MISE AU POINT Revue de la littérature sur les facteurs de risque de cancers du sein après radiothérapie Literature review about risk factors of breast cancers occuring after radiotherapy C. Demoor-Goldschmidt*, S. Supiot*, M.A. Mahé* L e cancer du sein est le premier cancer en termes d’incidence et de mortalité. Si la majorité de ces cancers surviennent de novo, 30 % sont liés à des facteurs de risque, tels qu’une hyperestrogénie ; 10 à 15 %, à des facteurs héréditaires, comme une mutation constitutionnelle de BRCA1 (BReast CAncer 1) ou de BRCA2 (3-5 %) ou un syndrome d’ataxie télangiectasie ou de Li-Fraumeni. Un autre facteur de risque est l’exposition à des radiations ionisantes, que ce soit lors d’examens d’imagerie répétés (1, 2) ou d’une radiothérapie. C’est un réel enjeu de santé publique : les seconds cancers sont la première cause de décès chez les survivants d’un cancer dans l’enfance (3). Moins de 1 adulte sur 1 000 en France a eu un cancer étant enfant et lui a survécu. La plupart des femmes présentant un cancer du sein secondaire ont survécu à un lymphome de Hodgkin, mais elles ne sont pas les seules concernées. Une revue de la littérature a été réalisée afin d’évaluer et de caractériser les risques de développer un cancer secondaire du sein. Épidémiologie * Service de radiothérapie, institut de cancérologie de l’Ouest René-Gauducheau, Saint-Herblain. Le taux d’incidence standardisée chez les survivants traités entre 1970 et 1986 est de 24,7 % (extrêmes : 19,3-31,0 %) pour ceux ayant reçu une radiothérapie thoracique, versus 4,8 % (extrêmes : 2,9-7,4 %) pour les autres (4). Le risque cumulé est évalué à 35 % à 40 ans en cas d’irradiation d’au moins 20 Gy (5), alors qu’il n’est que de 12,4 % sur une vie entière 270 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 5 - mai 2012 pour une femme issue de la population générale. Ce risque est similaire à la population à haut risque présentant une mutation de BRCA1 (6-8) ou de BRCA2 (9, 10), qui sont 2 gènes majeurs jouant un rôle dans le maintien de l’intégrité du génome et qui, lorsqu’ils sont mutés, prédisposent au cancer du sein. Le risque relatif (RR) de cancer du sein secondaire commence à devenir significatif 5 ans après la radiothérapie : RR = 2,3 (extrêmes : 0,5-6,6) [11], RR = 2,9 (extrêmes : 1,1-6,5) [12], RR = 5,12 (extrêmes : 1,03-14,9) [13]. Il augmente fortement après un délai de 15 ans (respectivement, pour ces 3 mêmes études : RR = 16,1 [extrêmes : 9,2-26,1], RR = 15 [extrêmes : 7,9-25], RR = 18,9 [extrêmes : 10,3-31,7]). Ce RR semble ensuite se stabiliser, avec néanmoins un excès absolu de risque majoré. Le délai médian entre les 2 cancers retrouvé dans la plupart des études est de 15 ans (14), et 75 % des tumeurs apparaissent entre 10 et 25 ans. Facteurs de risque non modifiables Le risque est d’autant plus important que la radiothérapie avait été réalisée avant l’âge de 30 ans (11, 13, 15-17), ce qui correspond à une plus grande radiosensibilité de cet organe à un jeune âge. Cela peut en partie s’expliquer par des données in vitro grâce auxquelles il a été mis en évidence que les radiations ionisantes, sur le tissu mammaire, ont un impact important sur l’initiation, plus que sur la Points forts » Le suivi à long terme des survivants de cancer doit être réalisé, d’autant plus lorsque les patients ont été traités à un jeune âge. » Le cancer du sein secondaire est au cœur de nombreuses études d’épidémiologie descriptive et interventionnelle. » Les facteurs de risque les plus importants sont la dose reçue, la taille du champs d’irradiation et l’âge lors du traitement par radiothérapie, justifiant des évolutions des protocoles de prise en charge, comme illustré avec le lymphome de Hodgkin. promotion (18). Une radiothérapie délivrée avant 14 ans majore le