thématique
mises en évidence sur des promoteurs cibles des RE,
en présence de ligands agonistes ou antagonistes.
L’association directe de certaines HDAC (HDAC 1,
4, 5, 6 et 9) avec plusieurs domaines du REα a été
démontrée par des expériences d’interaction in vitro
et par co-immunoprécipitation. Les HDAC peuvent
aussi être recrutées de façon indirecte, par interaction
avec les corégulateurs transcriptionnels, qui lient le
récepteur en présence d’agonistes ou d’antagonistes
estrogéniques. Plusieurs HDAC appartenant à des
classes différentes ont été impliquées dans la régulation de l’activité transcriptionnelle des RE (10). Ainsi,
la surexpression de HDAC 1 inhibe l’activité transcriptionnelle estradiol (E2)-dépendante du REα. Une
approche par siRNA dans les cellules cancéreuses du
sein T47D a également montré le rôle de HDAC 2 dans
la régulation de l’expression et de l’activité du REα.
Par ailleurs, une étude récente du laboratoire d’Olson
révèle que les HDAC de classe II agissent comme des
modulateurs importants du REα (12). En effet, HDAC 5
et HDAC 9 répriment l’activité transcriptionnelle du
REα et participent à la régulation de son promoteur.
L’HDAC 7, une autre HDAC de classe II, semble jouer
un rôle unique dans la répression E2-dépendante de
l’expression des gènes. Par ailleurs, l’HDAC 4 régule
négativement la transactivation du REα en présence
d’E2 ou d’anti-estrogènes, et l’HDAC 6 participe aux
effets non génomiques des estrogènes en interagissant avec la forme membranaire du REα. Enfin,
concernant les HDAC de classe III, une étude a montré
que l’invalidation du gène SIRT1 était associée à une
diminution de l’expression du REα.
Acétylation des RE
et corégulateurs transcriptionnels
Le REα et plusieurs corégulateurs transcriptionnels (par
exemple RIP140/NRIP1, TIF2 ou PGC1α) sont des protéines acétylées, ce qui illustre la complexité des effets
pouvant résulter de la modulation du niveau d’acétylation en réponse à l’inhibition des HDAC (10). Cette
modification post-traductionnelle contrôle différents
paramètres tels que la stabilité et la localisation subcellulaire de la protéine, ou encore sa capacité à inter­
agir avec d’autres molécules (ADN, ligands ou autres
protéines). Deux groupes ont décrit l’acétylation du
REα sur différentes lysines (K266/K268 et K302/K303)
situées dans le domaine de liaison à l’ADN et dans la
région charnière de la protéine. L’acétylation des lysines
K302/303 semble diminuer la réponse du REα au ligand,
et celle des résidus K266/268 augmente la liaison à
286
l’ADN du récepteur et son activité de transactivation
ligand-dépendante. Cependant, les enzymes impliquées
sont peu connues (rôles de p300 et SIRT1 démontrés
in vitro) et le rôle de cette modification reste encore
relativement flou.
Inhibiteurs de HDAC
et signalisation estrogénique
Dans différents modèles cellulaires exprimant le REα
(sein, endomètre, ovaire, etc.), le traitement par inhibiteurs de HDAC à large spectre (TSA, SAHA ou LBH589)
conduit à une diminution très marquée de l’expression
du REα au niveau de l’ARNm et de la protéine (13). Le
même type de régulation est obtenu avec le sirtinol
(inhibiteur des HDAC de classe III), mais pas avec des
inhibiteurs sélectifs des HDAC de classe II. Les mécanismes impliqués sont variés et font intervenir des
régulations à la fois transcriptionnelles et post-transcriptionnelles. De manière intéressante, les HDAC 5 et
9 inhibent la transcription du gène REα par compétition sur son promoteur avec le facteur de transcription MEF2. Différents micro-ARN pourraient également
intervenir, car plusieurs d’entre eux ciblant l’ARNm REα
sont régulés par les inhibiteurs de HDAC. La diminution d’expression du REα sous l’effet d’inhibiteurs de
HDAC semble également d’origine post-traductionnelle,
impliquant notamment la protéine chaperon Hsp90
(l’hyper­acétylation de Hsp90 diminue son association
avec le REα, conduisant ainsi à l’ubiquitination et à la
dégradation du récepteur) ou l’ubiquitine ligase CHIP
(C-terminal Hsc70 interacting protein). Enfin, les HDAC
modulent l’activité transcriptionnelle des RE. En effet,
dans des modèles de cellules cancéreuses humaines
transfectées de manière stable avec un gène rapporteur piloté par un élément de réponse aux estrogènes,
l’inhibition des HDAC augmente le potentiel de trans­
activation des REα et des REβ et fait apparaître une
activité agoniste des anti-estrogènes liée à l’inhibition
de l’expression du REα.
