Prise en charge pratique des patients atteints d’un syndrome HNPCC Management of HNPCC syndrome IP T. Lecomte* POINTS FORTS Chez un patient atteint d’un cancer colorectal, une enquête familiale rigoureuse est la première étape permettant de suspecter le diagnostic de syndrome HNPCC (hereditary nonpolyposis colorectal cancer). Les deux principaux cancers associés au syndrome HNPCC sont le cancer du côlon et celui de l’endomètre. Le syndrome HNPCC est lié à des mutations délétères constitutionnelles des gènes MMR de réparation des mésappariements de l’ADN, principalement hMSH2 ou hMLH1. Un diagnostic génétique est possible chez 70 % des patients atteints de syndrome HNPCC, qu’il sera ensuite possible de proposer aux apparentés informés par le cas index de la possibilité d’un diagnostic génétique. Les cancers colorectaux associés au syndrome HNPCC présentent constamment un phénotype tumoral instable RER+ ou MSI+, qu’il est possible de déterminer au moyen de l’analyse par biologie moléculaire de marqueurs microsatellites. La définition clinique du syndrome HNPCC selon les critères d’Amsterdam est peu sensible et trop restrictive ; d’où un élargissement de ces critères et une démarche diagnostique à deux étapes, dont la première est la détermination du statut tumoral MSI+. En cas de diagnostic de syndrome HNPCC, des mesures de prévention et de dépistage sont à mettre en œuvre chez tous les apparentés d’une personne atteinte quand on ne dispose pas d’un diagnostic génétique, et chez les seuls porteurs d’une mutation délétère constitutionnelle quand on dispose du diagnostic génétique. Les recommandations de prévention et de dépistage concernent principalement le côlon et l’utérus. Chez un patient atteint d’un syndrome HNPCC, l’utilisation de la chromoendoscopie à l’indigo carmin lors d’une coloscopie de dépistage, recommandée tous les 2 ans à partir de 20 ans, permet de détecter un plus grand nombre d’adénomes. Mots-clés : Syndrome HNPCC – Gènes MMR – Cancer du côlon – Cancer de l’utérus – Instabilité des microsatellites – Chromoendoscopie. Keywords: HNPCC syndrome – MMR gene – Colonic cancer – Endometrial cancer – Microsatellite instability – Chromoendoscopic colonoscopy. * Service d’hépato-gastroentérologie, hôpital Trousseau, CHRU de Tours. La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue - Vol. IX - n° 6 - novembre 2006 L e syndrome HNPCC (hereditary nonpolyposis colorectal cancer), aussi connu sous le nom de syndrome de Lynch, est une forme de prédisposition héréditaire aux cancers liée à la présence d’une mutation constitutionnelle sur l’un des gènes du système de réparation des mésappariements de l’ADN MMR (mismatch repair), mutation qui se traduit dans les cellules tumorales par un phénotype RER+ (replication error positive) ou MSI+ (microsatellite instability) [1]. La première description du syndrome HNPCC date de 1913 et a été complétée en 1966 par Henri Lynch (2, 3). Parmi les cancers associés à ce syndrome, les deux plus fréquents sont le cancer du côlon et le cancer de l’utérus. Les trois principaux gènes MMR impliqués dans la survenue de ce syndrome sont les gènes hMSH2, hMLH1 et, plus rarement, hMSH6 (4). Une mutation délétère constitutionnelle d’un de ces gènes MMR est identifiée dans environ 70 % des cas. La prévalence des altérations constitutionnelles de ces gènes dans la population générale est estimée à 1/3 000, ce qui fait du syndrome HNPCC une maladie génétique fréquente (5). Le syndrome HNPCC est responsable d’environ 3 % des cancers colorectaux (6, 7). Prise en charge difficile P rise en charge difficile Biologie moléculaire des cancers associés au syndrome HNPCC Les gènes MMR codent pour des enzymes de réparation des mésappariements de l’ADN. Il s’agit principalement des gènes hMLH1, hMSH2, hMSH6, PMS1 et PMS2 (8). Le syndrome HNPCC est lié à une mutation délétère constitutionnelle d’un de ces gènes. Le processus de carcinogenèse observé dans ce syndrome est lié à des défauts de réparation des erreurs commises par l’ADN-polymérase lors de la réplication de l’ADN au cours de la division cellulaire. La transformation cancéreuse d’une cellule chez un sujet porteur d’une mutation délétère constitutionnelle d’un gène MMR nécessite l’inactivation de l’autre allèle du même gène MMR par une altération génétique ou épigénétique délétère somatique (délétion, mutation ponctuelle ou hyperméthylation du promoteur). Il s’agit d’un événement précoce, observé dès le stade d’adénome. Contrairement à l’inactivation d’un gène suppresseur de tumeur, l’inactivation d’un gène MMR n’intervient pas directement dans la transformation maligne, mais