Sabé M Interne G03
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Sabé M Interne G03 Selon les auteurs de cette revue de la littérature, il ne faut pas penser la schizophrénie en terme de psychose, mais plutôt en terme de déclin cognitif (modèle neuro-developpemental) De nos jours, le diagnostic ne s’avance que lorsque des patients même suivit au sein des ARMS (at-risk-mental-stats), présentent certains signes relevant de la clinique de la psychose, ou leurs premiers épisodes délirants. Considérant ces données, Kahn(1) et Sommer(2), avancent que le 1er épisode psychotique cliniquement relevé est donc impropre au diagnostic de schizophrénie. Pourtant, l’immense majorité des études concernant la neurobiologie la schizophrénie se penchent sur les symptômes psychotiques et leurs aspects épisodiques au lieu d’approfondir la notion de déclin cognitif. (1)Dr René Kahn is Professor and Chair of the Department of Psychiatry and Head of the Division of Neuroscience at the U niversity Medical Center, Utrecht, The Netherlands (2)Dr Iris Sommer is Professor and Chair of the Department of Psychiatryat the University Medical Center, Utrecht, The Netherlands 1°Les modifications cérébrales lors du premier épisode 2°Les modifications cérébrales précédant l’éclosion de la psychose 3°Possibles causes et effets de ces modifications 4°Traitement des premiers épisodes Une méta-analyse récente, portant sur la neuro-imagerie de 18000 patients diagnostiqué schizophrènes dont 771 encore jamais traités, souligne le fait que la schizophrénie est une pathologie débutant plusieurs années avant la réalisation du diagnostic(1). Est relevé chez ces patients schizophrènes, une diminution légère, mais significative concernant le volume intracrânien(2) avec un effect-size de [-0.2] (3) Que ce soit chez les patients récemment diagnostiqué ou présentant une schizophrénie évoluée. Le volume du crane humain est fonction de la croissance du cerveau humain (qui atteint son volume intracrânien maximal vers l’âge de 13 ans), or les schizophrènes présentent avant leurs 13 ans un développement cérébral anormal. En effet, le volume cérébral total des patients schizophrènes jamais traité (diminue avec un effect-size de [-0.4]) supérieur donc a celui du volume intracrânien, traduisant une perte de substance blanche et de substance grise. (1) Haijma SV, Van Haren N, Cahn W, Koolschijn PC, Hulshoff Pol HE, Kahn RS. Brain volumes in schizophrenia: a meta-analysis in over 18 000 subjects. Schizophr Bull 2013; 39: 1129–1138. (2)Le volume intracrânien est une mesure IRM qui reflète la plus grande taille d'un cerveau jamais atteinte (3) Effect-size, is a quantitative measure of the strength of a phenomenon La diminution de la substance grise(SG) est plus importante chez les patients non-traités vs patients traités, alors qu’elle est similaire pour la substance blanche(SB) qui cessent de décroitre après les premiers états délirants. Selon les études, la diminution de la SG est fonction : - Des 5 premières années suivant le diagnostic - De l’usage du cannabis - Des traitements médicamenteux de la pathologie - Des rechutes Cette diminution de la SG , bien que perdurant jusqu’à 5 ans après les premiers états délirants remonte donc à la petite enfance avec un développement cérébral anormal concernant le volume intracrânien (volume de la substance blanche et grise). Quels sont les modifications de la SB et de la SG lors de l’apparition du premier épisode psychotique ? (FEP* first episode psychosis) Chez les patients FEP qui n’ont jamais reçu de traitement, est observé une altération des axones du faisceau unciné et du FLS (arcuante fasciculus) une réduction de l’anisotropie fractionnelle (AF), reflet de la densité et de la myélinisation de la matière blanche est noté. Elle est corrélée aux fonctions cognitives. Chez les FEP n’ayant jamais reçu de traitement, les observations avancent une corrélation entre AF particulièrement basse et mauvaise réponse au traitement. L’altération de la SB tout comme la SG, n’est pas uniforme dans tout le cerveau. Ce sont préférentiellement les fibres associatives qui semblent lésées (pour la SB). La diminution de la SG chez les