Traitement de la tuberculose

Traitement de la tuberculose
DES 2016
Dr Mathilde Fréchet Jachym
[email protected]
O1 69 26 31 90
Suspecter une résistance
Protocoles thérapeutiques :
– TB sensibles durée de traitement, formes extrapulm
– mono R, MDR, XDR
Chirurgie
Isolement
Filière de soins en IDF
Traitements adjuvants, sevrage tabac
Suspecter une résistance
Cohorte Bligny (2007 à 2010) : 67 patients

R primaire : 44 (65,7%) :
contamination de novo par une souche
résistante


Origine géographique, antibiogramme
du cas index
R secondaire : 23 (34,3%) : retrouvée alors que le patient a
reçu plus de 1 mois de traitement => prescription de régimes
thérapeutiques inadéquats ou inobservance

Traitements antérieurs (permettent parfois de prédire l'ABG),
observance (anamnèse exhaustive pour débusquer les
“monothérapies efficaces”)
Suspecter une résistance lorsque l'évolution
du patient n'est pas favorable
Antibiogramme initialement
sensible:
• Le patient prend-il bien son
traitement?
• Est-ce que l'absorption est
correcte?
• Existe-t-il des troubles de la
diffusion des antibiotiques ?
Refaire l'antibiogramme et les tests génotypiques en cas de
persistance de positivité des prélèvements à 3 mois
Confirmer la résistance :
du prélèvement à l’antibiogramme
48H
à
Tests génotypiques : Mise en évidence de
mutations sur les gènes qui codent pour la
cible de l’antibiotique
2mois… ou plus
Antibiogramme
culture en présence
des antibiotiques
Antibiogramme
•
•
Tests génotypiques :
•
font le diagnostic de la résistance.
•
L'absence de mutation n'est pas synonyme de
sensibilité.
Les test phénotypiques font le diagnostic de la
résistance et de la sensibilité.
•
Milieu solide : Löwenstein 2 mois
•
Milieu liquide : ex Bactec 3 semaines
•
L'antibiogramme en milieu solide reste la
méthode de référence.
•
AB testés en routine: HRES (Z)
Traitement empirique en attendant l'ABG ?
Risque de
• sélection de résistance
supplémentaire
• Prolongation de
l'hospitalisation
• Aggravation des lésions
proposer pour tout prélèvement BAAR+ un test génotypique
*LOUW AJRCCM 2011
BK+ : biologie moléculaire
rpoB : rifampicine
Traitement
standard
Sauvage = pas MDR
Groupe
thérapeutique
Muté = MDR
XDR?
Sauvages =
Probablement
pas XDR
gyrA, B : fluoroquinolones
rrs : amikacine
Muté =
XDR
Traitements
probabilistes
+
KatG, InhA : isoniazide
pncA : pyrazinamide
embB : éthambutol
ethA, ethR, etc
Antibiogramme
phénotypique
complet
Traitement
définitif
Prescrire une multithérapie pour ne pas
sélectionner de mutants résistants
9
Rationnel du traitement anti-BK
TB sensible : maladie facilement curable
• Traitement « court » : 2 HREZ / 4 HR
• 2 mois Isoniazide/ Rifampicine/ Ethambutol/
Pyrazinamide puis 4 mois Isoniazide/ Rifampicine
•
•
RHZE 2 mois
RH 4 mois
En cas d’interruption de traitement > 2 mois, reprendre un traitement standard
complet.
En cas d’interruption de traitement < 2 mois, reprendre le traitement standard
sans modifier la durée (avis experts).
12
TB sensible : Cas particuliers (1)
• Traitements plus longs
• Tuberculoses étendues, contagieuses plus
de 2 mois : 9 mois au total (ATS 2003)
• méningites : 12 mois 2 HREZ/10 HR
(NICE 2016)
• Traitements plus longs non validés (avis
d’experts):
• mal de Pott (12 à 18 mois)
• ganglionnaires 9-12 mois
• …
13
Cas particuliers (1)
 Cytolyse :
 Transaminases = 3-5N arrêt du Pyrazinamide
 Transaminases ≥ 5N arrêt de tout traitement

 Puis après normalisation réintroduction
séquentielle Ethambutol, Rifampicine, Isoniazide.