elle induit secondairement, via des mutations sur des gènes cibles contenant des séquences microsatellites tels que le gène BAX et le gène du récepteur de type II du TGFβ, une altération du contrôle de l’apoptose et du cycle cellulaire. L’inactivation du 281 Prise en charge difficile P rise en charge difficile système de réparation de l’ADN MMR confère à la cellule cancéreuse un phénotype moléculaire mutateur RER+ se traduisant généralement par une instabilité des microsatellites, dite MSI+ (9). Les microsatellites sont des séquences d’ADN, généralement non codantes, constituées de la répétition en tandem d’un motif de 1 à 4 nucléotides (figure 1). Sujet 1 : Sujet 2 : Sujet 3 : (CA) x 24 (CA) x 26 (CA) x 21 Séquence microsatellite (répétition de CA) Amplification par RCR puis analyse des produits d'amplification par 2 3 électrophorèse qui permet Sujet : 1 de distinguer les variants du microsatellite étudié Figure 1. Un exemple de marqueur microsatellite. Ils sont remarquablement abondants et uniformément distribués dans l’ensemble du génome humain. Le motif de base le plus courant est une répétition de CA (ou de GT), dont il existe plusieurs dizaines de milliers d’exemplaires dans notre génome. Chaque microsatellite est présent en un point précis du génome, le même chez tous les individus ; mais le nombre de répétitions du motif de base varie énormément d’un individu à l’autre. Les microsatellites, du fait de leur structure répétée, sont difficiles à répliquer. Au cours de la réplication de l’ADN, ces séquences sont des cibles privilégiées d’erreurs de l’ADN-polymérase (ajout ou élimination d’une partie des motifs répétés) responsables de mésappariements de l’ADN. Mais ces erreurs sont normalement réparées par les enzymes du système de réparation de l’ADN MMR. En cas de défaillance de ce système, on observe au niveau des microsatellites une accumulation d’erreurs qui se traduit par l’apparition de nouveaux allèles n’existant pas à l’état constitutionnel (figure 2). Ce phénomène, appelé MSI+, est observé dans les cellules tumorales des cancers survenant chez les patients atteints d’un syndrome HNPCC. Cependant, ce phénotype moléculaire n’est pas spécifique du syndrome HNPCC, puisqu’il est observé dans 10 à 15 % des cancers colorectaux sporadiques, et il est le plus souvent lié à une hyperméthylation du promoteur du gène hMLH1 conduisant à l’inactivation de la transcription de ce gène (10-12). Classiquement, le génotypage de cinq marqueurs microsatellites comprenant deux marqueurs quasi monomorphes (BAT25 et BAT26) et trois marqueurs dinucléotidiques polymorphes (D2S123, D5S346 et D17S250) permet la caractérisation du phénotype d’instabilité microsatellitaire (13). Les trois marqueurs dinucléotidiques, du fait de leur caractère polymorphe, nécessitent le génotypage de l’ADN normal (extrait à partir de la muqueuse colique normale ou des lymphocytes 282 Microsatellite non altéré N T Instabilité du microsatellite N T Exemple de profil d'instabilité du microsatellite monomorphe BAT26 dans le cas d'une tumeur MSI+ Figure 2. Typage d’un marqueur microsatellite. En cas de microsatellite polymorphe, il est nécessaire de comparer l’ADN normal à l’ADN tumoral. L’analyse des produits d’amplification par électrophorèse permet de séparer les deux allèles du microsatellite en fonction de leur taille (N : ADN normal, T : ADN tumoral). circulants) et de l’ADN tumoral (extrait des cellules tumorales) afin de mettre en évidence une instabilité microsatellitaire. Plus récemment, cinq marqueurs monomorphes microsatellites ont été définis, permettant de se passer du génotypage de l’ADN normal pour mettre en évidence une instabilité microsatellitaire (14). La détermination du phénotype MSI+, au moyen de la recherche d’une instabilité microsatellitaire, dans la prise en charge des patients atteints de cancer colorectal permet la reconnaissance des cancers se développant dans le cadre du syndrome HNPCC. À noter que cette recherche nécessite du matériel tumoral analysable en biologie moléculaire, c’est-à-dire non fixé dans le liquide de Bouin. Définition et présentation clinique du syndrome HNPCC Le syndrome HNPCC est une maladie à transmission autosomique dominante avec une pénétrance comprise entre 70 et 80 %. La définition clinique du syndrome HNPCC correspond aux critères d’Amsterdam, établis en 1991 (critères d’Amsterdam I) puis révisés en 1999 (critères d’Amsterdam II) [tableau I] (15, 16). Initialement, ces critères n’incluaient que le cancer colorectal, puis d’autres cancers appartenant au spectre “étroit” du syndrome HNPCC ont été intégrés dans la version révisée (cancer