FEP est surtout observée dans les aires frontales, temporales mais aussi, dans une moindre mesure dans l’insula, le GTS, et le CCA. (Il s’agit d’une diminution de l’épaisseur de la SG, pas de la surface de répartition de la SG….). Cette diminution est corrélée au scores clinique et a l’efficacité thérapeutique. Nous n’avons pas assez de données pour ce qui est du devenir de la SB les premières années de la schizophrénie. Certaines études avancent une diminution des lésions grâce aux antipsychotiques, d’autres l’inverse... En postmortem une corrélation entre réduction de la SB et le taux d’oligodendrocytes du CFS, et des deux hippocampes est noté, proposant une implication des oligodendrocytes dans la dégénérescence de la SB. L’ARMS (At-Risk-Mental-State) est une présentation clinique, synonyme de phase prodromale de la schizophrénie et comprend : L’altération de l’humeur De l’anxiété Des symptômes psychotiques Un déclin concernant les capacités social et fonctionnelle Une altération des capacités cognitives En réalité l’ARMS est un tableau clinique peu concluant, non seulement une faible partie de ces patients développement une schizophrénie, mais en plus cette proportion diminue avec le nombre d’études réalisés…. Il semblerait que ce groupe de patients partage néanmoins avec la schizophrénie une atrophie cérébrale prédominant sur les lobes frontaux et temporaux. Les patients ARMS passant FEP présentent une perte significative de l’épaisseur de SG, en particulier au niveau du lobe FT ainsi que la diminution de la SB au niveau du lobe frontal. Ces conclusions sont biaisées par le fait que le diagnostic de schizophrénie est réalisé après un FEP. >>> L’altération cognitive plus ou moins rapide est fonction de la qualité de vie du patient, indépendamment d’une FEP. En conclusion, se focaliser sur les symptômes négatifs et l’altération cognitive semble plus approprié afin de saisir la neurobiologie du développement de la schizophrénie. Une vision d’ensemble est nécessaire afin de saisir la dimension neurodéveloppementale de la schizophrénie. L’intégration des études cliniques thérapeutiques, de neuroimagerie, chez l’animale et de postmortem, nous permettent d’avancer 3 mécanismes physiopathologique entre-liés : - 1) Une dysrégulation dopaminergique 2) L’altération de la transmission glutamatergique 3) L’augmentation de la neuroinflammation 1) LA DYSREGULATION DOPAMINERGIQUE Les études récentes avancent plutôt une dysrégulation de la transmission dopaminergique au niveau pré-synaptique que post-synatique comme initialement considéré. ( par augmentation de la synthèse et de la libération de dopamine, maximale a l’adolescence par ailleurs) >> Une corrélation entre capacités de synthèse de dopamine au niveau du striatum et prédiction d’intensité des états délirants est relevé chez les patients ARMS Selon cette hypothèse, il y aurait : >Excès de dopamine au niveau de la voie mésolimbique (responsable des symptômes positifs de la schizophrénie) >Déficit de dopamine au niveau de la voie mésocorticale (responsable des symptômes négatifs et cognitifs) D'où la difficulté de traiter la schizophrénie : il faudrait diminuer l'activité dopaminergique dans une voie et l'augmenter dans l'autre. UHR = Ultrahigh risk of developping psychosis, (ensemble de critère de Melbourne) ARMS= Description clinique d’un groupe comprenant les UHR Chez les patients FEP n’ayant jamais eu aucun traitement antipsychotique, le taux de dopamine relevé et synthétisé par le striatum est effectivement corrélé a la sévérité de l’état psychotique. La relation avec dysfonction cognitive est cependant moins clair….. Dans un modèle animal, une augmentation des récepteurs post-synaptique a la dopamine semble corrélé au dysfonctionnement cognitive relevée. 