 Si échec, traitement de 2° ligne avec
Fluoroquinolones (Moxifloxacine ou levofloxacine)
et Amikacine
Cas particuliers (2)
Grossesse : l’OMS propose de conserver le
protocole thérapeutique.
Insuffisance rénale :
– Doses Isoniazide Rifampicine idem
– Précaution avec Pyrazinamide et Ethambutol dont
l’élimination est rénale
– Dosages médicamenteux
JP Van vooren
tests de biologie moléculaire
Mise en évidence de mutations sur les gènes qui codent pour
la cible de l’antibiotique
• rpoB : Rifampicine: sensibilité 95 à 97 %
• KatG : Isoniazide (haut niveau): sensibilité 70 %
• InhA : Isoniazide (bas niveau), Ethionamide
• pncA : Pyrazinamide
• gyrA / B : Fluoroquinolones : sensibilité 95%
• rrs, eis : Aminosides
• embB : Ethambutol
• EthA, EthR : Ethionamide
• AtpE, Rv0678 : Bédaquiline
…
Définitions
Mono résistances
• Résistance à l’isoniazide:
Résistance de bas niveau : R à 0,1mg/l et S à 1mg/l
Résistance de haut niveau : R à 1mg/l
• Nice 2016 : 2REZ/7RE ou 2REZ/10RE en cas de TB
étendue
• ATS 2003 : 6REZ
• Résistance à l’éthambutol
• 2HRZ/4HR
• Résistance au pyrazinamide
• 3HRE/6HR
Impact pronostic de la résistance aux
antituberculeux
Méta-analyse sur MDR-TB de 26 centres (études observationnelles).
Taux de succès (absence d’échec sous traitement, de rechute, ou de décès) :
•
•
•
•
4763 MDR TB “simple” : 64% (95% CI 57-72%)
1130 Pre-XDR TB (résistance aminosides) : 56% (95% CI 45-66%),
426 Pre-XDR TB (résistance FQ) : 48% (95% CI 36-60%)
405 XDR TB : 40% (95% CI 27-53%).
Falzon D et al. Resistance to fluoroquinolones and second-line injectable drugs:
impact on multidrug-resistant TB outcomes. Eur Respir J. 2013 Jul;42(1):156-68.
TB MDR
TB MDR +
aminosides R
TB MDR + FQ R
TB XDR
Kim et al., AJRCCM, 2010
France, 2010:
23% TB MDR
= FQ-R (préXDR)
Classification OMS
Groupe 1 : Isoniazide, Rifamycines, Pyrazinamide,
Ethambutol, Streptomycine

Groupe 2 : Amikacine, Kanamycine, Capréomycine

Groupe 3 : Fluoroquinolones

Groupe 4 : Ethionamide, Cyclosérine, PAS,
prothionamide, Terizidone
Groupe 5 : , Clofazimine, Amoxicilline-ac.clavulanique,
Imipénème-ac.clav., Clarithromycine, thioacétazone,
Linézolide, TMC207, Delamanide

PROTOCOLE OMS 2011(+2013)






4 médicaments de 2°ligne efficaces dont un
injectable
Utiliser une FQ de dernière génération
Utiliser Ethionamide
Ajouter Z à la phase intensive
Le protocole doit au moins inclure : Z, FQ,
Injectable, Eto ou Prothio, Cs ou PAS si Cs ne peut
être utilisée
NB place de l'Emb mal définie
Bdq 6 mois (?) en cas de TB XDR ou pré-XDR
Comment éviter de créer de la résistance
Écueils à éviter:
- Addition d’une seule molécule à un
régime en échec - Non détection d’une résistance préexistante
- Mise en place d’un régime thérapeutique
inadéquat - Négligence de problèmes de compliance
- Traitement préventif inapproprié
Mahmoudi, JAMA 1993
Gérer les effets secondaires
Molécules
Effets secondaires
Dosages
Pyrazinamide
Hépatite
Oui
Ethambutol
NORB (surtout si durée ttt > 3 mois)
Oui
Streptomycine, Amikacine,
Kanamycine, Capréomycine
Rein, audition
Fluoroquinolone
Tendinopathie, augmentation QT, arthralgies, allergie…
Oui
Ethionamide
Alopécie, acnée, troubles digestifs, cytolyse, polynévrite, NORB ,
troubles de l'humeur, hypothyroïdie (1% des patients, réversible)
Potentialisation des effets secondaires de la Cyclosérine (neurotoxicité)
et du PAS (hépatotoxicité, dysthyroidie)
Supplémentation en B6
Non
Cyclosérine
Troubles neuropsy : délire, dépression, vertiges, céphalées,
somnolence, myoclonies, crises convulsives…
Fièvre, rash.
Supplémentation en B6
Oui
PAS
Troubles digestifs : épigastralgies, diarrhée, nausées, vomissements,
malabsorbtion (vit K) avec baisse TP
Hépatite, hypothyroïdie, toxicité hématologique, risque d'AH si déficit en
G6PD, diminue l’acétylation de l’Isoniazide
Non
Linézolide
Neuro (polynévrite, NORB), hémato (cytopénies), acidose lactique,
intéractions IMAO, hépatite, pancréatite
Oui
Clofazimine
Allongement QT, coloration peau, photosensibilité, ichtyose, nausées,
vomissements, diarrhées
Non
Amox - Ac clav
Pénème – Ac clav
Risque allergique, risque portage BHR ? Infections fungiques ++
Oui
Bedaquiline, délamanide
Allongement QT
Oui (amikacine)
Non pour les
autres
Fiche de surveillance
Groupe 3 : Fluoroquinolones
Utiliser les « dernières» générations
–
Moxifloxacine 400mg/j
–
Lévoflo >750mg/j
–
Gatifloxacine
Pas de résistance croisée avec les autres goupes de l'OMS
Résistance de classe (en général)
Peut être acquise en moins de 1 semaine de ttt*
Prescription de + de 10 jours dans les 2 mois précédent le Dg de TB :
20 % de souches résistantes**
Effets secondaires: tendinopathie, arthralgies, nausées, dl abdominale,
allergie, céphalée, anxiété, syndrome confusionnel, hépatite, diarrhée,
mycose, allongement QT à l’ECG
*wang thorax 2006
**Devasia AJRCCM 2009
Groupe 5 : Linézolide
Oxazolidinone . Activité bactéricide