de l’endomètre, cancer du grêle et cancer urothélial). Le spectre “large” du syndrome inclut par ailleurs les cancers de l’estomac, des voies biliaires et de l’ovaire. Les risques cumulés des principaux cancers appartenant au spectre du syndrome HNPCC des sujets atteints sont rapportés dans le tableau II (17-21). Chez les patients atteints d’un syndrome HNPCC, le risque cumulé de cancer toutes localisations confondues à l’âge de 50 ans est d’environ 60 % (22). Le risque cumulé de cancer colorectal à 70 ans est d’environ 50 %, et il est plus élevé chez l’homme, avec un sex-ratio estimé à 2 (20). La plupart des études ayant évalué le risque de cancer La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue - Vol. IX - n° 6 - novembre 2006 Tableau I. Critères d’Amsterdam établis par l’International Collaborative Group – HNPCC. Critères d’Amsterdam I (critères classiques) Famille comportant au moins trois parents atteints de cancer colorectal histologiquement prouvé et présentant tous les critères suivants : – l’un des parents atteints est apparenté au premier degré avec les deux autres sujets atteints – au moins deux générations successives sont atteintes – au moins un des diagnostics de cancer colorectal est porté avant l’âge de 50 ans – une polypose adénomateuse familiale doit être exclue Critères d’Amsterdam II (critères révisés) Famille comportant au moins trois parents atteints d’un cancer histologiquement prouvé appartenant au spectre du syndrome HNPCC (cancer colorectal, cancer de l’endomètre, cancer de l’intestin grêle, cancer de l’uretère ou des cavités rénales excrétrices), et présentant tous les critères suivants : – l’un des parents atteints est apparenté au premier degré avec les deux autres sujets atteints – au moins deux générations successives sont atteintes – au moins un des diagnostics de cancer est porté avant l’âge de 50 ans – une polypose adénomateuse familiale doit être exclue Tableau II. Risques cumulés sur la vie des cancers du spectre du syndrome HNPCC chez les patients porteurs d’une mutation délétère d’un gène MMR. Site Risque Côlon-rectum 80 % Endomètre 50-60 % Ovaire 10 % Estomac 10 % Tractus biliaire 5% Urothélium 5% Grêle 1-5 % colorectal ont inclus des familles avec une forte pénétrance de la maladie associée au cancer colorectal car elles répondaient aux critères d’Amsterdam I (au moins trois apparentés au premier degré atteints de cancer colorectal), d’où un possible biais de recrutement associé à une surestimation de ce risque (23). L’âge moyen de survenue d’un cancer du côlon chez les sujets atteints de syndrome HNPCC est de 44 ans et, dans 70 % des cas, les cancers sont localisés entre le cæcum et l’angle colique gauche (6). Sur le plan anatomopathologique, ils présentent souvent une faible différenciation, une composante mucineuse et un infiltrat lymphoïde important. Ces caractéristiques anatomopathologiques sont fréquentes pour l’ensemble des cancers La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue - Vol. IX - n° 6 - novembre 2006 caractérisés par un phénotype MSI+, qu’ils soient sporadiques ou liés au syndrome HNPCC. Contrairement à ce que son nom suggère, le syndrome HNPCC est associé à un processus de carcinogenèse colorectale via la séquence adénome-cancer. Le risque élevé de cancer colorectal est dû à une carcinogenèse colorectale accélérée à partir du stade de l’adénome qui s’engage plus précocement et rapidement dans le processus de carcinogenèse. Ceci correspond au concept de l’adénome “agressif ” (24, 25). Il s’agit d’un adénome à risque élevé de transformation maligne, capable de se transformer en cancer en 2 à 3 ans. Dans une population ayant un risque de 50 % d’être atteinte d’un syndrome HNPCC, et soumise à une coloscopie de dépistage, la prévalence des adénomes varie de 14 à 41 % selon les études (26-29). Quant à la prévalence des adénomes sur des pièces de colectomie de patients opérés d’un cancer colorectal et atteints d’un syndrome HNPCC, elle varie de 20 à 39 % selon les études (25, 30, 31). En fait, la prévalence des adénomes chez les sujets atteints d’un syndrome HNPCC est au moins comparable, voire supérieure, à celle observée dans la population générale, et en particulier chez les sujets de moins de 40 ans. La répartition des adénomes sur le cadre colique est différente de celle observée dans la population générale, avec une prédominance entre le cæcum et l’angle colique gauche. La prévalence des adénomes en dysplasie de haut grade semble plus élevée que celle observée dans la population générale, et elle est également plus élevée pour les adénomes de petite taille (24). De même, comme