JUIN 2016 AvanCées dans la myasthénie auto-immune La myasthénie auto-immune est une maladie rare. Elle se manifeste par une faiblesse musculaire d’intensité et de durée variable pouvant toucher n’importe quel muscle. Cette faiblesse fréquemment musculaire d’anomalies fluctuante du s’accompagne thymus, sous forme d’hyperplasie chez le sujet jeune ou de thymome chez le sujet âgé. Ce document, publié à l’occasion des Journées des Familles 2016 de l’AFM-Téléthon, présente les actualités de la recherche dans la myasthénie auto-immune : colloques internationaux, études ou essais cliniques en cours, publications scientifiques et médicales... Il est téléchargeable sur le site internet AFM-Téléthon où se trouvent aussi d’autres informations concernant les > myasthenia gravis > myasthénie acquise > myasthénie oculaire > myasthénie généralisée domaines scientifiques, médicaux, psychologiques, sociaux ou techniques sur la myasthénie auto-immune : WEB www.afm-telethon.fr > Concerné par la maladie > Myasthénie auto-immune Savoir & Comprendre Avancées dans la myasthénie auto-immune Sommaire Rédaction Myoinfo, Département d'information sur les maladies neuromusculaires de l'AFM-Téléthon, Évry Validation S. Berrih-Aknin UPMC UM76 – INSERM U974 – CNRS UMR 7215, Institut de Myologie Hôpital La PitiéSalpêtrière, Paris Des évènements médico-scientifiques................................................ 7 Des études cliniques ............................................................................. 7 Des bases de données ..................................................................................................7 Étude FIGHT-MG .............................................................................................................8 Des essais cliniques ............................................................................... 9 Optimiser le traitement de la myasthénie auto-immune ................................9 Évaluer l’efficacité de la thymectomie ....................................................................... 9 Essai MYACOR..................................................................................................................... 9 Le méthotréxate .............................................................................................................. 10 Le belimumab .................................................................................................................. 10 Le tacrolimus .................................................................................................................... 10 Essai Myastérix ................................................................................................................. 10 L’exercice ............................................................................................................................ 11 Développer des traitements dans les myasthénies réfractaires................. 11 Le rituximab ...................................................................................................................... 11 L’eculizumab ..................................................................................................................... 12 Le bortezomib .................................................................................................................. 12 La thérapie cellulaire dans la myasthénie généralisée .................................. 13 Efficacité d’une thérapie cellulaire par greffe de cellules souches hématopoïétique ............................................................................................................ 13 Un essai de thérapie cellulaire en cours ................................................................ 13 Développer des traitements dans la myasthénie oculaire ........................... 14 D’autres avancées médico-scientifiques ...........................................14 Des outils pour la recherche .................................................................................... 14 Un modèle de souris pour la myasthénie à anticorps anti-MuSK............... 14 Un modèle de myasthénie avec des anomalies du thymus .......................... 15 Sur la piste des éventuelles causes virales de la myasthénie...................... 15 Des traces d’infection par le virus d’Epstein-Barr .............................................. 15 Des traces d’infection par le virus du Nil occidental ........................................ 16 L’hypothèse d’un rôle des hormones dans la myasthénie et les maladies autoimmunes se confirme ........................................................................................ 16 Des méthodes de détection des auto-anticorps plus sensibles ................ 16 Facteurs prédictifs de l’évolution d’une myasthénie oculaire vers une myasthénie généralisée ............................................................................................. 17 * * 2 ǀ AFMTéléthon ǀ Juin 2016 * Avancées dans la myasthénie auto-immune Savoir & Comprendre La myasthénie auto-immune est une maladie rare qui touche environ 10 personnes sur 100 000. Elle apparaît souvent entre 20 et 40 ans, le plus souvent chez les femmes (60% des cas). Après 40 ans, la répartition homme/femme tend à s'inverser. Depuis plusieurs années, le nombre de personnes âgées de plus de 60 ans chez qui on fait le diagnostic de myasthénie a augmenté, surtout chez les hommes. Elle se manifeste de façon très différente d'une personne à l'autre (myasthénie oculaire, myasthénie généralisée, formes avec auto-anticorps anti-récepteur de l'acétylcholine, formes avec anticorps auto-antirécepteur tyrosine kinase musculaire, formes avec auto-anticorps antiLRP4...) et peut fluctuer dans le temps pour un même individu. Une maladie est dite rare quand elle touche moins d'une personne sur 2 000. Les maladies rares font l'objet d'une politique de santé publique commune dans les domaines de la recherche, de l'information et de la