Pas de résistance croisée avec autres antituberculeux

CMI 1- 4 mg/l

Posologie : 600mg/j (voire protocoles intermittents pour limiter la
toxicité*)

RR : 1,55 Evolution favorable si utilisation de Lzd dans le protocole**

Effets secondaires (61% des cas***): anémie, thrombopénie,
pancytopénie, polynévrite des MI, NORB, céphalée, diarrhée, nausées,
candidose,acidose lactique, pancréatite, cytolyse, effet IMAO

* Chang AAC july 2013
**Chang AAC sept 2013
***H.Coc, N.Ford IJTLD 2012,
TMC 207 : Bédaquiline
Nouvelle classe : diarylquinolines
Nouvelle cible : ATP synthase
Action spécifique sur les
mycobactéries
Pas de résistance croisée avec
les autres antituberculeux
Dec 2012 : autorisation de la FDA pour 6 mois de traitement
Mars 2014 : AMM Européenne
France : ATU nominative
TMC 207 Bédaquiline
Efficacité :
augmentation du taux de
négativation des cultures à 6 mois
versus placebo de 57.6% à 78.8%
chez des patients MDR et préXDR
Diacon AAC2012
Tolérance : nausées, allongement du QTc à l'ECG, élévation des
transaminases
Interactions autres médicaments augmentant le QTc : FQ,
Clofazimine
Augmentation non expliquée des décès par rapport au bras
placebo
Cohorte Bligny 2011-juin 2013 :
observationnelle
Bédaquiline (Sirturo®) + BR
35 patients: 19 XDR, 14 préXDR, 2 MDR+ intolérance
médicamenteuse
Traitement terminé : 15
patients durée médiane 189
jours
Patients encore sous
traitement : 20 durée médiane
242 jours


Interruption de traitement en
raison d'une augmentation du
Qtc : 2 patients
DC : 1 patient (cancer laryngé)
Guglielmetti CID 2015
Médiane de négativation
des expectorations : 50,5
jours
Médiane de négativation
des cultures : 82 jours


100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
M1
M2
M3
M4
M5
M6
OPC 67683 : Délamanide
Nitro-dihydro-imidazooxazole
Inhibe synthèse de l’acide mycolique.
négativation des expectorations en
culture après 2 mois de traitement de
2° ligne avec placebo ou D
100mgx2/j ou D 200mgx2/J
(randomisée double aveugle)
Gler;NEJM juin 2012
21/11/13 autorisation européenne de
mise sur le marché conditionnelle
ECG : allongement du QTc
hépatotoxicité
Étude 116: ouverte 421 patients suivi à 24 mois

Skripconoka et al. Delamanid improves
outcomes and reduces mortality in multidrugresistant tuberculosis. Eur Respir J
2013;41:1393-1400.
Délamanide : suivi à 24 mois (3)




421 patients
192 ont reçu Délamanid > 6mois (A)
229 ont reçu placebo ou Délamanid < 6mois (B)
Dont 56 XDR (44 A et 12 B)