dans la population générale, les adénomes plans sont fréquents et, en raison de leur caractère plus agressif, ils ont probablement un rôle important dans le processus de carcinogenèse colorectale lié au syndrome HNPCC (27). À noter que le caractère instable des microsatellites est observé dès le stade d’adénome au cours du syndrome HNPCC (32). Le risque cumulé d’adénocarcinome de l’endomètre est estimé entre 40 et 60 % à l’âge de 70 ans (19, 20). L’âge moyen au diagnostic de cancer de l’endomètre est de 46 ans et, dans environ un quart des cas, le cancer de l’endomètre est la première manifestation tumorale chez les femmes atteintes (22). Le risque cumulé de développer un cancer colorectal métachrone 20 ans après un premier cancer colorectal est d’environ 50 %, et celui de développer un cancer du côlon 20 ans après un cancer de l’endomètre est d’environ 70 % (22). Enfin, deux variantes phénotypiques du syndrome HNPCC ont été rapportées (33) : – le syndrome de Turcot en cas d’association à des tumeurs cérébrales du type glioblastome ; – le syndrome de Muir-Torre en cas d’association à des tumeurs cutanées (kystes sébacés, kérato-acanthomes). Prise en charge difficile P rise en charge difficile Diagnostic génétique En cas de suspicion de syndrome HNPCC chez un patient atteint d’un cancer du spectre du syndrome HNPCC (cas index) il convient de l’adresser en consultation d’oncogénétique (34). Les objectifs de cette consultation seront d’établir un arbre 283 Prise en charge difficile P rise en charge difficile 284 généalogique, de valider les diagnostics de cancer, de demander la recherche d’un phénotype tumoral RER+ ou MSI+ au moyen d’une analyse des cellules tumorales en biologie moléculaire si cela n’a pas été réalisé, et de poser ou non l’indication d’une analyse génétique constitutionnelle des gènes MMR. Si le diagnostic de syndrome HNPCC est retenu, il sera proposé, en collaboration avec les différents médecins concernés (gastroentérologue, gynécologue, etc.), une surveillance médicale du patient et de ses apparentés, en attendant l’éventuelle identification d’une mutation délétère d’un gène MMR chez le cas index, qui permettra de ne proposer une surveillance qu’aux apparentés porteurs de la mutation délétère. La sensibilité des critères d’Amsterdam II pour la reconnaissance de familles présentant une mutation délétère constitutionnelle d’un gène MMR est d’environ 80 %, avec une spécificité d’environ 50 % (8). Ces critères sont en fait peu sensibles et trop restrictifs et, appliqués à la lettre, ils ne permettent pas d’identifier de nombreuses familles atteintes d’un syndrome HNPCC. Ils ne tiennent pas compte, en particulier, de l’effectif de la famille et des cas de cancers multiples chez un ou plusieurs individus d’une même famille. En pratique, une approche clinico-biologique moins restrictive est nécessaire pour identifier cette forme de prédisposition héréditaire au cancer et permettre ainsi de sélectionner les patients à adresser en consultation d’oncogénétique (34). Elle repose sur une stratégie à deux étapes pour les patients ne remplissant pas les critères d’Amsterdam. La première étape est basée sur la recherche d’une instabilité microsatellitaire tumorale. Les cancers se développant au cours de ce syndrome sont quasi constamment de phénotype instable MSI+. Cette particularité moléculaire sert à la reconnaissance de ces formes familiales lorsque les critères d’Amsterdam sont incomplets, ce qui est fréquemment le cas. Le but de la recherche d’un phénotype instable MSI+ est de repérer, parmi les patients ayant un cancer colorectal, le sous-groupe de patients pouvant bénéficier d’un diagnostic génétique de recherche d’une mutation délétère constitutionnelle d’un gène MMR. En pratique, la recherche d’un phénotype instable MSI+ doit être proposée assez largement afin de ne pas méconnaître des familles à risque très élevé de cancer qui pourraient bénéficier d’une prise en charge efficace. Toutefois, la recherche systématique d’un phénotype tumoral instable MSI+ chez tous les malades atteints d’un cancer colorectal n’est pas réalisable en pratique, car plus de 90 % des cancers colorectaux ayant un phénotype instable MSI+ surviennent dans un cadre sporadique. Le recours à quelques critères cliniques simples pour poser l’indication de ce test permet cependant d’accroître nettement son efficacité (35). Ainsi, afin d’améliorer la sensibilité de détection des patients porteurs d’une mutation constitutionnelle délétère sur un gène MMR au sein d’une population atteinte de cancer colorectal, d’autres paramètres, non limités aux critères d’Amsterdam