2)L’hypofonctionnement des récepteur a NMDA Les N-methyl-D-aspartate-recpetor (NMDAr) participant au système de neurotransmission glutamatergique (entouré des neurones gamma-acido-buteric-acid, primaire et secondaire ), pourraient de par leur hypofonctionnement, rendre ces interneurones GABA moins effectifs. Or le système glutamatergique agit sur la libération de dopamine mésolimbique en la réduisant via l’activation des neurones inhibiteurs GABAergiques. Une hypostimulation des neurones GABAergiques primaires engendrait donc une inhibition moins efficaces des neurones GABAergiques secondaires, se traduisant par une hyper-stimulation avec désynchronisation de ces derniers. >>Cette dérégulation GABAergique perturbe la voie méso-limbique avec une augmentation des concentration en DOPA. Une réduction de la transmission NMDA conduirait donc à une libération accrue de dopamine. C’est ce que présentent des études sur la libération de dopamine qui est augmentée lorsque de la Kétamine, antagonistes des NMDAr est administrée. Idem, les patients souffrant d’ encéphalites à anticorps anti-R-NMDA peuvent mimer la clinique d’une schizophrénie. La génétique soutient cette hypothèse, avec l’implication des gènes DISC-1, dysbindin, SHANK et NRG-1…Cette perturbation de la transmission glutamatergique, semble participer dans certains cas aux schizophrénies Les NMDAr ont lors du neurodéveloppement, une fonction cruciale pour ce qui est de la promotion de la plasticité cérébrale, avec l’établissement des fonctions cognitives supérieur comme l’apprentissage et la mémoire. Une mutation des protéines interagissant avec les NMDAr engendre leurs hypofonctionnements. Cependant, les NMDAr sont formés de plusieurs sous-unités (les NRB) qui mutent a divers moments clés de la vie, permettant l’acquisition de NMDAr plus efficaces. (ex : la synapse glutamatergique subit un remplacement des récepteurs comprenant sa sous-unité NR2B par ceux contenant NR2A lors du neurodéveloppement..) Plusieurs facteurs importants de stress pourrait expliquer des mutations ou des difficultés a la maturation des NMDAr : la prise continue de drogues, un stress a la naissance, l’hypoxie, l’inflammation chronique, des infections… Ces mutations s’opèrent dans différentes zones du cerveau a différents moments de la vie, créant ainsi des ‘‘fenêtres a risque’’ de développement d’une schizophrénie. >> Pour exemple durant la grossesse, le taux de NMDAr augmente, exposant le neurodéveloppement Cette hypothèse intégrerait la dimension environnementale dans la neurobiologie de la schizophrénie, par retard ou empêchement d’une maturation adéquate par raréfactions des NMDAr. >>Hypothèse pouvant expliquer une altération précoce du neurodéveloppement L’hypofonctionement des NMDAr pourrait perturber le neurodéveloppement en éliminant indirectement, lors de l’adolescence des connections cérébrales (pruning). Une modulation particulière du système nerveux s’en suit, expliquant les patients ARMS et les FEP. L’hypostimulation des NMDAr induisent donc une hypostimulation des neurones inhibiteurs GABAergiques. Les Fast-spiking interneurones sont des neurones Gabaergiques, du striatum qui affectent les neurones pyramidaux. Leurs hypostimulation engendre une désynchronisant, des rythmes appliqués a ces cellules, engendrant des troubles cognitifs et développementaux.. En postmortem, la dissection d’une de ces populations de Fast-spiking interneurons (parvalbumin cells) chez des sujets schizophrènes révèle une diminution du nombre de ces cellules, ainsi que des enzymes reflétant l’importance de la transmission GABAergiques (GAD67 et GAT1, enzymes de décarboxylation du Glu en GABA). Ces enzymes sont aussi essentiels à la maturation du cortex préfrontal et de l’hippocampe, et elles sont modifiés dans la schizophrénie (les enzymes GAd25 et 67, et les protéines membranaires NKCC1 et Kcc2) Chez les schizophrènes, les hippocampes présentent des ratio de GAd25/67 et NKCC1/Kcc2 augmentés , pouvant traduire une immaturité du système GABAEergiques. Au final, nous ne savons toujours pas si les modifications du système GABAergiques sont secondaires à une maturation altéré des NMDAr, ou si cette dernière n’est pas une conséquence des modifications du système GABA.. Conclusion Il semble que le déclin cognitive observé dés la petite enfance chez les patients schizophrènes est liée à l’altération de la maturation des NMDAr et a la désynchronisation neuronale en lien avec un dysfonctionnement des interneurones GABA. Ce déclin, débute au moins 10 ans avant le FEP, et reste restreint par la suite. Les