prise en charge. ▪ La myasthénie auto-immune est caractérisée par une faiblesse musculaire fluctuante qui s'accompagne souvent d'anomalies du thymus (hyperplasie chez le sujet jeune ou thymome chez le sujet âgé). Le thymus est une glande située dans le thorax derrière le sternum. Son activité et sa taille sont maximales jusqu'à la puberté, avant de diminuer à l'âge adulte. Son rôle est de rendre certaines cellules du système immunitaire, les lymphocytes T, aptes à distinguer ce qui appartient à l'organisme (le "soi") de ce qui provient de l'environnement (le "non-soi") et à reconnaître spécifiquement les différents agents pathogènes (virus, microbes, bactéries...). ▪ La myasthénie auto-immune est une maladie neuromusculaire due à un dysfonctionnement du système immunitaire, qui entraîne une réaction immunitaire dirigée contre des constituants de l'interface entre le nerf et le muscle, c’est-à-dire la jonction neuromusculaire, aboutissant à un défaut de transmission de l'influx nerveux. Les lymphocytes T ne reconnaissent pas comme des constituants de l'organisme des éléments de la jonction neuromusculaire que sont les récepteurs de l'acétylcholine (RACh), les récepteurs musculaires de la tyrosine-kinase (MuSK), ou encore les récepteurs LRP4. Cela déclenche une réaction auto-immune dans laquelle les lymphocytes T provoquent la production par les lymphocytes B d'auto-anticorps antirécepteurs de l'acétylcholine (anti-RACh), d'auto-anticorps anti-MuSK ou encore d’auto-anticorps anti-LRP4. Ces auto-anticorps en se fixant sur les RACh, les récepteurs MuSK ou les protéines LRP4 entrainent respectivement la destruction des RACh, des récepteurs MuSK ou des protéines LRP4. ▪ Plus de 85% des personnes atteintes de myasthénie fabriquent des autoanticorps dirigés contre le récepteur de l’acétylcholine (auto-anticorps anti-RACh). En se fixant sur ces récepteurs, les auto-anticorps bloquent le fonctionnement de ceux-ci ou provoquent leur destruction. L'acétylcholine ne peut alors plus se fixer sur son récepteur et la transmission de l'influx nerveux vers le muscle s'effectue mal : le muscle se contracte moins bien et se fatigue. Il s'en suit une faiblesse musculaire d'intensité et de durée variables, qui peut toucher n'importe quel muscle et qui augmente à l'exercice. Les anticorps sont des protéines complexes impliquées dans l'immunité, dont le rôle est de reconnaître spécifiquement un élément étranger à l'organisme afin qu'il soit détruit par le système immunitaire. Ils appartiennent à la famille des immunoglobulines (Ig) dont il existe cinq grands types : IgA, IgD, IgE, IgG, IgM. Les IgG sont les plus fréquentes de notre organisme. Les auto-anticorps sont des anticorps qui réagissent contre des éléments de son propre organisme, comme le muscle. Les lymphocytes T sont des globules blancs spécialisés dans certains types de réponses immunitaires. Il existe plusieurs types de lymphocytes T chacun assurant une fonction spécifique. Les lymphocytes B sont des globules blancs spécialisés dans un autre type de réaction immunitaire : ils produisent les anticorps qui neutralisent des substances ou des molécules considérées comme étrangères par l'organisme. La jonction neuromusculaire est la zone de communication entre le nerf par qui le signal de contraction (influx nerveux) arrive et le muscle qui se contracte sous l'impulsion de l'influx nerveux. 3 ǀ AFMTéléthon ǀ Juin 2016 Savoir & Comprendre Avancées dans la myasthénie auto-immune ▪ Parmi les malades présentant une forme généralisée sans auto-anticorps anti-RACh, environ 40% présentent des auto-anticorps contre le récepteur tyrosine-kinase spécifique du muscle (auto-anticorps anti-MuSK). Le récepteur MuSK joue un rôle important dans le développement et la stabilité de la jonction neuromusculaire, en particulier dans le déclenchement du regroupement des récepteurs de l'acétylcholine lors de la formation de la jonction neuromusculaire. ▪ Environ 20% des patients chez qui on ne retrouve ni auto-anticorps antiRACh, ni auto-anticorps anti-MuSK, présentent des auto-anticorps contre la protéine LRP4 (low-density lipoprotein (LDL) receptor-related protein 4), un récepteur de l’agrine au niveau de la jonction neuromusculaire. En se fixant sur son récepteur LRP4, l'agrine contribue au maintien du regroupement des RACh sous la terminaison nerveuse. Le rôle pathogénique des auto-anticorps anti-MuSK ou anti-LRP4 dans la myasthénie autoimmune s’expliquerait par l’inhibition du regroupement des récepteurs de l’acétylcholine au niveau de la jonction neuromusculaire. ▪ Le pourcentage de personnes atteintes de myasthénie qui n'ont ni autoanticorps anti-RACh, ni auto-anticorps anti-MuSK, ni auto-anticorps antiLRP4 est de l’ordre de 2 à 5%. Mécanismes auto-immuns conduisant à la myasthénie 4 ǀ AFMTéléthon ǀ Juin 2016 Savoir & Comprendre Avancées dans la myasthénie auto-immune 1 2 5' 3 4 5 La transmission synaptique à la jonction neuromusculaire Le mouvement volontaire est déclenché par un influx nerveux qui chemine le long des nerfs et arrive au niveau de la jonction entre le nerf et le muscle. 1 : Dans la terminaison axonale du nerf (élément pré-synaptique), le neurotransmetteur acétylcholine est stocké dans des vésicules synaptiques. 2 : L’arrivée de l’influx nerveux à la terminaison nerveuse entraîne la fusion des vésicules avec la membrane présynaptique. 3 : Les vésicules libèrent l’acétylcholine dans la fente synaptique. 4 : Les molécules d’acétylcholine libérées vont se fixer sur la membrane de la cellule musculaire (membrane postsynaptique) au niveau des récepteurs de l'acétylcholine. 5 : Cette fixation entraîne un passage d’ions à travers la membrane de la fibre musculaire, qui par une cascade de réactions chimiques aboutit à la contraction des myofibrilles et donc de la fibre musculaire. 