risque de développer un cancer du sein secondaire, alors qu’ensuite le surrisque diminue avec l’âge (12, 14, 19-21). Entre 30 et 50 ans, l’effet des radiations est sujet à discussion, mais il devient clairement non significatif après 50 ans. Parallèlement à l’influence de l’âge, la sensibilité aux radiations ionisantes est plus forte lors de 2 périodes de la vie qui sont : la puberté, soit entre 12 et 16 ans (22-24), et la grossesse et le post-partum (25). Les études sont certes légèrement imprécises, car toutes n’ont pas recueilli le stade pubertaire, qui a parfois été approximé par l’âge (22). Une radiothérapie dans ces circonstances induit également un délai plus court dans l’apparition des cancers du sein (13,1 versus 18,9 ans) [25, 26]. Cette radiosensibilité s’explique probablement par l’activité cellulaire importante pendant ces périodes (croissance dans le cadre de la puberté et fin de la différenciation et maturation dans le cadre de la grossesse, où il y a de surcroît une relative immunodépression). La glande mammaire n’achève son développement qu’avec la première lactation avec une importante néo-angiogenèse intraglandulaire. Un autre paramètre influant sur le risque de cancer secondaire est le type de cancer initial. En effet, en analyse multivariée, plusieurs études montrent que les survivantes de lymphome de Hodgkin sont plus particulièrement exposées à ce risque, de même que, possiblement, les survivantes de neuroblastomes (27-29), de façon indépendante de la dose de radiothérapie et des autres traitements reçus (30). Ça peut être dû à l’immunodépression chronique liée au lymphome de Hodgkin et induite par les traitements (31), ou à un terrain génétique particulier. Radiothérapie et caractéristiques déterminantes La dose totale est le déterminant majeur qui impacte sur le risque de cancers du sein radio-induits. Le risque augmente linéairement (9, 32-36), dès les faibles doses (2, 24, 30, 37-41), avec la dose (24, 42, 43), ce qui n’est pas le cas, par exemple, du cancer de la thyroïde, où le risque décroît après 20 Gy (44, 45). Dans les quelques études où la dosimétrie sur le sein était possible, avec des histogrammes dose-volume, le cancer du sein se développait préférentiellement dans la zone la plus irradiée (20). Ainsi, on a calculé un risque cumulé de 10 à 20 % à 40 ans et de 29 % à 55 ans en cas d’irradiation supérieure à 40 Gy (20). Ce risque cumulé est identique à celui des femmes présentant une mutation des gènes BRCA1 ou BRCA2, population considérée comme à haut risque (46), et il est nettement plus important que celui d’une population de même âge (risque cumulé à 45 ans inférieur à 1 % selon les données de l’Institut de veille sanitaire [InVS]). Ce risque n’est pas restreint aux seules survivantes de cancers pédiatriques irradiées ou de lymphomes de Hodgkin mais concerne également les jeunes femmes traitées par radiothérapie pour un cancer du sein avant 45 ans, et il est d’autant plus élevé que le sein controlatéral avait reçu une dose de radiothérapie importante et à un jeune âge (47, 48). Entre 2 plans de traitement possible, mieux vaut choisir celui où le fractionnement est le plus important, permettant une dose par séance moindre. En effet, pour une même dose totale, le risque augmente avec la dose par fraction (30, 49). Un autre déterminant est la taille du champ d’irradiation. Plus il est grand, plus le risque est important [50-52]. L’impact de la nature des ionisations (électrons, photons ou protons) ne semble pas être déterminant (30). Bien qu’aucune étude ne soit prospective avec des histogrammes dose-volume initiaux, les conclusions sont équivalentes. Les méthodes de calcul de la dose sur le sein varient. Pour certaines, la dose a été recalculée en intégrant une courbe générale du développement