et prédictifs de la présence de cette instabilité microsatellitaire, ont été proposés. Il s’agit tout d’abord des critères dits de “Bethesda”, établis en 1997 puis révisés en 2004 (36, 37) : – cancer colorectal diagnostiqué avant l’âge de 50 ans ; – deux cancers synchrones ou métachrones du spectre large du syndrome HNPCC, quel que soit l’âge de diagnostic des cancers ; – cancer colorectal ayant les caractéristiques anatomopathologiques des cancers MSI+ (infiltrat lymphocytaire important, réaction lymphocytaire Crohn’s-like, cellule en bagues à chaton, composante mucineuse importante) à un âge inférieur à 60 ans ; – cancer colorectal avec au moins un apparenté du premier degré atteint d’un cancer du spectre du syndrome HNPCC, et dans un cas un âge au diagnostic de cancer inférieur à 50 ans ; – cancer colorectal avec au moins deux apparentés du premier ou du deuxième degré atteints d’un cancer du spectre du syndrome HNPCC, quel que soit l’âge au diagnostic de cancer. La présence d’au moins un de ces critères est une indication à la recherche d’un phénotype tumoral instable MSI+. Plus récemment, l’expertise collective française pour la prise charge du syndrome HNPCC a proposé un élargissement des critères d’Amsterdam pour la recherche d’une mutation constitutionnelle délétère d’un gène MMR et, en l’absence de ces critères élargis, une stratégie en deux étapes, utilisant la recherche d’un phénotype tumoral instable MSI+ (figure 3) [34]. Afin de privilégier la sensibilité de détection de mutations des gènes MMR, l’indication d’une consultation d’oncogénétique en vue d’une analyse génétique constitutionnelle des gènes MMR sera proposée aux patients atteints d’un cancer du spectre large du syndrome HNPCC dans les situations suivantes : présence des critères d’Amsterdam II “élargis” (deux apparentés au premier degré au minimum, et non trois), cancer diagnostiqué avant l’âge de 40 ans et/ou antécédent personnel de cancer du spectre large du syndrome HNPCC. Quant à la recherche d’un phénotype tumoral instable MSI+, elle est à demander pour les patients opérés d’un cancer du côlon et ayant au moins un des critères suivants : âge au diagnostic entre 40 et 60 ans ou antécédent au premier degré de cancer du spectre large du syndrome HNPCC. En cas de phénotype tumoral instable MSI+, l’indication d’une consultation d’oncogénétique sera retenue pour une analyse génétique constitutionnelle des gènes MMR. CANCER (côlon-rectum, utérus, grêle, urothélium, voies biliaires, estomac, ovaire) 40-60 ans ou < 40 ans ou antécédent* antécédent* 1er degré personnel MSI ? MSI– MSI+ Consultation d'oncogénétique Côlon gauche/rectum ou adénome IHC recommandée Extinction MSH2/MSH6 Analyse constitutionnelle des gènes MMR Extinction MLH1 Côlon droit IHC IHC : immunohistochimie * Antécédent de cancer du spectre du syndrome HNPCC. Figure 3. Indications de consultation d’oncogénétique et d’analyse génétique constitutionnelle des gènes MMR (d’après Olschwang et al. [34]). La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue - Vol. IX - n° 6 - novembre 2006 En cas d’impossibilité d’obtenir une détermination du phénotype tumoral MSI, l’indication d’une consultation d’oncogénétique en vue d’une analyse génétique constitutionnelle des gènes MMR sera proposée en présence de deux apparentés au premier degré atteints d’un cancer du spectre large du syndrome HNPCC avant 60 ans ; elle sera à discuter en unité de concertation pluridisciplinaire de cancérologie pour les patients avec un cancer colorectal diagnostiqué entre 40 et 60 ans. L’immunohistochimie permet d’étudier l’expression par les cellules tumorales des protéines de réparation des mésappariements de l’ADN hMLH1, hMSH2 ou hMSH6, qui d’ordinaire sont exprimées dans le noyau des cellules normales (34, 38). L’immunohistochimie à la recherche d’une extinction des protéines hMLH1, hMSH2 ou hMSH6 au sein du tissu tumoral est complémentaire de la recherche d’un phénotype tumoral instable MSI+ en biologie moléculaire. En effet, le taux de faux positifs de l’immunohistochimie, c’est-à-dire l’absence d’extinction d’une de ces trois protéines alors que le phénotype tumoral est un phénotype instable MSI+ en biologie moléculaire, est d’environ 10 %. Ce phénomène est en partie lié au fait que les mutations de ces gènes ne modifient pas toujours l’épitope reconnu par l’anticorps. Par conséquent, le diagnostic de syndrome HNPCC ne peut être rejeté face à l’absence d’extinction d’une protéine hMLH1, hMSH2 ou hMSH6 en immunohistochimie. En revanche, après la détection d’un phénotype tumoral instable MSI+ en biologie moléculaire dans le cadre d’une