5’ : Dans le même temps, les molécules d’acétylcholine présentes dans la fente synaptique sont soit recapturées par la membrane pré-synaptique, soit détruites par l’acétylcholinestérase. La machinerie de la transmission synaptique est alors prête à un nouveau cycle de transmission synaptique. Les traitements actuels de la myasthénie auto-immune reposent sur les connaissances acquises sur le fonctionnement de la jonction 5 ǀ AFMTéléthon ǀ Juin 2016 Savoir & Comprendre Avancées dans la myasthénie auto-immune neuromusculaire et le déroulement de la transmission neuromusculaire, ainsi que sur les mécanismes immunitaires en jeu. Traitement Anti-cholinestérasiques La plasmaphérèse consiste à enlever des éléments du plasma sanguin. Le sang est prélevé dans une veine et le plasma en est séparé par une machine pour être traité. Une fois les éléments prélevés les cellules sanguines sont réinjectées aux patients. 6 ǀ AFMTéléthon ǀ Juin 2016 Corticoïdes et immunosuppresseurs Immunoglobulines intraveineuses Plasmaphérèse (échanges plasmatiques) Thymectomie Action Augmenter la quantité d’acétylcholine en inhibant l'action de l'acétylcholinestérase, l'enzyme qui dégrade l'acétylcholine au niveau de la fente synaptique. Cela entraine une accumulation de l'acétylcholine dans les fentes synaptiques qui renforce sa fixation sur les récepteurs malgré la présence des auto-anticorps. L’influx nerveux est quand même transmis au muscle qui se contracte. ▪ Ce traitement est peu efficace chez les personnes atteintes d’une myasthénie auto-immune avec anti-MuSK. Diminuer l'hyper-réactivité du système immunitaire. Neutraliser les auto-anticorps antirécepteurs de l’acétylcholine Épurer le sang d’un certain nombre de substances, comme les autoanticorps qui circulent dans le sang. Éliminer au moins partiellement les cellules auto-réactives activées qui participent à la réponse anti-RACh Savoir & Comprendre Avancées dans la myasthénie auto-immune Des évènements médico-scientifiques ▪ Le thème des 13èmes Journées annuelles de la Société Française de Myologie (SFM) était « La jonction neuromusculaire dans tous ces états ». Ces journées ont réuni, du 23 et 25 novembre 2015 à Lyon, une centaine de médecins et de chercheurs européens impliqués dans ce domaine. Elles ont été l’occasion pour Jean Cartaud (Paris), Bernard Jasmin (Ottawa, Canada) et Jean-Louis Bessereau (Lyon) de présenter un état des lieux sur l’histoire et le fonctionnement de la jonction neuromusculaire et dont les connaissances sur les différents acteurs moléculaires (au niveau présynaptique comme post-synaptique) se précisent. Des sessions cliniques ont porté sur les dysfonctionnements de la jonction neuromusculaire dans la myasthénie et les syndromes myasthéniques congénitaux. S. Berrih-Aknin a fait le point sur la physiopathologie de la myasthénie auto-immune. ▪ Une conférence sur la myasthénie a été organisée à Oxford (RoyaumeUni) en janvier 2016. Elle a été spécialement consacrée aux résultats de l’étude randomisée des effets de la thymectomie. ▪ Lors du congrès international Myology 2016 organisé par l’AFM-Téléthon du 14 au 18 mars à Lyon, une conférence a été consacrée à la classification et la physiopathologie de différentes formes de myasthénie auto-immune. Une session dédiée à la jonction neuromusculaire a été l’occasion de faire le point sur la formation et le fonctionnement de cette interface essentielle entre le nerf et le muscle. Des études cliniques Des bases de données Le développement de bases de données de patients permet d’effectuer un recensement des personnes atteintes d'une même maladie, de préciser l’histoire naturelle de celle-ci, d'établir des corrélations génotype/phénotype et de faciliter le recrutement de patients dans les essais cliniques. Base de données française de la myasthénie auto-immune Étudier l’histoire naturelle de la maladie (soutenue par l’AFM-Téléthon) Statut Pays Date de création Recrutement en cours France 2003 En 2016, près de 2000 patients sont recensés dans la base de données française. Des études histologiques ont été réalisées sur les thymus de patients inclus dans cette base de données. Ce que les médecins appellent l'histoire naturelle d'une maladie est la description des différentes manifestations d'une maladie et de leur évolution au cours du temps en l'absence de traitement. Les études de corrélations génotype/phénotype recherchent l'existence de liens entre les caractéristiques génétiques, le génotype, et les caractéristiques s'exprimant de façon apparente, le phénotype (taille, couleur et forme des yeux, couleur des cheveux, manifestation d'une maladie...). On peut ainsi identifier une relation plus ou moins étroite entre la présence d'une anomalie génétique de tel ou tel type et celle de telles ou telles manifestations d'une maladie génétique. 7 ǀ AFMTéléthon ǀ Juin 2016 Savoir & Comprendre Avancées dans la myasthénie auto-immune Base de données européenne de la myasthénie auto-immune Recueillir des données épidémiologiques, réaliser des comparaisons entre les pays pour le traitement, le diagnostic et l’identification de facteurs environnementaux jouant un rôle dans le déclenchement de la maladie (soutenue par l’AFM-Téléthon) Statut Pays Date de création Recrutement en cours Europe 2010 En 2016, près de 5000 patients sont recensés dans la base de données européenne. Étude FIGHT-MG Les études observationnelles permettent de mieux comprendre une maladie ou d’identifier de meilleurs outils diagnostiques ou de suivi, étudier l’effet d’un traitement à long terme... ▪ L’étude FIGHT-MG est un projet européen qui avait pour objectif de mieux comprendre la myasthénie pour mieux la traiter. Ce projet comprenait, entre autre, une étude observationnelle sur des vrais jumeaux dont l’un est atteint de myasthénie auto-immune, avec pour but de faire la part de la génétique et de l’environnement dans l’apparition d’une myasthénie auto-immune. L’étude a consisté à analyser le transcriptome (l’ensemble des ARN messagers) et le méthylome (l’ensemble des sites de méthylation de l’ADN) de populations sanguines des vrais jumeaux qu’ils soient atteints de myasthénie ou pas. Des résultats préliminaires communiqués en 2016 semblent mettre en évidence une forte ressemblance des cellules sanguines du jumeau non malade avec celles de son frère jumeau malade. De plus, cette étude a permis de mettre en évidence des marqueurs génétiques spécifiques de la maladie (notamment dans les monocytes). Étude FIGHT-MG sur des vrais jumeaux dont l’un est atteint de myasthénie auto-immune Faire la part de la génétique et de l’environnement dans la maladie (soutenue par l’AFM-Téléthon) Statut Nombre de participants (âge) Pays Recrutement terminé 14 Europe Durée du suivi Début-Fin Résultats préliminaires (2016) : 14 paires de jumeaux ont été identifiées et 7 d’entre elles ont été incluses dans l’étude. 