Skripconoka ERJ (2013)
A : ttt>6mois
B : ttt<6mois
p
succès
74,5%
55%
<0,001
Ttt complété
17,2%
6,6%
<0,001
1%
8,3%
<0,001
61,4%
50%
0
3 (25%)
DC
XDR succès
XDR DC
Durée du traitement (OMS 2011) :
8 mois phase intensive
Selon :
• Gravité des lésions
• Virulence du BK
• Délai de négativation des
expectorations (Contrôle BK /
mois jusqu’à la fin du ttt)
• De l'état
d'immunodépression
• Du nombre mais surtout du
niveau d'efficacité de chacun
des médicaments
• Des effets secondaires +++
• TAHAOGLU : arrêt de 1
médicament au moins chez
39% des 158 patients
20 mois au total
N. Engl J Med 2001
XDR : ≥ 24 mois
Traitement « court » en cours d’évaluation
TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE MDR
LONG
Recommandations OMS: 20 mois
MAL TOLÉRÉ
14.600 comprimés + injections
INEFFICACE1
Taux de succès: MDR-TB: 64%; MDR + Rés
FQ: 48%; XDR-TB: 40%
COUTEUX2
MDR-TB: 57.213 €; XDR-TB: 170.744 €
1. Falzon et al, ERJ 2013; 42: 156-68.
2. Diel et al, ERJ 2013 (epub).
Isolement
17% des patients infectés le sont à partir de contaminateurs
dont les expectorations sont négatives au direct
Behr Lancet 1999; 353 : 444-9
Délais de négativation des expectorations :
•
TB sensible 55 j (29-88)
•
MDR TB 93 j (49-173)
•
XDR TB 183 j (104-344)
N. Shah JAMA 2008; 300,18 : 2153-2160
Parmi les patients MDR qui sont redevenus positifs après
négativation des expectorations, 33% étaient M-/C+ pendant
les 3 premiers mois de ttt
V.M.Gamino IJTLD 2011; 15 (10) : 1315-22
Précautions complémentaires « air »




Masques FFP2 / EN149
pour les visiteurs
Masques chirurgicaux pour
les patients
chambre seule, sorties
interdites
chambre en pression
négative?




Durée :
TB Sensible : jusqu'à
négativation des directs
MDR :Jusqu'à-ce qu'une
série d'expectoration soit
négative en culture


Négociation
Responsabilisation
accompagnement
Isolement respiratoire
Que faire si le patient refuse?
Troubles cognitifs : bracelet ?
Pathologie psychiatrique : HDT?
Addiction : le patient n'est pas forcément dans une
démarche de sevrage
Déni : ??
M. A . syndrôme de Korsakoff, déssocialisé, refusait de dormir ailleurs que dans
le couloir, par terre
M. M. : TB MDR depuis plus de 7 ans déjà traitée en Roumanie.
Sept 2012 atteinte méningée et pulmonaire, fugue après 4 mois de traitement.
Dans le service refusait parfois de mettre son masque car pensait n'avoir
jamais contaminé personne
Cadre juridique
Article L2212-2
La police municipale a pour objet d'assurer le bon ordre, la sûreté, la
sécurité et la salubrité publiques. Elle comprend notamment :....
5° Le soin de prévenir, par des précautions convenables, et de faire
cesser, par la distribution des secours nécessaires..., les maladies
épidémiques
Article L. 3110-1 :
En cas de menace sanitaire grave, appelant des mesures d'urgence,
notamment en cas d'épidémie, le ministre chargé de la santé peut, par
arrêté motivé, prescrire dans l'intérêt de la santé publique toute
mesure proportionnée aux risques courrus et appropriée aux
circonstances …
...Y compris des mesures individuelles.
Place de la chirurgie
But : diminuer la charge bactérienne
Indication :
• si guérison improbable avec le ttt médicamenteux (moins
de 3 drogues utilisables)
• Si lésions localisées
Idéalement : juste après négativation des expectorations
Encadrer la chirurgie par le traitement médicamenteux
Résultats : pas d'étude controlée
• Morbimortalité de 2 à 22 %
• Hong-Bin Xu* rapporte 84 % de guérison
*J antimicron chemother 2011
Traitements adjuvants
● Corticothérapie (SPLF 2004)
 Péricardites(A)
 Méningites (D)
 Tuberculomecérébral (avis d'expert)
 Miliaires hypoxémiantes (avis d'expert)

● Renutrition
 Vit D
 Vit B6
Tabac et tuberculose
La consommation de tabac augmente :
 Le risque d’infection tuberculeuse  La durée de contagion
 Le risque de complications liées à la maladie
 Le risque de rechute après la fin du traitement
Plus de 20% de
l'incidence mondiale de
la tuberculose peut être
attribuée au tabagisme
OMS 2009
S'assurer de l'observance