afférences glutamatergique de l’hippocampe au noyau accubens présentent une activité excitatrice forte sur les neurones dopaminergiques striataux influençant donc directement la fréquence et la quantité de libération de Dopamine La diminution de l’activation des NMDAR engendre donc une augmentation de la sécrétion de dopamine, et du coup de symptômes productifs. La spectroscopie par résonance magnétique est une des techniques permettant d’examiner les concentrations de NMDA/Glutamate. Cependant, il ne s’agit pas du reflet intra synaptique des concentration de glutamate, mais d’une façon plus grossière de la concentration locale de glutamate au point ciblé. Le glutamate métabolisé en glutamine pourrait donc être un reflet plus intéressant de la concentration intrasynatique de glutamate. >>>Chez des sujets sains, après ingestion de Kétamine, les concentrations de glutamine augmentent. Chez les schizophrènes, la concentration de glutamine et de glutamate (‘glx’) seraient fonction de l’évolution de la maladie : - Chez les patients ARMS la plupart des études montrent une augmentation de ces taux. - Chez les patients FEP, le taux diminue - Chez les patients FEP traités, ce taux diminue - Chez les schizophrénie évolués il diminue. Ce taux est plus prononcé au niveau du cortex frontal et il est corrélé aux déficits cognitifs. Pour ce qui est du taux de GABA il est diminué chez les FEP traités, ainsi que dans les schizophrénies évoluées, et est fonction des troubles cognitifs. Cette théorie a été avancé par la découverte des signes d’inflammation chronique observé en postmortem chez les patients schizophrènes. Elle est soutenue par des études portant sur le génome. Le complexe majeur d’histocompatibilité semble plus impliqué dans la schizophrénie que dans les autres maladies mentales(1) Les molécules CMH class 1 pourrait directement influencées le neurodéveloppement, de par leur participation a la maturation des neurite, celle des synapses , ainsi que la plasticité cérébrale. Le risque d’advenue d’une schizophrénie est aussi épidémiologiquement corrélé chez les mères des patients avec les : Atcd de maladies auto-immune +29% (incidence rate ratio=1.29; 95% CI=1.1-1.4). Infections pré et péri-natale +60% (i r r=1.69; 95% CI=1.5-1.6) et dose-réponse… Pour ces deux risques combinés (ratio=2.25; 95% CI=2.04-2.46) Certains patients initialement diagnostiquées comme souffrant de schizophrénie présentent en réalité une encéphalite auto-immune a NMDAr . Une étude récente avance que 10 % des patients ayant reçu le diagnostic de schizophrénie possèdent des anticorps anti-NMDAr (1) (versus 0,4 % pour le groupe control) (1)Corvin A, Morris DW. Genome-wide association Studies: Findings at the major histocompatibility complex locus in psychosis. Biol Psychiatry 2014; 75:276–283. Les microglie, principale cellule immuno-compétente du cerveau mature , peuvent présenter des phénotypes particulier, et réagissent de façon très rapide à des perturbations neurologiques, critique au regard de la conséquence de la neuroinflammation. >Une neuroinflammation aigue, peut devenir chronique, affectant le neurodéveloppement Deux études avancent une augmentation du taux de cellules microgliales, en particulier au niveau des lobes temporaux et de l’hippocampe(2.07 +/-0.42 vs. 1.37 +/-0.30; P = 0.004) des 5 premières années du déclenchement clinique de la maladie Une augmentation non significative de 30 % étendu a tout le cerveau, du marqueur utilisé est noté( (R)-[(11)C]PK11195 y (PET) ). Une étude incluant des patients présentant une schizophrénie a un stade plus évolué ne montre pas les mêmes résultats. Il se pourrait donc que la neuroinflammation soit possiblement restreinte aux premières années d’évolution de la maladie. Hypothèse peu probable, du fait que en postmortem, des signes d’inflammation chronique sur le long cours sont retrouvés, avec des fois, une activité inhabituelle des cellules microgliales. Une seule étude post-mortem compare les prélèvements entre patients exposés a une activité de la maladie jugé faible (FEP) et importante . De façon surprenante, l’activité des cellules microgliales semble plutôt dominé dans les stades avancés