8 ǀ AFMTéléthon ǀ Juin 2016 Savoir & Comprendre Avancées dans la myasthénie auto-immune Des essais cliniques Les essais cliniques consistent à tester un traitement potentiel (un candidat-médicament, un dispositif médical…) dans le but de s’assurer qu’il est bien toléré et efficace dans la maladie. Optimiser le traitement de la myasthénie auto-immune Le traitement à long terme d'une myasthénie généralisée consiste généralement en une prise de corticoïdes associée à des immunosuppresseurs, en complément d'une thymectomie, dont l'indication est encore controversée en cas d'absence de thymome. Compte tenu des effets secondaires des corticoïdes à long terme, plusieurs études visent à réduire les doses de corticoïdes utilisées. Évaluer l’efficacité de la thymectomie La thymectomie est utilisée depuis longtemps dans le traitement de la myasthénie, bien que les différentes études réalisées n'aient pu établir formellement un bénéfice franc de cette procédure. ▪ Lors d’une conférence sur la myasthénie organisée à Oxford en janvier 2016, des résultats préliminaires concernant un essai randomisé pour évaluer l’efficacité de la thymectomie ont été présentés. Ils mettent en évidence que la thymectomie entraine des effets cliniques favorables et permet une prise de dose plus faible de corticoïdes. Essai de phase III Déterminer si la thymectomie associée à une corticothérapie est plus efficace que la corticothérapie seule (Promoteur : University of Alabama at Birmingham) Statut Nombre de participants (âge) Pays Durée du suivi Début-Fin Recrutement terminé. Essai en cours 126 (de 18 à 65 ans) International (mais pas en France) 3 ans Juin 2006 – Juillet 2016 Essai MYACOR Le traitement à long terme d'une myasthénie généralisée comporte généralement de la prednisone et de l'azathioprine, en complément d'une thymectomie. Toutefois, le protocole standard de la corticothérapie avec diminution progressive de doses entraîne des doses cumulées importantes de prednisone. Compte tenu des effets secondaires d’une corticothérapie prolongée, une diminution progressive précoce - ou éventuellement un arrêt - de la prednisone est un objectif thérapeutique pertinent. Essai de phase IV Comparer au protocole de traitement standard un protocole permettant une diminution plus rapide de corticoïdes Dans un essai randomisé, les participants sont répartis par tirage au sort dans les différents groupes. Essais cliniques et maladies neuromusculaires, Repères Savoir & Comprendre, AFM-Téléthon. Au cours d'un essai clinique de phase III, un médicament, pour lequel on a déterminé lors d'essais antérieurs l'innocuité et le dosage optimum (essais de phase I et II), est administré à un grand groupe de malades, sur une longue durée, dans le but d'évaluer son efficacité thérapeutique en la comparant à celle d'un traitement de référence ou un placebo. Il permet aussi de mettre en évidence les interactions indésirables et les effets secondaires du traitement à moyen terme. Au terme de cet essai, le médicament peut obtenir une autorisation de mise sur le marché. Essais cliniques et maladies neuromusculaires, Repères Savoir & Comprendre, AFM-Téléthon. (Promoteur : Assistance Publique - Hôpitaux de Paris) Statut Nombre de participants (âge) Pays Durée du suivi Début - Fin Terminé. En cours d’analyse 118 (de 18 à 80 ans) France 1 an Juin 2009 – Juillet 2016 9 ǀ AFMTéléthon ǀ Juin 2016 Savoir & Comprendre Avancées dans la myasthénie auto-immune Le méthotréxate Le méthotrexate est utilisé dans le traitement de certains cancers et de certaines maladies auto-immunes. Essai de phase II Évaluer l’efficacité du méthotréxate sur les signes cliniques de la myasthénie afin de réduire les doses de prednisone (Promoteur : University of Kansas) Statut Nombre de participants (âge) Pays Durée du suivi Début - Fin Terminé, Données en cours d’analyse 50 (plus de 18 ans) Canada et États-Unis 1 an Avril 2009 – Janvier 2014 Le belimumab Le belimumab est un anticorps qui peut neutraliser un facteur stimulant les cellules B. Cet immunomodulateur est déjà utilisé dans le traitement du lupus. Au cours d'un essai clinique de phase II, un médicament, dont il a été montré au préalable qu'il était bien toléré (au cours d'un essai de phase I) est administré à un groupe de malades dans le but de déterminer l'efficacité thérapeutique, les doses optimales et la sécurité du traitement (Quel est le mode d’administration et la dose maximale tolérée ?). Essais cliniques et maladies neuromusculaires, Repères Savoir & Comprendre, AFM-Téléthon. Essai de phase II Évaluer la tolérance et l'efficacité du bélimumab (Promoteur : GlaxoSmithKline) Statut Nombre de participants (âge) Pays Durée du suivi Début - Fin Recrutement terminé. Essai en cours 40 (plus de 18 ans) Allemagne, Canada, ÉtatsUnis, Italie 6 mois Avril 2014 – Octobre 2015 Le tacrolimus Le tacrolimus est un immunosuppresseur utilisé dans la prévention du rejet du greffe. Essai de phase III Évaluer la sécurité d’utilisation et l'efficacité du tacrolimus chez des patients pour lesquels la corticothérapie est inefficace (Promoteur : Astellas Pharma Inc) Statut Nombre de participants (âge) Pays Durée du suivi Début-Fin Terminé. Données en cours d’analyse 83 (de 18 à 70 ans) Chine 6 mois Mars 2011 – Mai 2014 Essai Myastérix Un candidat-vaccin thérapeutique, CV-MG01, est à l’étude dans un essai de phase Ib en Belgique. 