stratégie en deux temps, l’immunohistochimie est utile pour orienter la recherche d’une mutation constitutionnelle sur un gène MMR dont la protéine ne sera pas exprimée. La même démarche sera effectuée si d’emblée une analyse génétique constitutionnelle des gènes MMR est proposée, afin d’être orienté vers le gène à analyser. La consultation génétique en pratique (34) Certaines règles régissent la prise en charge des patients en oncogénétique. Dans le cadre des lois de bioéthique, le décret n° 2000-570 du 23 juin 2000 fixe les conditions de prescription et de réalisation des examens relatifs aux caractéristiques génétiques d’une personne : “Chez une personne asymptomatique mais présentant des antécédents familiaux, la prescription d’un examen des caractéristiques génétiques ne peut avoir lieu que dans le cadre d’une consultation médicale individuelle. Cette consultation doit être effectuée par un médecin œuvrant au sein d’une équipe pluridisciplinaire rassemblant des compétences cliniques et génétiques. Cette équipe doit se doter d’un protocole type de prise en charge et être déclarée au ministre chargé de la Santé selon des modalités fixées par arrêté du ministre chargé de la Santé. Au cours de cette consultation, la personne doit être informée des caractéristiques de la maladie recherchée, des moyens de la détecter, des possibilités de prévention et de traitement. Les examens ne peuvent être prescrits chez un mineur que si ce dernier ou sa famille peuvent personnellement bénéficier de mesures préventives ou curatives immédiates.” Ainsi, la prise en charge d’un La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue - Vol. IX - n° 6 - novembre 2006 patient suspect d’être atteint d’un syndrome de prédisposition familiale au cancer se fera au sein d’une équipe pluridisciplinaire (généticien, oncologue, hépatogastro-entérologue, chirurgien, psychologue, etc.). Généralement, le motif de consultation en oncogénétique est la suspicion par le clinicien ayant pris en charge le patient (le cas index) d’une forme familiale de cancer. Rarement, il s’agit d’une démarche individuelle de la part d’un patient. Les deux principaux objectifs de la consultation d’oncogénétique sont, d’une part, d’établir un diagnostic et, d’autre part, d’informer les consultants (cas index et/ou apparentés). L’information concerne les éléments suivants : la nature du risque génétique de cancer, son mode de transmission, les modalités de la prise en charge une fois le diagnostic établi et les moyens d’intervention pour réduire le risque. Lors de la consultation initiale d’oncogénétique, les éléments suivants seront recueillis auprès du cas index afin de déterminer le risque familial : les données diagnostiques (le ou les comptes-rendus endoscopiques, opératoires, anatomo-pathologiques), la constitution d’un arbre généalogique et, si possible, la proposition d’un prélèvement sanguin à la recherche d’une mutation délétère du gène impliqué dans le syndrome de prédisposition familiale au cancer suspecté. Le patient devra être informé des objectifs de ce prélèvement et des implications du test, qu’il soit porteur ou non d’une mutation délétère. De même, il devra être averti de l’éventualité d’un test négatif et de sa signification. La deuxième étape, faisant suite à une période de réflexion et à la proposition d’un entretien avec un psychologue, sera la réalisation du prélèvement sanguin, une fois obtenu un consentement écrit. La troisième étape de la prise en charge en oncogénétique reposera, d’une part, sur une démarche diagnostique basée sur l’interprétation des tests de biologie moléculaire, à la recherche d’une mutation délétère du gène associé au syndrome de prédisposition familiale au cancer suspecté, et, d’autre part, sur l’annonce au patient du résultat des tests, laquelle ne se fera qu’en consultation d’oncogénétique et après s’être assuré que le patient souhaite que ce résultat lui soit communiqué. En cas de test positif, ce résultat devra être contrôlé sur un deuxième prélèvement sanguin indépendant du premier. La durée approximative de l’ensemble de cette démarche effectuée chez le cas index est de six à douze mois. En cas de mutation délétère diagnostiquée chez le cas index, il sera proposé un test diagnostique chez les apparentés qui le souhaitent. La réalisation de ce test basé sur la recherche chez les apparentés de la mutation délétère identifiée chez le cas index est simple à réaliser, et le résultat pourra être obtenu en quelques semaines. Un test négatif chez le cas index n’exclut pas la poursuite de l’enquête génétique et nécessite parfois celle de l’analyse moléculaire, en