Inhibiteurs de HDAC
et réponse aux anti-estrogènes
Un point important en termes de retombées thérapeutiques potentielles concerne l’effet des inhibiteurs
de HDAC sur la réponse de cellules cancéreuses mammaires aux anti-estrogènes (11). Le traitement de cellules MCF-7, sensibles ou insensibles au tamoxifène, par
un inhibiteur de HDAC (FK228) inhibe la prolifération
Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XV - n° 8 - octobre 2011
Épigénétique : nouvelle donne
en endocrinologie
dossier
thématique
mises en évidence sur des promoteurs cibles des RE,
en présence de ligands agonistes ou antagonistes.
L’association directe de certaines HDAC (HDAC 1,
4, 5, 6 et 9) avec plusieurs domaines du REα a été
démontrée par des expériences d’interaction in vitro
et par co-immunoprécipitation. Les HDAC peuvent
aussi être recrutées de façon indirecte, par interaction
avec les corégulateurs transcriptionnels, qui lient le
récepteur en présence d’agonistes ou d’antagonistes
estrogéniques. Plusieurs HDAC appartenant à des
classes différentes ont été impliquées dans la régulation de l’activité transcriptionnelle des RE (10). Ainsi,
la surexpression de HDAC 1 inhibe l’activité transcriptionnelle estradiol (E2)-dépendante du REα. Une
approche par siRNA dans les cellules cancéreuses du
sein T47D a également montré le rôle de HDAC 2 dans
la régulation de l’expression et de l’activité du REα.
Par ailleurs, une étude récente du laboratoire d’Olson
révèle que les HDAC de classe II agissent comme des
modulateurs importants du REα (12). En effet, HDAC 5
et HDAC 9 répriment l’activité transcriptionnelle du
REα et participent à la régulation de son promoteur.
L’HDAC 7, une autre HDAC de classe II, semble jouer
un rôle unique dans la répression E2-dépendante de
l’expression des gènes. Par ailleurs, l’HDAC 4 régule
négativement la transactivation du REα en présence
d’E2 ou d’anti-estrogènes, et l’HDAC 6 participe aux
effets non génomiques des estrogènes en interagissant avec la forme membranaire du REα. Enfin,
concernant les HDAC de classe III, une étude a montré
que l’invalidation du gène SIRT1 était associée à une
diminution de l’expression du REα.
Acétylation des RE
et corégulateurs transcriptionnels
Le REα et plusieurs corégulateurs transcriptionnels (par
exemple RIP140/NRIP1, TIF2 ou PGC1α) sont des protéines acétylées, ce qui illustre la complexité des effets
pouvant résulter de la modulation du niveau d’acétylation en réponse à l’inhibition des HDAC (10). Cette
modification post-traductionnelle contrôle différents
paramètres tels que la stabilité et la localisation subcellulaire de la protéine, ou encore sa capacité à inter­
agir avec d’autres molécules (ADN, ligands ou autres
protéines). Deux groupes ont décrit l’acétylation du
REα sur différentes lysines (K266/K268 et K302/K303)
situées dans le domaine de liaison à l’ADN et dans la
région charnière de la protéine. L’acétylation des lysines
K302/303 semble diminuer la réponse du REα au ligand,
et celle des résidus K266/268 augmente la liaison à
286
l’ADN du récepteur et son activité de transactivation
ligand-dépendante. Cependant, les enzymes impliquées
sont peu connues (rôles de p300 et SIRT1 démontrés
in vitro) et le rôle de cette modification reste encore
relativement flou.