de schizophrénies. Pour les FEP, des marqueurs sanguins périphériques, montraient un tableau similaire a celui des patients a un stade chronique, mais avec de types différents : - Cytokines ‘‘Starter des FEP’’ IL-1β, IL-6, and TGF-β - Cytokines tout stade IL-12, IFN-γ, TNF-α, and sIL-2R Il ne semble pas y avoir d’effet significatif des AP sur l’activité neuroinflammatoire, du fait d’une implication inchangé des cytokines a ces différents stades. (1)Steiner J, Walter M, Glanz W, Sarnyai Z, Bernstein HG, Vielhaber S et al. Increased prevalence of diverse N-methyl-Daspartate glutamate receptor antibodies in patients with an initial diagnosis of schizophrenia: specific relevance of IgG NR1a antibodies for distinction from N-methyl-D-aspartate glutamate receptor encephalitis. JAMA Psychiatry 2013; 70: 271–278. L’activation des cellules microgliales, altère leurs capacités neurotrophique, tout en produisant divers substances neurotoxiques : radicaux libres et autres cytokines proinflamatoires… Elles peuvent endommager les cellules gliales provoquant une perte de masse de SG et des dysfonctionnements cognitifs. Kroken A and al. A Critical Review of Pro-Cognitive Drug Targets in Psychosis: Convergence on Myelination and Inflammation. Front Psychiatry. 2014; 5: 11. Le dysfonctionnement des NMDAr pourrait découler de cette neuroinflammation. Pour Ex: les cellules microgliales produisent des taux important de Glutamate, alors que les récepteurs NMDAr participent au recrutement d’une activité antiinflammatoire compensatoire. Ce lien cytokines-neuroinflammation est aussi soutenu dans le cadre de l’altération de la thymie, en particulier chez les patients bi et unipolaire (l’IL-6 durant des épisodes infectieux en période prénatale). Cette activation des cytokines IL-6 augmente le taux cérébral de superoxide (par activation de la NADPH-oxydase), affectant ainsi la population neuronale du parvalbumin. Les auteurs avancent que l’augmentation des taux de glutamate observé chez les ARMS et les FEP serait du a cette activation des cellules microgliales plutôt qu’a une hypofonction des NMDAr. Cette activité proinflammatoire peut aussi agraver l’hypoactivation des NMDAr, par altération du catabolisme du tryptophane, en particulier en période pré-natale. Hypothèse soulignée par le fait que le tryptophane, précurseur de la sérotonine est dans le LCR des patients schizophrène augmente (présence accrue d’acide kynurenic, son métabolite, aussi antagoniste des NMDAr!).Un déséquilibre dans ses voies de dégradation peut aboutir a une stimulation des NMDAr, avec une excitotoxicité (hyperactivation par acide glutamique des NMDAr, entre autre). C’est par exemple, l’hypothèse cytokinergique de la dépression (dégradation de la sérotonine par des interleukine pro-inflammatoire, cette fois du tryptophane en acide quinolinique) L’inflammation est aussi en lien direct avec la dysrégulation dopaminergique. L’augmentation d’activité de la voie mésolimbique est observé chez les portées de rats exposés a une neuroinflammation pré-natale. En effet, l’altération de la SB observée dans les stades précoce de la schizophrénie, avant les symptômes psychotiques, pourrait être le reflet d’une neuroinflammation. Cette physiopathologie diffère selon les patients, certains pourraient présenter une hypoactivation des NMDAr plus prononcés que d’autres. Les patients FEP, bon répondeurs au AP, présentent des taux normaux de glx au sein du CCA, a l’instar de ceux répondant mal, présentant des concentration accrue de glx, indiquant donc indirectement que d’autre mécanisme que la seule augmentation de la production de dopamine est en jeu….. Les patients présentant une schizophrénie résistante, ne présentent souvent pas cette augmentation typique de synthèse de Dopa (1). (1) Demjaha A, Murray RM, McGuire PK, Kapur S, Howes OD. Dopamine synthesis capacity in patients with treatment-resistant schizophrenia. Am J Psychiatry 2012; 169: 1203–1210. Idem, l’activité neuroinflammatoire semble concernés plus particulièrement un sous-groupe de patients schizophrènes. Dans une étude parmi 180 patients n’ayant pas reçu de traitements , un tiers présenter une augmentation de