Education thérapeutique
Place de l'interprétariat ++
Stabilisation psychosociale
Couverture sociale
Lieu d'hébergement
Fluidité de la filière de soins
Filière de soins MDR – Ile de France
Services d’urgences ou de médecine
Forte suspicion ou diagnostic de tuberculose MDR/XDR
Services d’aigus de 1ère ligne
Chambres à pression négative - sectorisation
SMIT
SMIT
SMIT
Pitié Salpétrière Bichat Bicêtre
Sanatorium de Bligny 2ème ligne
Isolement possible
sans pression négative
ni sectorisation
SSR Taverny
Non contagieux, stabilisés
Suivi Hôpital d’origine
Embolisation
Tenon
Chirurgie thoracique
HEGP
Réanimation médicale
HEGP
Prise en charge ambulatoire
EMLT Samu Social
LHSS / CHU / soutien à domicile
Groupe de travail à l’initiative de l’ARS (2013)
Conclusion
Épargner les fluoroquinolones
Utilisation systématique des tests génotypiques
Collaboration multidisciplinaire pour l'élaboration des
protocoles (staff thérapeutique au CNRMyRMA) tel : 01 42 16 20 83
Favoriser l'observance
Registre des MDR recommandé par l’OMS
Remerciements :
L. Gugglielmetti, D. Le Dû, B. Lemaire, D.
Marigot Outandi, D. Szmigiel,
Sida-TB : duo diabolique
Chez le sujet VIH
• Réactivation endogène d’une infection
tuberculeuse pré-existante
• Progression + rapide de la TB
• Augmentation du niveau de contagiosité
de la TB et de sa durée
• Progression de la maladie VIH lors de
l’infection tuberculeuse
49
Contexte : Pronostic
•
Méta-analyse sur MDR-TB de 26 centres (études observationnelles).
•
Taux de succès (absence d’échec sous traitement, de rechute, ou de décès) :
•
•
•
•
•
4763 MDR TB “simple” : 64% (95% CI 57-72%)
1130 Pre-XDR TB (résistance aminosides) : 56% (95% CI 45-66%),
426 Pre-XDR TB (résistance FQ) : 48% (95% CI 36-60%)
405 XDR TB : 40% (95% CI 27-53%).
Pour les XDR-TB, Succès associé à :
•
•
•
l’utilisation de ≥ 6 molécules pendant le traitement d’attaque (OR 4.9, 95% CI 1.4-16.6)
l’utilisation de ≥ 4 molécules pendant le traitement d’entretien (OR 6.1, 95% CI 1.4-26.3)
Taux de succès maximal quand durée traitement d’attaque de 6.6 à 9 mois, et durée traitement
d’entretien de 20,1 à 25 mois.
Falzon D et al. Resistance to fluoroquinolones and second-line injectable drugs: impact on
multidrug-resistant TB outcomes. Eur Respir J. 2013 Jul;42(1):156-68.
50
Anti-tuberculeux : classification, tests de résistance
Groupe
Molécules
Gènes associés à
la résistance
(sensibilité)
Type de test en
bio moléculaire
Phénotypage
(liquide/solide)
Disponibilité en
France
Groupe 1
Isoniazide (H)
Rifampicine (R)
Pyrazinamide (Z)
Ethambutol (E)
Streptomycine (S)
inhA, katG (70%)
rpoB (95-97%)
pncA
embB
BM initiale
BM initiale
Séquençage
MTBDR +
Oui
Oui
Oui (fiabilité ?)
Oui
Oui
Oui
Oui
Oui
Oui
Oui
Groupe 2
Amikacine (AMK)
Kanamycine (KAN)
Capréomycine (CAP)
rrs
rrs
rrs
MTBDR +
MTBDR +
MTBDR +
Oui (CNR)
Oui (CNR)
Oui (CNR)
Oui
MTBDR +
Séquençage
Oui (CNR)
Oui
BM initiale
Séquençage
Oui (CNR)
Oui (ATU)
Oui (CNR)
Oui (CNR)
Oui (ATU)
Oui (ATU)
Groupe 3
Fluoroquinolones
Groupe 4
Ethionamide (ETi)
Cyclosérine (CS)
PAS
Prothionamide
Terizidone
gyrA
gyrB (95%)
inhA
ethA, ethR
X
X
Idem ETi
X
Oui (ATU)
Groupe 5
Linézolide (LZD)
Clofazimine (CLO)
Amox - Ac clav
Pénème – Ac clav
Clarythromycine
Thioacétazone
X
X
X
X
X
X
Oui (CNR)
Non
Non
Non
Oui
Oui
Oui
Oui
Oui
Nouvelles
molécules
Bedaquiline -TMC207
Delamanide
PA824
X
X
X
Non
Non
Non
Oui (ATU)
AMM (UE) 2014
Groupe 1
Isoniazide 5mg/kg/j (classé dans le groupe 5 en cas de MDR)