s’orientant, par exemple, vers d’autres gènes. De plus, un test négatif ne dispense pas de proposer des mesures de dépistage adaptées au risque suspecté, de même que dans l’attente du résultat du test. Il appartient seulement au cas index de contacter ses apparentés et de les informer de la possibilité d’un test diagnostique génétique prédictif et des mesures de dépistage à mettre en œuvre au sein de la famille. L’article L1131-1 de la loi n° 2004-800 du 6 août 2004 précise que, “en cas de diagnostic d’une anomalie génétique grave posé Prise en charge difficile P rise en charge difficile 285 Prise en charge difficile P rise en charge difficile lors de l’examen des caractéristiques génétiques d’une personne, le médecin informe la personne ou son représentant légal des risques que son silence ferait courir aux membres de sa famille potentiellement concernés dès lors que des mesures de prévention ou de soins peuvent être proposées à ceux-ci. L’information communiquée est résumée dans un document signé et remis par le médecin à la personne concernée, qui atteste de cette remise”. Un test diagnostique génétique prédictif ne pourra être proposé aux apparentés d’un cas index porteur d’une mutation délétère qu’à l’âge de début de la mise en œuvre des mesures de dépistage ou de prévention. Ainsi, dans le cas d’une famille atteinte d’un syndrome HNPCC avec une mutation délétère identifiée chez un cas index, la réalisation d’un test diagnostique génétique prédictif à la recherche de cette mutation sera généralement proposée aux apparentés du cas index à partir de l’âge de 20 ans, ce qui correspond à l’âge à partir duquel les mesures de dépistage devront être mises en œuvre. stratégie de prévention et de dépistage Le risque élevé de cancers associé au syndrome HNPCC justifie une stratégie de dépistage et de prévention qui a largement fait ses preuves en termes de réduction de l’incidence du cancer colorectal et du taux de mortalité par cancer colorectal, et qui repose sur la pratique de coloscopies de dépistage chez les sujets appartenant à des familles répondant aux critères d’Amsterdam (39-41). Elle concerne les sujets asymptomatiques dont le risque génétique a été identifié au niveau individuel par un diagnostic génétique moléculaire, ou chez qui la probabilité d’avoir un syndrome HNPCC est élevée. Une coloscopie de dépistage répétée tous les 3 ans permet une réduction significative de 62 % du nombre de cancers coliques (40). Le dépistage et la prévention du cancer colorectal par coloscopie totale éventuellement associée à l’exérèse endoscopique des lésions détectées, réalisée chez tous les apparentés d’une personne atteinte quand on ne dispose pas d’un diagnostic génétique, et chez les seuls porteurs d’une mutation délétère constitutionnelle quand on dispose du diagnostic génétique, doit débuter entre 20 et 25 ans, au rythme d’un examen tous les 2 ans en cas de coloscopie normale (34). Il convient d’insister sur la nécessité d’une coloscopie de bonne qualité, avec une préparation colique parfaite et le recours systématique à la chromoendoscopie en utilisant le colorant de surface indigo carmin. La chromoendoscopie permet de détecter un plus grand nombre d’adénomes chez les patients atteints d’un syndrome HNPCC (42, 43). La technique de chromoendoscopie sera utilisée après un examen conventionnel de l’ensemble de la muqueuse colorectale. Le rythme de surveillance est ramené à un examen tous les ans après une colectomie segmentaire pour cancer ou après exérèse d’un adénome. En cas de mauvaise qualité technique de la coloscopie, due par exemple à une mauvaise préparation, ou en cas de doute sur l’exérèse complète d’une lésion adénomateuse, a fortiori si elle est en dysplasie de haut grade, il conviendra de répéter l’examen à court terme. 286 La réalisation d’une colectomie prophylactique n’est pas recommandée chez les sujets atteints asymptomatiques, pas plus qu’une chimioprophylaxie des tumeurs colorectales par anti-inflammatoires non stéroïdiens. Étant donné le risque de cancer colorectal métachrone, certaines équipes anglo-saxonnes préconisent la réalisation systématique d’une colectomie totale dans le cadre du traitement d’un premier cancer colorectal chez les patients atteints du syndrome HNPCC, avec anastomose iléo-rectale ou iléo-anale en cas de cancer du rectum (44, 45). Cette attitude n’est pas recommandée en France en raison de la morbidité du geste opératoire et des performances élevées de la coloscopie de dépistage avec chromoendoscopie (34, 46). En ce qui concerne la surveillance de l’endomètre, les recommandations prévoient un examen gynécologique