l’activité inflammatoire. Une étude post-mortem avance des signes de neuroinflammation de bas grade chez 40 % des patients schizophrène (1). L’idéal serait de désormais cibler ces 3 théories dans les études à venir afin de proposer des cibles thérapeutiques plus personnalisé pour les patients schizophrènes. (Ex: techniques de neuroimagerie pour visualiser la dopamine striatale , les taux de glutamine frontal et l’activation des microglie….) (1) Scheewe TW, Backx FJ, Takken T, Jörg F, van Strater AC, Kroes AG et al. Exercise therapy improves mental and physical health in schizophrenia: a randomised controlled trial. Acta Psychiatr Scand 2013; 127: 464–473. Traitement des premiers épisodes psychotiques Malgré les avancées sur le plan théorique, le traitement de la schizophrénie continue de concerner principalement les symptômes psychotiques. Traitement antipsychotique Se basant principalement sur la correction de l’augmentation du turnover de Dopa striatale , il semble que ce traitement par AP aurait aussi un léger effet d’inhibition de l’activation des cellules microgliales. Le challenge principal, est d’optimiser l’usage des AP, et de perpétuer la réponse (83%) afin d’éviter toute rechute (30% 1ére année, a 70% a 3 ans), qui pétrifie progressivement la réponse… Malheureusement, quasiment aucune étude n’est réalisée afin d’approcher des algorithmes thérapeutiques pour les patients schizophrènes (étude prospective, séquentielle). Les centaines d’études publiées se concentrent plus sur l’efficacité d’un traitement au lieu de se pencher sur les mécanismes neurophysiologiques sous-tendant la non-réponse/rechute. Plusieurs études en cours essayent d’évaluer si le swicht de traitement est réellement efficace dans les cas de rechute (OPTiMiSE trial et SWITCH). Ex: Agid et al (1) ont utilisé un algorithme dans lequel 244 patients FEP étaient randomisées avec la prise de Risperidone et d’Olanzapine. Après 4 semaines de traitement, 75 % des patients avaient répondu au traitement : - 82% dans le groupe Olanzapine - 66 % dans le groupe Risperidone Les non-répondeurs ont était transférer dans l‘autre bras. Le taux de réponse a alors chute a 17 % , avec une meilleure efficacité pour le groupe Olanzapine. Ainsi bien que le taux de réponse initial est élevé, les patients non-répondeurs, ont une faible probabilité de réponse a un autre antipsychotique; Chez les patients non-répondeurs, un mécanisme non-dopaminergique semble prévaloir. Un traitement ciblant la correction de l’hypofonctionnement des NMDAr ou la neuroinflamation, pourrait alors se montrer plus prometteur. (1) Agid O, Arenovich T, Sajeev G, Zipursky RB, Kapur S, Foussias G et al. An algorithm-based approach to first-episode schizophrenia: response rates over 3 prospective antipsychotic trials with a retrospective data analysis. J Clin Psychiatry2011; 72: 1439–1444. Traitements Glutamatergiques Plusieurs traitements sont susceptibles d’influencer l’hypofonctionement des NMDAr En premier, l’augmentation des concentration de glycine ou de D-serine. Des études suggèrent qu’elles améliorent les symptômes positifs et négatifs, sans vraiment influencer les capacités cognitives. Les taux de D-serine peuvent aussi être augmentés par l’inhibition du catabolisme de la DAAO (D-amino acid oxydase), cependant ils n’ont pas montrer d’efficacité sur la sévérité des stymptomes124. La modulation des récepteurs AMPA(1), localisée prés des récepteurs NMDA pourraient être une piste intéressante. Des locus comme le CX-516, piracetam cyclothiazide et le LY404187 ont été testé mais sans résultats. Une troisième option est la modulation des transporteurs de glycine, par exemple avec la sarcosine, qui a montre quelques améliorations sur les symptômes positifs et négatifs. 126. La modulation des récepteur métabotrophique a la glutamate (mGluR) par la (LY354740), a montré dans une étude en Phase II des résultats comparable a l’Olanzapine,127 mais cette piste s’est montré infructueuse sur des échantillon plus larges. Une autre option est d’influencer les interneurones GABAergique . Deux classes de traitements sont proposée afin d’améliorer les compétences cognitives : - Les agonistes inverses de la sous-unité α5 - Les agonistes de la sous-unité α2/3 Chez l’animal, la modulation par allostérie de la sous-unité α5 du récepteur GABA-A améliore la cognition, cela n’as pas encore était démontré chez l’homme. 