Inhibiteurs de HDAC
et signalisation estrogénique
Dans différents modèles cellulaires exprimant le REα
(sein, endomètre, ovaire, etc.), le traitement par inhibiteurs de HDAC à large spectre (TSA, SAHA ou LBH589)
conduit à une diminution très marquée de l’expression
du REα au niveau de l’ARNm et de la protéine (13). Le
même type de régulation est obtenu avec le sirtinol
(inhibiteur des HDAC de classe III), mais pas avec des
inhibiteurs sélectifs des HDAC de classe II. Les mécanismes impliqués sont variés et font intervenir des
régulations à la fois transcriptionnelles et post-transcriptionnelles. De manière intéressante, les HDAC 5 et
9 inhibent la transcription du gène REα par compétition sur son promoteur avec le facteur de transcription MEF2. Différents micro-ARN pourraient également
intervenir, car plusieurs d’entre eux ciblant l’ARNm REα
sont régulés par les inhibiteurs de HDAC. La diminution d’expression du REα sous l’effet d’inhibiteurs de
HDAC semble également d’origine post-traductionnelle,
impliquant notamment la protéine chaperon Hsp90
(l’hyper­acétylation de Hsp90 diminue son association
avec le REα, conduisant ainsi à l’ubiquitination et à la
dégradation du récepteur) ou l’ubiquitine ligase CHIP
(C-terminal Hsc70 interacting protein). Enfin, les HDAC
modulent l’activité transcriptionnelle des RE. En effet,
dans des modèles de cellules cancéreuses humaines
transfectées de manière stable avec un gène rapporteur piloté par un élément de réponse aux estrogènes,
l’inhibition des HDAC augmente le potentiel de trans­
activation des REα et des REβ et fait apparaître une
activité agoniste des anti-estrogènes liée à l’inhibition
de l’expression du REα.
Inhibiteurs de HDAC
et réponse aux anti-estrogènes
Un point important en termes de retombées thérapeutiques potentielles concerne l’effet des inhibiteurs
de HDAC sur la réponse de cellules cancéreuses mammaires aux anti-estrogènes (11). Le traitement de cellules MCF-7, sensibles ou insensibles au tamoxifène, par
un inhibiteur de HDAC (FK228) inhibe la prolifération
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Histones désacétylases et signalisation estrogénique dans le cancer du sein
tumorale des cellules et abolit également la résistance
au tamoxifène. Cette resensibilisation ne semble pas
limitée au tamoxifène : elle est également observée avec
les inhibiteurs d’aromatase. Les mécanismes impliqués
dans cette resensibilisation aux thérapies hormonales
sont encore peu connus et pourraient impliquer le blocage de l’activation de PAK1, qui joue un rôle dans la
signalisation par les facteurs de croissance.
Réexpression du REα
par les inhibiteurs de HDAC
Le second point important concerne la régulation de
l’expression du REα dans les cellules cancéreuses mammaires qui n’expriment pas ce gène. Différentes études
ont en effet montré que le traitement de ces cellules par
la TSA ou par l’acide valproïque (VPA) permettait la réexpression de l’ARNm du Reα, et ce, de manière synergique
avec des inhibiteurs de l’ADN méthyltransférase tels que
la 5-aza-2’-désoxycytidine. La réactivation de l’expression du gène REα est associée à une réorganisation de
la structure de la chromatine au niveau du promoteur et
semble couplée à la perte du récepteur à l’EGF (EGFR).
L’association de la TSA et du 5-aza-dC, un inhibiteur
des DNMT, restaure la sensibilité au tamoxifène dans la
lignée cellulaire mammaire MDA-MB 235 REα négative.
D’autres mécanismes peuvent être impliqués : diminution de l’expression d’EGFR et des voies de signalisation
associées, ou encore augmentation de l’expression de
l’aromatase.