Résistance de bas niveau : R à 0,1mg/l et S à 1mg/l

Résistance de haut niveau : R à 1mg/l

hépatite, polynévrite, syndrome lupique,

pb psychiatriques, acnée, prurit

Rifadine®, Rimactan® (rifampicine):

10 mg/kg/j
• induction enzymatique, hépatite, allergie, thrombopénie, dl abdominale,
insuffisance rénale
• Rifapentine : R toujours croisées avec Rifampicine

Rifabutine : à considérer si mutation 516 dans rpoB

Groupe 1 (suite)


Ethambutol :

20-25 mg/kg/j

Place dans le ttt de 2°ligne ?

ABG difficile à interpréter

Risque de NORB surtout si ttt de plus de 3 mois, dl abdo, rash, prurit
Pyrazinamide

Recommandé en phase initiale du ttt

ABG peu fiable (intérêt des test génotypiques)

25-30 mg/kg/j

hépatite, rash, arthralgie, arthrite, hyperuricémie, douleur abdominale,
photosensibilisation
Groupe 2 : injectables







Aminosides
Streptomycine 40% des souches MDR sont résistantes
->classée dans le groupe 1
Amikacine, Kanamycine : résistances croisées fréquentes
(mais pas avec la streptomycine)
Polypeptides
Capréomycine (ATU), Viomycine
Toxicité rénale et auditive (dosages sériques impératifs avec
un pic<30mg/l)
durée de la phase initiale : 8 mois (à discuter au cas par cas)
dont 4 mois après négativation des cultures
Groupe 3 : Fluoroquinolones (1)



Pas de résistance croisée avec les autres groupes de l'OMS
Bloque réplication de l'ADN en inhibant la DNA gyrase bactérienne
Résistance de classe (en général)
– peut-être acquise en moins de 1sem de ttt*
– Prescription de + de 10 jours dans les 2 mois précédent le dg de
TB : 20,8% de souche résistantes**
– Mécanismes
• mutation au niveau de l’ADN gyrase (gyrA, gyr B)
• mécanisme d’efflux cellulaire ?
• NB : Pas de topo-isomérase IV chez M. tuberculosis
*wang thorax 2006
**Devasia AJRCCM 2009
Groupe 3 : Fluoroquinolones (2)
Utiliser les « dernières» générations
– Moxifloxacine 400mg/j
– Lévoflo >750mg/j
– Gatifloxacine
Effets secondaires:
tendinopathie, arthralgies, nausées, dl
abdominale, allergie, céphalée, anxiété,
syndrome confusionnel, hépatite,
diarrhée, mycose, allongement QT à
l’ECG
Groupe 4 : Ethionamide (Trécator®)
Résistance
croisée avec R de bas niveau à l'Isoniazide (mutation InhA)
en général croisée avec la Thiacétazone
Mutations EthA, Eth R
Posologie 15-20 mg/kg/j
Commencer à 250mg/j puis augmenter progressivement la
dose selon tolérance
Délivrance hospitalière; ATU nominative
Groupe 4 : Ethionamide
effets secondaires
cytolyse, nausées, vomissements, diarrhée, réactions
d'hypersensibilité, polynévrite des MI, NORB ,
céphalées, troubles de l'humeur
Hypothyroïdie : 21% des patients , réversible à l'arrêt du
traitement en 4 à 6 semaines.
Dutta IJTLD 2012
Potentialisation des effets secondaires de la Cyclosérine
(neurotoxicité) et du PAS (hépatotoxicité, dysthyroidie)
Supplémentation en B6 recommandée
Groupe 4 : Cyclosérine
Bactériostatique
Pas de résistance croisée avec les autres antituberculeux
Posologie: 10-15mg/kg/j en dehors des repas
Dosages sanguins
– pic à T 4h 15-30mg/l
– résiduelle <5mg/l
Effets secondaires : Délire, dépression, vertiges, céphalées,
somnolence, myoclonies, crises convulsives, fièvre, rash.
Supplémentation en B6 recommandée
ATU
60
Groupe 4 : Acide Para aminosalycilique
granuPAS®
Bactériostatique
Associé à l’Isoniazide, prévient la sélection de
mutants résistants
Posologie 150 mg/kg/j en 2 à 3 prises pendant les
repas
Elimination rénale
épigastralgies, diarrhée, nausées, vomissements,
malabsorbtion (vit K) hypothyroïdie, hépatite,
hypersensibilité,
toxicité hématologique, risque d'AH si déficit en G6PD,
diminue l’acétylation de l’Isoniazide.
61
Groupe 5 : ce qu'il reste...
OMS, 2008
Toxicité : exemple du linézolide (ZYVOXID)
- 82% des patients
ont présenté des
effets secondaires
au LZD
- 3 arrêts du LZD
- Moins d’effets
secondaires
sous 300 mg/j vs 600
mg/j
Myungsun Lee et al.
NEJM 2012.
Clofazimine (Lamprène®)