129.130. Ces résultats décevant sont pourtant congruents aux théories établies, du fait du dysfonction de ces circuits après plusieurs années d’évolution de la pathologie. Au moment de l’éclosion de la psychose, plusieurs années se sont passées durant lesquelles l’hypofonctionement des GABA-ergic et NMDAr, ont causées des déficits irréversibles dans la maturation cérébrale et la plasticité synaptique. Ainsi, ces trainements semble ne pouvoir être efficace que durant les fenêtres critique de développement de la pathologie, avant l’altération du cerveau. Il est donc essentiel pour bénéficier d’un traitement GABA-ergic de diagnostiquer bien plus tôt les ARMS, avant qu’ils ne se déclarent en FEP. (1) L'AMPA est un agonistede l'une des trois classes de récepteurs ionotrope du glutamate : les récepteurs AMPA qui ont été nommés ainsi d'après leur affinité pour cette molécule. Les deux autres classes sont les récepteurs NMDA et kaïnate. L’usage de traitements anti-inflammatoires Cette piste est encore à ses débuts. Une méta-analyse avance une efficacité de l’aspirine et des œstrogènes (pour les femmes), cependant pas pour les antiinflammatoire possédant d’autres propriétés (celecoxib, minocycline, davunetide et les acides gras poly-insaturés).(1) Deux études d’EEG avancent une efficacité des AGPI pour les synchronisation de phase ainsi que leurs scores de mismatch aux test auditifs(2). Une étude chez les patients ARMS montre cependant le retard, ou la réduction de l’entrée en psychose. Ce traitement permet une réduction des symptômes positifs a 8 semaines de traitements, puis une diminution des symptômes négatif et une amélioration du fonctionnement global a 12 semaines.(3) Plus d’études sont nécessaires ,car une efficacité plusieurs années avant le FEP est possible (l’altération des neurones et des cellules gliale, reflet de la perte du volume cérébral est déjà présente lors de la FEP) Les AGPI sont particulièrement intéressant, de par leur action sur la transmission glutamatergique, l’apoptose, la glutathione, les neurotophines, la fonction mitochondriale, et les voies inflammatoires. Nous pourrions espérer un effet concernant la prévention de la perte du volume cérébral, la détérioration cognitive et la diminution de l’expression génétique de certains gènes impliquées dans la schizophrénie. (1) Sommer IE, van Westrhenen R, Begemann MJ, de Witte LD, Leucht S, Kahn RS. Efficacy of Anti-inflammatory Agents to Improve Symptoms in Patients With Schizophrenia: An Update. Schizophr Bull 2014; 40: 181–191. (2) L’altération du gène GSH, engendre l’hypofonction des NMDAr, qui lui engendre des déficit concernant l’analyse des stimuli auditifs. Les négativité de discordance (potentiels évoqués auditifs, onde cérébrale traduisant un changement de stimulus) reflétant le fonctionnement des NMDAr (3) Mossaheb N, Schäfer MR, Schlögelhofer M, Klier CM, Cotton SM, McGorry PD, Amminger GP. Effect of omega-3 fatty acids for indicated prevention of young patients at risk for psychosis: when do they begin to be effective? Schizophr Res 2013; 148: 163–167. Traitement non-pharmacologique Pratique de sport, avec des entraînements fractionnée en aérobie (usage du Vo2 max). Une réduction des symptômes psychotique et négatifs est visible, avec une amélioration de l’humeur et de l’estime de soi, supérieur a celle obtenue avec des activités créative.(1) 140 L’exercice physique est connu pour son action épigénétique sur les voies anti-inflammatoire, avec la ‘‘Down-regulation ’’ des glycoprotéines des monocytes (TNF, TLR4 et CD36). Une heure de marche chez des patients sédentaire diminue significativement les paramètres reflétant l’inflammation, tout en participant a la prévention des effets secondaires métaboliques des AP.