10 ǀ AFMTéléthon ǀ Juin 2016 Savoir & Comprendre Avancées dans la myasthénie auto-immune Le CV-MG01 est un vaccin composé de peptides qui vont mimer le récepteur de l’acétylcholine. Il a montré son efficacité dans un modèle de chien spontanément atteint de myasthénie. Le CV-MG01 a reçu le statut de médicament orphelin aux États-Unis et en Europe. Essai Myasterix Évaluer la sécurité d’utilisation, la tolérance et l’immunogénicité du CV-MG01 (Promoteur : CuraVac) Statut Nombre de participants (âge) Pays Durée du suivi Début-Fin Recrutement en cours 32 (de 18 à 64 ans) Belgique 2 ans Novembre 2015 – Septembre 2016 L’exercice La fatigue généralisée dans la myasthénie entraîne un mode de vie sédentaire et un important déconditionnement physique, qui lui-même peut conduire à une forme physique diminuée (fatigue, risque accru d’obésité, d’hypertension, de diabète de type 2 et de dyslipidémie du fait de la sédentarité). Essai MGEX Évaluer la tolérance et l'efficacité de l'exercice pendant 3 mois sur une machine à ramer (Promoteur : Assistance Publique - Hôpitaux de Paris) Statut Nombre de participants (âge) Pays Durée du suivi Début-Fin Recrutement en cours 42 (de 18 à 70 ans) France 9 mois Octobre 2014 - Décembre 2017 Un médicament orphelin est un médicament développé pour le traitement d’une maladie dite orpheline, c’est-à-dire une maladie rare. La désignation de « médicament orphelin » s’applique à des candidatsmédicaments (qui n’ont pas encore fait leur preuve d’efficacité) dans les maladies rares, dans le but de faciliter les différentes étapes de leur développement. Pour les entreprises pharmaceutiques, le coût de mise sur le marché d’un produit préconisé dans une maladie rare ne serait pas couvert par les ventes attendues sur ce marché "restreint" du fait du peu de personnes concernées. C'est pourquoi, sous la pression des associations de maladies rares, une politique incitative économique a été mise en place pour encourager les entreprises pharmaceutiques à développer et à commercialiser des médicaments orphelins à destination des patients atteints de maladies rares et laissées pour compte. WEB www.eurordis.org/fr > Médicaments orphelins WEB www.afm-telethon.fr/myasthenie-autoimmune-exercice-essai-mgex-6677 Essai de l’entraînement physique Évaluer les effets d’un entraînement physique pendant 3 mois sur l'activité physique, la force, la remise en forme, la fonction pulmonaire (Promoteur : Baltimore VA Medical Center) Statut Nombre de participants (âge) Pays Durée du suivi Début-Fin Recrutement en cours 30 (de 18 à 70 ans) États-Unis 3 mois Janvier 2010 – Décembre 2020 Développer des traitements dans les myasthénies réfractaires Le rituximab Le rituximab est un médicament qui réduit le nombre de lymphocytes B et est déjà utilisé dans le traitement de certaines leucémies et de maladies autoimmunes. Plusieurs études ont montré que le rituximab améliore les 11 ǀ AFMTéléthon ǀ Juin 2016 Savoir & Comprendre Avancées dans la myasthénie auto-immune symptômes et réduit la dépendance aux corticoïdes dans des myasthénies auto-immunes réfractaires aux traitements classiques. Essai FORCE Au cours d'un essai clinique de phase II, un médicament, dont il a été montré au préalable qu'il était bien toléré (au cours d'un essai de phase I) est administré à un groupe de malades dans le but de déterminer l'efficacité thérapeutique, les doses optimales et la sécurité du traitement (Quel est le mode d’administration et la dose maximale tolérée ?). Essais cliniques et maladies neuromusculaires, Repères Savoir & Comprendre, AFM-Téléthon. Essai de phase II Évaluer l'effet sur 18 mois du rituximab dans le traitement des myasthénies généralisées réfractaires aux traitements habituels (Promoteur : Assistance Publique - Hôpitaux de Paris) Statut Nombre de participants (âge) Pays Durée du suivi Début-Fin Terminé. Données en cours d’analyse 12 (de 18 à 80 ans) France 18 mois Janvier 2008 Décembre 2011 Essai du rituximab aux États-Unis Essai de phase II Évaluer la sécurité d’utilisation et le bénéfice du rituximab dans le traitement de la myasthénie afin de programmer une étude d’efficacité plus approfondie de phase III (Promoteur : Yale University) Le complément est un système complexe, composé de différentes protéines, qui est impliqué dans la défense de l'organisme par le système immunitaire. En se fixant aux anticorps, ils forment un complexe capable d’attaquer les récepteurs membranaires. C’est le mécanisme majeur des anticorps anti-récepteur de l’acétylcholine dans la myasthénie autoimmune. Le protéasome est un complexe enzymatique responsable de la dégradation des protéines mal repliées, dénaturées ou obsolètes pour la cellule. Les protéines à dégrader sont marquées par une protéine appelée ubiquitine. Il faut une chaîne d'au moins quatre ubiquitines pour que le protéasome reconnaisse la protéine à dégrader. 12 ǀ AFMTéléthon ǀ Juin 2016 Statut Nombre de participants (âge) Pays Durée du suivi Début - Fin Recrutement en cours 50 (de 21 à 90 ans) États-Unis 1 an Mai 2014 Décembre 2017 L’eculizumab L’eculuzimab est un anticorps qui bloque l’activation du complément. Essai de phase III Évaluer la sécurité d’utilisation et l’efficacité de l’éculizumab dans le traitement de myasthénie généralisées réfractaires aux traitements habituels (Promoteur : Alexion Pharmaceuticals) Statut Nombre de participants (âge) Pays Durée du suivi Début - Fin Recrutement terminé, Essai en cours 92 (plus de 18 ans) International (dont la France) 6 mois Décembre 2013 - Février 2016 Extension de la phase III Recrutement en cours 92 (plus de 18 ans) International (dont la France) 4 ans Novembre 2014 - Janvier 2019 Le bortezomib Le bortezomib est un inhibiteur du protéasome déjà utilisé dans le traitement de myélomes multiples. Savoir & Comprendre Avancées dans la myasthénie auto-immune Essai de phase II Évaluer la sécurité d’utilisation et l’efficacité du bortezomib dans le traitement de myasthénies généralisées réfractaires aux traitements habituels (Promoteur : Charite University) Statut Nombre de participants (âge) Pays Recrutement en cours 18 (de 18 ans à 75 ans) Allemagne Durée du suivi Début - Fin 30 semaines Octobre 2014 Décembre 2016 La thérapie cellulaire dans la myasthénie généralisée La thérapie cellulaire consiste à remplacer des cellules déficientes ou anormales par des cellules souches. Cette technique consiste à, dans un premier temps, prélever des cellules soit chez le patient à traiter (autogreffe), soit chez un donneur (allogreffe). Ces cellules sont ensuite purifiées, modifiées le cas échéant, puis multipliées en laboratoire. Elles sont alors injectées à la personne malade par voie sanguine ou dans l'organe à traiter. Les cellules souches hématopoïétiques sont des cellules à l’origine des différentes cellules du sang. Efficacité d’une thérapie cellulaire par greffe de cellules souches hématopoïétique Les résultats d’une étude canadienne ayant concerné 7 personnes atteintes d’une forme sévère de myasthénie traitées par auto-greffe de cellules souches hématopoïétiques ont été publiés en avril 2016. Ils montrent que cette stratégie s’est révélée efficace à long terme et a permis la rémission stable et complète de la myasthénie. A noter qu’un patient a développé une seconde maladie auto-immune après le traitement. Myasthenia Gravis Treated With Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Bryant A, Atkins H, Pringle CE, Allan D, Anstee G, Bence-Bruckler I, Hamelin L, Hodgins M, Hopkins H, Huebsch L, McDiarmid S, Sabloff M, Sheppard D, Tay J, Bredeson C. JAMA Neurol., 2016 (Avr). Un essai de thérapie cellulaire en cours Essai de phase I Évaluer la faisabilité et la toxicité d’une transplantation de cellules souches hématopoïétiques autologue (Promoteur : Northwestern University) Statut Nombre de participants (âge) Pays Durée du suivi Début-Fin Recrutement terminé. Essai en cours 10 (de 15 ans à 65 ans) États-Unis 5 ans Février 2002 – Février 2018 Les cellules souches possèdent à la fois la capacité de se multiplier à l’identique pour produire de nouvelles cellules souches (autorenouvellement) et celle de donner naissance, dans des conditions déterminées, à des cellules différenciées (cellules sanguines, cellules du foie, cellules musculaires...). Au cours d'un essai clinique de phase I un médicament dont l'intérêt thérapeutique a été montré sur des modèles animaux et/ou cellulaires (essais précliniques) est administré pour la première fois à un petit groupe de volontaires sains, plus rarement à des malades, afin d'évaluer leur tolérance à la substance en fonction de la dose (Comment le futur traitement est-il absorbé et éliminé ? Comment se fait sa répartition dans les organes ? Est-il toxique et à quelles doses ? Existe-t-il des effets secondaires ?). Essais cliniques et maladies neuromusculaires, Repères Savoir & Comprendre, AFM-Téléthon. 13 ǀ AFMTéléthon ǀ Juin 2016 Savoir & Comprendre Avancées dans la myasthénie auto-immune Développer des traitements dans la myasthénie oculaire Des résultats encourageants de l’essai EPITOME L’essai EPITOME est le premier essai visant à évaluer la tolérance et l'efficacité de la prednisone pendant 4 mois chez des personnes atteintes de myasthénie oculaire nouvellement diagnostiquées et dont les symptômes n'ont pas été améliorés par un inhibiteur de la cholinestérase (comme la pyridostigmine). Le critère principal d’évaluation de cet essai, qui a concerné 11 participants (6 sous prednisone et 5 sous placebo), était l’échec du traitement, c'est-àdire l’impossibilité de la prednisone à réduire durablement (pendant 4 semaines) la symptomatologie (ni symptômes, ni gêne fonctionnelle liés à la myasthénie). Les résultats de cet essai multicentrique (États-Unis et Canada), publiés en juillet 2015, ont mis en évidence un bénéfice statistiquement et cliniquement significatif de la prise de prednisone : au bout de 4 mois de traitement, la prise de prednisone a été efficace chez 5 des 6 participants sous prednisone (83%), alors que 100% des participants sous placebo étaient en échec de traitement (aucune période de rémission fonctionnelle d’au moins 4 semaines). De plus, aucun des participants sous prednisone n’a vu sa myasthénie oculaire évoluer en myasthénie généralisée. À la fin de l’essai, 3 des 5 participants sous placebo ont pris une forte dose de prednisone (60 mg/jour) et ont eu une réduction prolongée de leur symptomatologie au bout de 4 à 8 semaines. Alors que 80 participants étaient initialement prévus, l’essai a été réalisé chez 11 participants. La difficulté rencontrée dans cet essai a été, du fait de la rareté de la maladie, un très long délai d’inclusion (de janvier 2011 à octobre 2013 dans 9 centres investigateurs). Compte tenu de la petite taille de l’échantillon étudié, ces résultats encourageants doivent être confirmés sur un plus grand nombre de personnes atteintes de myasthénie oculaire. Efficacy of Prednisone for the Treatment of Ocular Myasthenia (EPITOME): A Randomized Controlled Trial. Benatar M, McDermott MP, Sanders DB, Wolfe GI, Barohn RJ, Nowak RJ, Hehir M, Juel V, Katzberg H, Tawil R; Muscle Study Group (MSG). Muscle Nerve. 