Conclusion
L’analyse des liens entre HDAC et RE met en évidence
des niveaux d’interaction multiples et complexes, et
des effets opposés sur l’expression du REα dans les
cellules cancéreuses mammaires exprimant ou non
le récepteur. Plusieurs questions importantes restent
à résoudre afin de mieux apprécier ces dialogues au
niveau transcriptionnel : quels sont les rôles précis des
différentes isoformes des HDAC ? Les HDAC régulentelles la signalisation estrogénique indépendamment de
leur activité catalytique ? Quel est leur rôle exact dans
les tumeurs du sein résistantes aux thérapies hormonales ? Malgré ces questions qui restent encore sans
réponse, les inhibiteurs des HDAC ont conduit à de
premiers résultats très prometteurs dans le traitement
des cancers du sein avancés, en association avec une
chimiothérapie ou un traitement hormonal (tamoxifène
ou inhibiteurs de l’aromatase) [14]. Plusieurs essais cliniques sont en cours dans ce domaine. Cependant, des
études complémentaires seront nécessaires pour définir
les meilleures associations thérapeutiques ainsi que les
biomarqueurs permettant d’identifier les patientes les
mieux à même de bénéficier de ces nouvelles thérapies
combinatoires (15). ■
Références
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287
Histones désacétylases et signalisation estrogénique dans le cancer du sein
tumorale des cellules et abolit également la résistance
au tamoxifène. Cette resensibilisation ne semble pas
limitée au tamoxifène : elle est également observée avec
les inhibiteurs d’aromatase. Les mécanismes impliqués
dans cette resensibilisation aux thérapies hormonales
sont encore peu connus et pourraient impliquer le blocage de l’activation de PAK1, qui joue un rôle dans la
signalisation par les facteurs de croissance.
Réexpression du REα
par les inhibiteurs de HDAC
Le second point important concerne la régulation de
l’expression du REα dans les cellules cancéreuses mammaires qui n’expriment pas ce gène. Différentes études
ont en effet montré que le traitement de ces cellules par
la TSA ou par l’acide valproïque (VPA) permettait la réexpression de l’ARNm du Reα, et ce, de manière synergique
avec des inhibiteurs de l’ADN méthyltransférase tels que
la 5-aza-2’-désoxycytidine. La réactivation de l’expression du gène REα est associée à une réorganisation de
la structure de la chromatine au niveau du promoteur et
semble couplée à la perte du récepteur à l’EGF (EGFR).
L’association de la TSA et du 5-aza-dC, un inhibiteur
des DNMT, restaure la sensibilité au tamoxifène dans la
lignée cellulaire mammaire MDA-MB 235 REα négative.
D’autres mécanismes peuvent être impliqués : diminution de l’expression d’EGFR et des voies de signalisation
associées, ou encore augmentation de l’expression de
l’aromatase.
Conclusion
L’analyse des liens entre HDAC et RE met en évidence
des niveaux d’interaction multiples et complexes, et
des effets opposés sur l’expression du REα dans les
cellules cancéreuses mammaires exprimant ou non
le récepteur. Plusieurs questions importantes restent
à résoudre afin de mieux apprécier ces dialogues au
niveau transcriptionnel : quels sont les rôles précis des
différentes isoformes des HDAC ? Les HDAC régulentelles la signalisation estrogénique indépendamment de
leur activité catalytique ? Quel est leur rôle exact dans
les tumeurs du sein résistantes aux thérapies hormonales ? Malgré ces questions qui restent encore sans
réponse, les inhibiteurs des HDAC ont conduit à de
premiers résultats très prometteurs dans le traitement
des cancers du sein avancés, en association avec une
chimiothérapie ou un traitement hormonal (tamoxifène
ou inhibiteurs de l’aromatase) [14]. Plusieurs essais cliniques sont en cours dans ce domaine. Cependant, des
études complémentaires seront nécessaires pour définir
les meilleures associations thérapeutiques ainsi que les
biomarqueurs permettant d’identifier les patientes les
mieux à même de bénéficier de ces nouvelles thérapies
combinatoires (15). ■
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