(2) Une diminution de la perte de la SG est notamment observé dans les stages précoces de la schizophrénie, tout en augmentant le volume de l’hippocampe des patients. Bien que non-étudié chez les patients ARMS et FEP, cette piste est prometteuse, ne seraient-ce que par l’absence d’effet secondaire. (1) Schneider ML, Kwan BM. Psychological need satisfaction, intrinsic motivation and affective response to exercise in adolescents. Psychol Sport Exerc 2013; 14:776–785. (2) Radom-Aizik S, Zaldivar FP Jr, Haddad F, Cooper DM. Impact of brief exercise oncirculating monocyte gene and microRNA expression: Implications for atherosclerotic vascular disease. Brain Behav Immun 2014; 39: 121–129. Existe aussi l’usage répétés de la rTMS. Théoriquement, une amélioration de l’inhibition GABA-ergique devrait apparaitre.(1) (2) Ils semblerait que la stimulation de certaines aires du cerveau pourrait améliorer les fonctions cognitives, comme par exemple la mémoire de travail (le cortex DLPF ici) (1) Daskalakis ZJ, Möller B, Christensen BK, Fitzgerald PB, Gunraj C, Chen R. The effects of repetitive transcranial magnetic stimulation on cortical inhibition in healthy human subjects. Exp Brain Res 2006; 174: 403–412. (2) de Jesus DR, Favalli GP, Hoppenbrouwers SS, Barr MS, Chen R, Fitzgerald PB et al. Determining optimal rTMS parameters through changes in cortical inhibition. Clin Neurophysiol 2013; 124: 1309–1320. Vers une médecine personnalisée pour la schizophrénie La schizophrénie, semble être l’expression de divers mécanismes, l’augmentation de la synthèse de la dopamine, l’hypofonctionement des NMDAr et la neuroinflammation…. La neuroimagerie pourrait être intéressante, pour les patients FEP nonrépondeurs a un premier AP avec: - Usage de marqueurs glutamatergique pour observer les taux de glx (pic lors de l’ARMS et des FEP, chute dans les stade chroniques) - Usage d’agoniste GABA pour la chute des concentrations - L’hypofonctionement des interneurones GABA-ergiques pourrait être ciblés par la neuromodulation ciblé (rTMS) Les PETscan peuvent détectés l’augmentation des taux de cellules microgliales en utilisant certains traceurs (PK11195), mais cela est invasif et onéreux. Certains patients schizophrènes présent des inflammations systémiques, (1) il est donc plus intéressant de doser les cytokines proinflammatoire dans le sang périphérique ( il suffirait de doser l’IL-1 receptor antagonist, IL-6 et sIL-2R, reflet efficace pour sélectionner des patients a traiter avec des antifinlammatoires)(2) Mesurer les concentration de CRP , l’activité immunitaire, l’apparition d’un syndrome métabolique, du stress, voir même du tabagisme (3) (1) Fromer M, Pocklington AJ, Kavanagh DH, William HJ, Dwyer S, Gormley P et al.De novo mutations in schizophrenia implicate synaptic networks. Nature 2014; 506: 179–184. (2) Zakharyan R, Boyajyan A. Inflammatory cytokine network in schizophrenia. World J Biol Psychiatry 2014; 15: 174–187. (3) Dickerson F, Stallings C, Origoni A, Boronow J, Yolken R. C-reactive protein is associated with the severity of cognitive impairment but not of psychiatric symptoms in individuals with schizophrenia. Schizophr Res 2007; 93: 261–265. Dickerson F, Stallings C, Origoni A, Vaughan C, Khushalani S, Yang S et al. C-reactive protein is elevated in schizophrenia. Schizophr Res 2013; 143: 198–202. Vuksan-Cusa B, Sagud M, Jakovljevic M, Peles AM, Jaksic N, Mihaljevic S et al. Association between C-reactive protein and homocysteine with the subcomponents of metabolic syndrome in stable patients with bipolar disorder and schizophrenia. Nord J Psychiatry 2013; 67: 320–325. CONCLUSION Une fois le FEP advenu, les processus neurobiologique sous-tendant la schizophrénie sont largement aboutit . Bien que l'augmentation de la synthèse de DA est un pilier important de la pathologie, cependant l'hypofonctionement des NMDAr et des signaux Gabaergiques ainsi que l'augmentation de l'activité proinflammatoire sont aussi décisif... Retenons : -Mécanisme physiopathologiques en proportion variable selon les individus diagnostiqués schizophrènes - Nécessité d'intervenir de façon précoce sur les ''fenêtres a risques'' avant le ''pruning'', pour préserver les capacités cognitives de l'individu Important de réaliser des études avec des taux importants de ''numbers-needed-to-harm'' pour les populations a risques.(nombre de sujets à traiter / tort)