2015 (Juil) D’autres avancées médico-scientifiques Des outils pour la recherche Un modèle animal est un animal qui reproduit les caractéristiques de la maladie (à la fois sur le plan génétique et sur le plan clinique) permettant l'étude des mécanismes de la maladie ou l'essai de traitements potentiels. Parmi les outils mis en place par les chercheurs, les modèles animaux constituent un des moyens pour mieux comprendre la myasthénie autoimmune et tester de nouvelles approches thérapeutiques. Les modèles animaux les plus utilisés par les chercheurs sont ceux pour lesquels la myasthénie a été induite expérimentalement, comme la souris modèle de myasthénie auto-immune expérimentale pour la myasthénie avec anticorps anti-RACh. Un modèle de souris pour la myasthénie à anticorps anti-MuSK Récemment, une équipe australienne a mis au point un modèle de souris reproduisant la myasthénie liée à MuSK en lui injectant le récepteur MuSK dans le but de provoquer la formation d’auto-anticorps dirigés 14 ǀ AFMTéléthon ǀ Juin 2016 Savoir & Comprendre Avancées dans la myasthénie auto-immune contre cette protéine. Ces souris présentent une altération de la transmission neuromusculaire liée notamment à la perte progressive de MuSK. Comme MuSK est impliqué dans le regroupement des RACh, une perte de RACh au niveau de la membrane post-synaptique est également rapportée. Dans le but d’augmenter la synthèse de MuSK pour en contrebalancer la perte due aux auto-anticorps, les chercheurs ont injecté à ces souris modèles un virus adéno-associé (AAV) transportant le gène qui code MuSK. Le transfert du gène MuSK a entrainé une augmentation de production de la protéine MuSK qui protège la souris de la perte des RACh malgré la présence des auto-anticorps anti-MuSK. Forced expression of muscle specific kinase slows postsynaptic acetylcholine receptor loss in a mouse model of MuSK myasthenia gravis. Ghazanfari N, Linsao EL, Trajanovska S, Morsch M, Gregorevic P, Liang SX, Reddel SW, Phillips WD. Physiol Rep., 2015( Déc). Un modèle de myasthénie avec des anomalies du thymus Les cellules thymiques de personnes atteintes de myasthénie présentent une surprexpression d’une molécule potentiellement responsable de l’attraction des lymphocytes B, la chimiokine CXCL13. En faisant surexprimer CXCL13 dans le thymus des souris et en leur injectant des RACh, une équipe française, soutenue par l’AFM-Téléthon, a mis au point un modèle de souris atteinte de myasthénie qui mime également l’atteinte au niveau du thymus (ce qui n’était pas le cas des modèles développés jusqu’à présent). Novel CXCL13 transgenic mouse: inflammation drives pathogenic effect of CXCL13 in experimental myasthenia gravis. Weiss JM, Robinet M, Aricha R, Cufi P, Villeret B, Lantner F, Shachar I, Fuchs S, Souroujon MC, Berrih-Aknin S, Le Panse R. Oncotarget. 2016 (Fév). Sur la piste des éventuelles causes virales de la myasthénie Depuis plusieurs années, l’hypothèse d’une infection déclencherait le dysfonctionnement du thymus est à l’étude. virale qui Des traces d’infection par le virus d’Epstein-Barr Une étude avait mis en évidence la présence de protéines du virus d’Epstein-Barr (EBV) dans le thymus de personnes atteintes de myasthénie auto-immune alors qu’il est absent de celui de personnes non atteintes. ▪ L’équipe à l’origine de cette observation a récemment montré une augmentation significative de la quantité d’ARN messagers de TLR7 et TLR9 dans des thymus atteints de myasthénie et infectés par l’EBV. Cela suggère que la voie de signalisation de TLR7/TLR9 pourrait être activée dans les thymus myasthéniques et infectés par l’EBV et contribuent aussi à la perturbation de la tolérance par les lymphocytes B, l’inflammation à long terme et au maintien de la réponse auto-immune dans les thymus de patients. Increased expression of Toll-like receptors 7 and 9 in myasthenia gravis thymus characterized by active Epstein-Barr virus infection. Cavalcante P, Galbardi B, Franzi S, Marcuzzo S, Barzago C, Bonanno S, Camera G, Maggi L, Kapetis D, Andreetta F, Biasiucci A, Motta T, Giardina C, Antozzi C, Baggi F, Mantegazza R, Bernasconi P. Immunobiology. 2016 (Avr). Le virus adéno-associé (AAV pour adeno-associated virus) est un petit virus à ADN, qui peut infecter l'être humain. Toutefois, il ne provoque pas de maladie et n'entraine qu'une réponse immunitaire de défense modérée. Une fois à l'intérieur des cellules, l’AAV, comme tous les virus, incorpore ses gènes dans l'ensemble des gènes de la cellule infectée. Il est utilisé en génie génétique comme vecteur pour la thérapie génique. Les TLR (pour Toll like receptors) sont des récepteurs présents à la surface des cellules immunitaires qui vont reconnaitre des morceaux de parasites, bactérie, virus… Ainsi, quand un agent pathogène pénètre dans l'organisme, un (ou plusieurs) TLR va s’associer à lui et activer des voies de signalisation dans le but d’éliminer l’agent pathogène. Les voies de signalisation cellulaire permettent de transmettre un message à l'intérieur d'une cellule pour moduler son activité (croissance, division, différenciation, mort...). Le message peut provenir d'autres cellules de l'organisme ou de l'environnement extérieur. Son arrivée au niveau d'un récepteur de la cellule déclenche une cascade de réactions qui va modifier le comportement de la cellule. 15 ǀ AFMTéléthon ǀ Juin 2016 Savoir & Comprendre Avancées dans la myasthénie auto-immune Des traces d’infection par le virus du Nil occidental En analysant le sérum de 29 personnes atteintes de myasthénie liée à RACh, une équipe italienne a mis en évidence la présence d’anticorps dirigés contre le virus de Nil occidental chez 17% d’entre elles. Aucune manifestation liée à l’infection virale n’a cependant été rapportée. Ces résultats viennent confirmer d’autres travaux suggérant que l’infection par le virus pourrait être un facteur de risque supplémentaire pour déclencher une myasthénie. Seropositivity for West Nile Virus Antibodies in Patients Affected by Myasthenia Gravis. Greco M, Cofano P, Lobreglio G. J Clin Med Res., 2016 (Mars). L’hypothèse d’un rôle des hormones dans la myasthénie et les maladies autoimmunes se confirme Un facteur de transcription est une protéine qui régule l'expression des gènes, soit en activant, soit en inhibant leur transcription. La plus grande fréquence de femmes atteintes de myasthénie que d’hommes dans la forme jeune de la maladie, suggère l’hypothèse de l’implication des hormones sexuelles dans le déclenchement de la maladie. Il existe chez les femmes, dès la puberté, une