mammaire (24), pour d’autres, en la recalculant grâce à un fantôme de la dose au niveau du mamelon (30, 53). Mots-clés Cancer du sein Radiothérapie Enfance Highlights » The long-term outcome of the survivors of cancers is needed, moreover when it happens at a young age. » Secondary breast cancer is in the center of many descriptive and interventionnal epidemiological studies. » The main risk factors are the received dose, the field of radiation, and the age when the radiotherapy was delivered; justifying the evolution of the treatment protocoles, which was the case with the Hodgkin’s disease. Keywords Breast cancer Radiotherapy Childhood Impact des autres thérapeutiques sur la genèse du cancer du sein L’impact de la chimiothérapie ne semble pas clairement établi, en particulier après ajusteLa Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 5 - mai 2012 | 271 MISE AU POINT Revue de la littérature sur les facteurs de risque de cancers du sein après radiothérapie ment de ces facteurs sur la dose de radiothérapie (20, 27, 32-35, 43). L’effet protecteur de certaines chimiothérapies, telles que celle sur les alkylants, est surtout lié à une ménopause précoce (15, 20, 35), ce qui est également le cas après une radiothérapie pelvienne (plus de 5 Gy sur les ovaires) [20, 24, 36, 50]. D’autres études ont suggéré que les déficits immunitaires plus ou moins profonds, et notamment l’asplénie (20, 54, 55), peuvent augmenter le risque. Les autres facteurs habituellement mis en cause dans la cancérogenèse mammaire, tels que la nulliparité, l’obésité, ou ceux connus comme étant protecteurs (allaitement, première parité à un jeune âge) importent moins dans cette population face aux radiations ionisantes (15, 36, 50). Néanmoins, des antécédents de cancer du sein au premier degré semblent augmenter davantage le risque dans cette population (4, 30, 36, 41, 50, 56). Conclusion L’évolution des protocoles de prise en charge du lymphome de Hodgkin illustre parfaitement l’avancée des connaissances sur les risques de cancers du sein secondaires par la diminution, entre autres, de la dose, de la taille des champs et des indications de radiothérapie en pédiatrie (57-62), passant du concept de champ étendu, EFRT (Extended Field Radiation) [63] avec 2 niveaux de dose (DAL-HD 78), à celui d’IFRT (Involved Field Irradiation), consistant en une irradiation des aires ganglionnaires initialement atteintes (64), puis d’INRT (Involved Node Radiotherapy) [65, 66] tout en cherchant à en diminuer les indications (protocole EuroNet-PHL-C1). Ces évolutions ont permis une baisse significative du risque de cancer du sein radio-induit (50, 51, 67). Toutes les interrogations concernant les paramètres de la radiothérapie ne sont pas encore résolues. Le débit de dose a-t-il une influence sur des organes très radiosensibles, et dans des périodes très sensibles telles que l’adolescence ou le peripartum ? Y a-t-il une différence selon que le plan de traitement est en plusieurs faisceaux espacés de quelques minutes ou en faisceau continu ? Le risque de cancers du sein radio-induits est au cœur de nombreuses recherches, impliquant également la radiologie, que ce soit lors des clichés faits dans le cadre de la radiothérapie guidée par l’image permettant une meilleure reproductibilité du traitement ou lors des examens d’imagerie (68). La glande mammaire est un organe très radiosensible, surtout avant 30 ans. Avec l’évolution des techniques de radiothérapie, avec la multiplication des faisceaux pour une irradiation plus conformationnelle, le contourage de la glande mammaire chez la jeune fille prépubère comme chez la jeune fille pubère est devenu obligatoire pour en limiter l’irradiation (69). ■ Références bibliographiques 1. 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