Activité stérilisante possible car action sur les BK non
répliquants (en situation d'hypoxie)*
Etude randomisée : 105 patients, activité significative sur
la vitesse de négativation des expectorations, la vitesse
de fermeture des cavernes et sur les issues de traitement
(succès 73,6%versus 53,8 % p=0,035) **
100 mg/j pendant un repas
Effets secondaires : Coloration de la peau,
photosensibilité, ichtyose, nausées, vomissements,
diarrhées, syndromes occlusifs, allongement du QT
*Cho, Antimicrob Agents Chemother 2007; 51:1380–5
** Tang CID 2015
Imipénème / Méropénème
+ ac. Clavulanique
Inhibition de synthèse de la paroi bactérienne
Données cliniques très limitées :
Payen,ICAAC2010
– 4 patients XDR traités avec combinaison d’antibiotiques dont
méropénème+clavulanate
– 3 s’améliorent
– 1décède : le seul ayant une souche résistante au linezolide
Dauby,Pediatr Inf Dis 2011 : 1 patient amélioré par
méropénème+clavulanate+linezolide
Méropénème
• Méropénème + Ac. Clav.+ Linézolide*
– 98 patients
• 31 protocole avec MC+Lzd
• 66 protocole standard
– Négativation des directs 87,5% vs 56% p=0,02
– Négativation des cultures 83,8% vs 62% p= 0,06
• Action synergique de l'Amoxicilline- Ac Clavulanique Méropénème in vitro**
*De Lorenzo Eur Resp J. 2012
**X. Gonzalo J Antimicrob Chemoter 2013
TMC 207 Bédaquiline : sirturo®
Diarylquinoline
Cible la pompe à proton de
l'ATP synthase
CMI = 0,06 µg/ml
Métabolisée par CYP3A4
Accumulation tissulaire
majeure
Elimination : 69 à 407 jours
(Diacon 2012)
TMC207 Bédaquiline
Afrique du Sud, 47 patients
MDR
Randomisation :
TMC207 ou placebo
+ kana + ethio +/- oflo +/Emb +/- terizidone +/- autre
A 2 mois, négativation en
culture des expectoration :
48% avec TMC207
9% avec placebo
P = 0,003
Diacon, NEJM 2009
Bedaquiline
Phase 2 C208 (NEJM 2014)
Bédaquiline
400 mg/j pendant 15 jours
puis 200mg x 3/sem
pendant 22 semaines
Nausées (26%)
Surveillance ECG : CI si
Qtc> 450ms
Interactions autres
médicaments augmentant
le QT : FQ, Clofazimine
Multirésistance et ultrarésistance de la
tuberculose
Chirurgie adjuvante
Exemple :
Grippe
Exemple :
Tuberculose
Taille des
particules BK
1 à 5 um
Bacille de Koch = BK
Mycobacterium Tuberculosis
Maladie infectieuse causée par
- Mycobacterium tuberculosis (le bacille de Koch)
- ou une autre espèce du complexe M. tuberculosis
(M. bovis, M. bovis BCG, M. microti, M. canetti)
BAAR : bacilles acido-alcoolo-résistant
2-4 um sur 0.2-0.4 um ; non mobile
Croissance lente
Contamination : essentiellement interhumaine, par voie respiratoire en inhalant
des gouttelettes émises par un patient tuberculeux lors des efforts de toux, de
la respiration ou de la parole.
Seules les tuberculoses touchant l’appareil respiratoire (pulmonaire, laryngée),
sont contagieuses et nécessitent la mise en œuvre d’un isolement
respiratoire.
Risque de contagiosité : Toux, Expectorations, Présence d’excavation(s),
Quantité de bacille sur les prélèvements respiratoires
Taille des
particules BK
1 à 5 um
Tuberculose (BK)
Grippe
Composante spatio-temporelle BK : Longue distance ;
Longue durée
BK : Dose
infectante
:
1 seul
bacille
Comment peut-on savoir si un malade est encore contagieux ?
=> Quand peut-on lever l’isolement respiratoire ?
Examen Microscopique
 Technique de Référence: coloration de Ziehl-Neelsen
 fuschine phéniquée à chaud
 Méthode de Kinyoun = Ziehl à froid
 Composés fluorescents
  104 BAAR/ml pour avoir 95% de chances de voir 1 BAAR à l’examen