diminution de l’expression du facteur de transcription AIRE (pour Auto-immune regulator), qui n’est pas retrouvée chez les hommes. AIRE est un facteur clé pour la tolérance immune. ▪ Très récemment, une équipe de l’Institut de Myologie a montré que, comme chez la souris, le facteur AIRE est moins exprimé dans le thymus de femmes que celui d’hommes. Ce sont les œstrogènes qui sont responsables de la baisse de l'expression du facteur AIRE dans les cellules thymiques des femmes et augmentent ainsi la sensibilité des femmes aux maladies auto-immunes. Les niveaux d'expression de AIRE peuvent donc indiquer une prédisposition à une maladie auto-immune. Estrogen-mediated downregulation of AIRE influences sexual dimorphism in autoimmune diseases. Dragin N, Bismuth J, Cizeron-Clairac G, Biferi MG, Berthault C, Serraf A, Nottin R, Klatzmann D, Cumano A, Barkats M, Le Panse R, Berrih-Aknin S. J Clin Invest., 2016 (Avr). Des méthodes de détection des auto-anticorps plus sensibles La titine est une très grande protéine musculaire qui est impliquée dans le développement et la structure du sarcomère. Certaines personnes atteintes de myasthénie présentent des autoanticorps anti-titine. 16 ǀ AFMTéléthon ǀ Juin 2016 On estime à environ 5% des personnes atteintes de myasthénie autoimmune, la proportion de personnes atteintes de myasthénie triple séronégative, c’est-à-dire chez qui on ne retrouve ni auto-anticorps antiRACh, ni auto-anticorps anti-MuSK, ni auto-anticorps anti-LRP4. Une équipe européenne rassemblant 13 pays a cherché à améliorer la sensibilité des méthodes de détection des auto-anticorps dans la myasthénie. ▪ Dans une première étude, l’analyse du sérum de 633 personnes atteintes de myasthénie triple séronégative par une technique appelée « cell based assay », basée sur l’étude des cellules, a mis en évidence la présence d’auto-anticorps anti-MuSK chez 13% de ces personnes atteintes de myasthénie triple séronégative. ▪ Dans une seconde étude, la même équipe a analysé le sérum de 667 personnes atteintes de myasthénie (dont 372 étaient séronégatives) par une méthode existante pour détecter des anticorps anti-titine, dont elle a amélioré la sensibilité. Les chercheurs ont ainsi détecté des auto- Savoir & Comprendre Avancées dans la myasthénie auto-immune anticorps anti-titine non seulement chez 40,9% des personnes atteintes de myasthénie liée à RACh, chez 14,6% des personnes atteintes de myasthénie anti-MuSK (14,6%) et chez 16,4% des personnes atteintes de myasthénie anti-LRP4, mais aussi chez 13,4% des personnes atteintes de myasthénie triple séronégative. MuSK autoantibodies in myasthenia gravis detected by cell based assay--A multinational study. Tsonis AI, Zisimopoulou P, Lazaridis K, Tzartos J, Matsigkou E, Zouvelou V, Mantegazza R, Antozzi C, Andreetta F, Evoli A, Deymeer F, Saruhan-Direskeneli G, Durmus H, Brenner T, Vaknin A, Berrih-Aknin S, Behin A, Sharshar T, De Baets M, Losen M, Martinez-Martinez P, Kleopa KA, Zamba-Papanicolaou E, Kyriakides T, KosteraPruszczyk A, Szczudlik P, Szyluk B, Lavrnic D, Basta I, Peric S, Tallaksen C, Maniaol A, Casasnovas Pons C, Pitha J, Jakubíkova M, Hanisch F, Tzartos SJ. J Neuroimmunol., 2015 (Juil). Titin antibodies in "seronegative" myasthenia gravis - A new role for an old antigen. Stergiou C, Lazaridis K, Zouvelou V, Tzartos J, Mantegazza R, Antozzi C, Andreetta F, Evoli A, Deymeer F, Saruhan-Direskeneli G, Durmus H, Brenner T, Vaknin A, BerrihAknin S, Behin A, Sharshar T, De Baets M, Losen M, Martinez-Martinez P, Kleopa KA, Zamba-Papanicolaou E, Kyriakides T, Kostera-Pruszczyk A, Szczudlik P, Szyluk B, Lavrnic D, Basta I, Peric S, Tallaksen C, Maniaol A, Gilhus NE, Casasnovas Pons C, Pitha J, Jakubíkova M, Hanisch F, Bogomolovas J, Labeit D, Labeit S, Tzartos SJ. J Neuroimmunol., 2016 (Mars). Facteurs prédictifs de l’évolution d’une myasthénie oculaire vers une myasthénie généralisée Dans une grande majorité des cas, la myasthénie auto-immune débute par une atteinte au niveau des muscles des yeux ; on parle de myasthénie oculaire. Puis, dans un certain nombre de cas, d’autres symptômes se mettent à apparaître progressivement et la myasthénie se généralise à tout le corps ; on parle de myasthénie généralisée. A l’heure actuelle, il n’existe pas de test permettant de déterminer le risque de développer une myasthénie généralisée chez une personne atteinte d’une myasthénie oculaire. ▪ C’est pourquoi une équipe britannique a réalisé une étude chez 101 personnes atteintes de myasthénie oculaire depuis au moins 3 mois et ne prenant pas d’immunosuppresseur pour identifier des facteurs prédictifs de survenue secondaire de myasthénie généralisée. Sur les 101 personnes, 32 ont développé une myasthénie généralisée au bout d’un an et demi et 19 dans les 2 ans. Les chercheurs ont identifié 3 facteurs significativement prédictifs : la séropositivité aux autoanticorps, la présence d’au moins une autre maladie (y compris une maladie auto-immune) et l’hyperplasie thymique. Ils ont également mis au point un score prognostic permettant de qualifier le risque de développer une myasthénie généralisée comme faible ou fort. Ocular Myasthenia Gravis: Toward a Risk of Generalization Score and Sample Size Calculation for a Randomized Controlled Trial of Disease Modification. Wong SH, Petrie A, Plant GT. J Neuroophthalmol., 2016 (Mars) * * * 17 ǀ AFMTéléthon ǀ Juin 2016 Savoir & Comprendre Avancées dans la myasthénie auto-immune ▪ Pour en savoir plus sur la recherche dans la myasthénie auto-immune vous pouvez consulter le Zoom sur…la recherche dans la myasthénie autoimmune qui présente les connaissances scientifiques et les pistes thérapeutiques dans la myasthénie auto-immune. Zoom sur… la recherche dans la [maladie neuromusculaire] ▪ Tout au long de l'année, suivez l'actualité de la recherche dans les maladies neuromusculaires sur le site de l’AFM-Téléthon : WEB www.afm-telethon.fr > Voir toutes les Actus> Maladies 18 ǀ AFMTéléthon ǀ Juin 2016