et une échographie pelvienne annuelle à partir de l’âge de 30 ans (34). La mesure de l’épaisseur endométriale par échographie ou la surveillance de la cavité utérine par hystéroscopie sont probablement les méthodes de choix de la surveillance. Il n’existe aucun argument pour contre-indiquer un traitement estroprogestatif chez les femmes atteintes d’un syndrome HNPCC. L’efficacité d’un dépistage du cancer de l’endomètre chez les femmes appartenant à une famille HNPCC, contrairement à celle du dépistage du cancer du côlon, n’a pas été démontrée. En revanche, l’intérêt d’une hystérectomie prophylactique a été suggéré récemment dans une étude rétrospective (47). Une chirurgie prophylactique du cancer de l’endomètre peut se discuter à partir de 40 ans étant donné l’âge relativement tardif de survenue de ce cancer, a fortiori en cas d’indication d’une autre chirurgie pelvienne. Elle peut être réalisée par exemple à l’occasion du traitement chirurgical d’un cancer du côlon. En ce qui concerne les autres localisations tumorales, il n’existe pas de recommandations de surveillance. Une étude française est actuellement en cours pour évaluer la place de la capsule vidéoendoscopique dans la surveillance de l’intestin grêle chez les patients atteints de syndrome HNPCC. Une surveillance endoscopique œsogastroduodénale systématique n’est pas recommandée, mais il semble raisonnable de la réaliser à l’occasion d’une coloscopie de dépistage sous anesthésie générale, au minimum dans le but de rechercher Helicobacter pylori afin de l’éradiquer, compte tenu du risque relatif augmenté de cancer gastrique associé au syndrome HNPCC. Conclusion Le syndrome HNPCC illustre de façon caractéristique les progrès réalisés dans le domaine de la génétique du cancer colorectal. D’une part, la compréhension des altérations génétiques tumorales associées au syndrome HNPCC a permis d’identifier un mécanisme moléculaire de carcinogenèse colorectale caractérisé par un phénotype tumoral instable MSI+, phénotype dont la recherche, au moyen de l’analyse en biologie moléculaire de marqueurs microsatellites, permet la reconnaissance des cancers se développant dans le cadre du syndrome HNPCC. D’autre part, l’identification des gènes responsables de ce syndrome a permis La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue - Vol. IX - n° 6 - novembre 2006 de disposer d’outils diagnostiques permettant de dépister des sujets ayant une prédisposition génétique au cancer colorectal, avec comme corollaire la mise en place de stratégies de dépistage et de prévention dont l’efficacité est démontrée. La prise en charge des patients atteints d’un syndrome HNPCC doit être pluridisciplinaire et impliquer en particulier le gastroentérologue, le gynécologue, l’oncologue, le chirurgien digestif, le généticien et l’anatomopathologiste. Dans ce contexte, l’association HNPCC (http://hnpcc.france.free.fr) joue un rôle important dans la diffusion, auprès des patients et des médecins, des connaissances se rapportant au syndrome HNPCC. n Références bibliographiques 1. Chung DC, Rustgi AK. The hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome: genetics and clinical implications. Ann Intern Med 2003;138:560-70. 2. Warthin AS. Heredity with reference to carcinoma as shown by the study of the cases examined in the pathological laboratory of the University of Michigan. Arch Intern Med 1913;546-55. 3. Lynch HT, Shaw MW, Magnuson CW et al. Hereditary factors in cancer. Study of two large midwestern kindreds. Arch Intern Med 1966;117:206-12. 4. Casey G, Lindor NM, Papadopoulos N et al. 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Altana a donc 288 développé une nouvelle classification, appelée ReQuest/LA™, qui associe une évaluation symptomatique (ReQuest™) à la classification de Los Angeles des œsophagites. En combinant ces deux échelles, on peut assigner le patient à un des 25 cas d’un tableau à deux entrées et, ainsi, suivre précisément l’effet d’une thérapeutique. Il est également possible d’apprécier la qualité de vie des patients grâce à une échelle spécifique appelée GERDzyer™, utilisée dans des études internationales. Les orateurs d’un symposium organisé par Altana ont insisté sur la nécessité d’un traitement personnalisé, adapté à la fois aux lésions et aux symptômes­ de chaque patient, prenant en compte, notamment, la nécessité de distinguer RGO de œsophagite, reflux non érosif et dyspepsie fonctionnelle, sous peine de ne pas obtenir les résultats escomptés avec la thérapeutique choisie pour le patient. La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue - Vol. IX - n° 6 - novembre 2006