microscopique
 Sensibilité varie entre 22 et 80%
 65% pour les prélèvements pulmonaires
 10-20% pour les prélèvements extrapulmonaires
 Spécificité de 95% chez sujets non VIH+
Toute tuberculose pulmonaire non traitée est contagieuse (que les examens
directs soient positifs ou négatifs).
Majorité des cas de tuberculose acquise au contact de patients atteints de
tuberculose respiratoire à microscopie positive
Mais on estime à 15% le nombre de cas de tuberculose respiratoire acquis
au contact d’un cas avec microscopie négative mais culture positive.
Sous traitement efficace, le risque de transmission persiste en général
pendant au moins 15 jours
Mais dans le cas de tuberculoses sévères, ce risque peut se prolonger
plusieurs semaines voire plusieurs mois.
La persistance d’une microscopie positive sous traitement peut correspondre
à la présence de bacilles morts et n’est donc pas suffisante pour affirmer
la persistance de la contagiosité.
A l’inverse, la négativité de l’examen microscopique ne suffit pas pour affirmer
la non-contagiosité.
Récapitulatif Procédures tuberculose :
principaux messages
Port du masque par le patient
Port du masque par l’entourage dont soignants : même si malade absent
Restriction des visites (soignants, entourage)
Restriction des sorties de chambre du patient
Pas de Séances collectives
Portes des chambres fermées
Ventilation par ouverture des fenêtres : salles d’examen, chambres, couloirs,
ambulance
Pas d’attente dans les lieux communs (ex : salle d’attente radio)
Examens en fin de vacation
Pas de « Mélange » de patient dans l’ambulance
Encadrer le circuit patient dans l’hôpital
MDR - Cas particuliers
TAT pendant la grossesse:
– Proposer une ITG?
– Peut-on différer le traitement?
• Risque de FC, retard de croissance in utero, prématurité,
mortalité périnatale x 6
• Risque de transmission nosocomiale après l'accouchement
→ si pas de risque vital débuter le TAT au 2° trimestre
– 2-3 études : 8 cas → pas d’effet secondaire majeur
TAT pendant la grossesse:
Pas d'effet tératogène documenté pour:
Fluoroquinolones, PAS, Cyclosérine,
Clofazimine, Amoxicilline-acide Clavulanique
Préférer Cm aux autres 2LIs. Sinon discuter s'il est
possible de différer leur prescription après la
20°SA
Ne pas dépasser 150mg/j de B6 (risque de
sevrage à la naissance et d'interaction avec
absorption des FQ)
Cas particuliers :
Insuffisance rénale
– adaptation de posologie des Aminosides,
Pyrazinamide, Ethambutol, Ethionamide, Cyclosérine
– risque de surcharge sodée avec PAS (forme poudre)
Insuffisance hépatique
– toxicité Pyrazinamide > Ethionamide > PAS >
Moxifloxacine
– Linézolide? Cyclosérine?
HIV: thiacetazone CI (Σd de
stevens johnson)
Observance
14,8 % de PDV (méta-analyse : 18 294 patients)*
New York city** → 856 patients MDR
•
•
DOT, rémunération
17% intervention officielle ( 4 % dans la cohorte sensible)
Ordre de cs ou de DOT
Détention civile
10,3% en rupture de ttt ( 2,7% dans la cohorte sensible)
•
•
•
*Toczek IJTLD 2012
**Munsiff IJTLD 2006
observance
• Facteurs d’observance (Mc Donnalds 2001)
–
–
–
–
–
–
–
Revenus annuels corrects
Niveau d’éducation > secondaire
Pas d’éthylisme
Entourage familial présent
Croyance en l’utilité du traitement
Forte intention à la suivre
Capacité à se prendre en charge soi-même
–
–
–
–
Précarité, éloignement du lieu de soins
Addictions
Mauvaise compréhension de la langue
Facteurs culturels
• Facteurs de non observance
92