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Premier exemple en cancérologie
de thérapie ciblée sur une altération génétique
Mutation BRCA et Inhibiteur PARP
OLAPARIB
Dr LAZARD Alexandre
INTRODUCTION
Nos cellules sont en permanence
soumises à des lésions de l’ADN et à
des anomalies de la réplication
•  Rayons ultraviolet et ionisant
Génotoxiques : Alkylants, radicaux libres
10 000 cassures simple brin/cellule/jr (Lindahl Nature 1993)
•  Erreurs de réplication
1/106 pb
Mécanismes de réparation
Type de
lésion
Cassure
simple
brin
Excision
de base
Cassure
Double
brin
Réparation par
Recombinaison
RH
Gènes de
Réparation
PARP
MYH
Insertions
Deletions
(erreurs de réplication)
BRCA1/2
ATM
RAD51
P53
FANCB
Réparation des
Misappariements
JENH
DNA-PK
MSH2
MLH1
Tous les cancers ont des anomalies génétiques
!  Parfois constitutionnelles
!  Souvent acquises
- Rayon, génotoxique, virus, fumée du tabac…
- Aléatoire
GENES DU CANCER
Oncogènes
Mutation Activatrice
(ras,EGFR,
HER2, …)
Cancer
Gènes
de réparation
(BRCA, MMR)
Gènes
Suppreseurs
(APC, Rb, P53..)
Mutation Inactivatrice
Les cellules cancéreuses sont trés sensibles
à l’inhibition de la réparation de l’ADN
•  Prolifération dérégulée
▫  moins de temps pour réparer l’ADN que les cellules normales
▫  perte de check point
•  Défauts de réparation et d’apoptose (pas de regulation)
▫  P53, BRCA1, BRCA 2, ATM, Fanconi
▫  croissance malgré leur instabilité génétique
•  Cibles de traitements génotoxiques (radiothérapie, alkylants…)
1.  Khanna K J Natl Cancer Inst 2000
Génétique des cancers du sein
et de l’ovaire
Héréditaire
BRCA2
P53, PTEN, STK11…
Autres?
BRCA1
BRCA2
BRCA1
RAD51C, HNPCC
Autres ?
SEIN
Sporadique
SEIN
Sporadique
OVAIRE
Phénotype BRCAness
•  Génotype et phénotype liés à un déficit de la réparation de l’ADN
par RH (cassures double brin)
•  Mécanismes possibles
▫  Mutations bi-alléliques somatiques de BRCA1/2 ou méthylation
des promoteurs
▫  Mutation/diminution de l’expression de protéines de la
Recombinaison Homologue :RAD51, ATR, ATM, PTEN…
•  Phénotype semblable à celui d’inactivation de BRCA1/2 :
Les mutations germinales et somatiques de BRCA1/2 et des
génes de RH sont prédictives de la réponse
aux sels de platine
Pennington Clin Cancer Res 2014
©2014 by American Association for Cancer Research
Association Between BRCA1 and BRCA2 Mutations and Survival in Women With
Invasive Epithelial Ovarian Cancer
Valeur
de bon
pronostic
JAMA. 2012;307(4):382-389
Personnalisation de la prise en charge liée
aux tests BRCA1/2
•  En amont : Dépistage et Prévention Chirurgicale
•  Au moment du diagnostic :
▫  Facteur prédictif de la réponse à la
chimiothérapie (sel de platine)
▫  Facteur pronostique
▫  Facteur thérapeutique : Thérapie ciblée
!  Anti parp
PARP
•  Famille d’enzyme, PARP1 +++ (et 2 à 17 )
•  Une des protéines nucléaires les plus abondantes
•  Réparation : détecte les cassures simple-brin de l’ADN
PARP-1 enzyme clef de la réparation simple brin
Lésion de
l’ADN
PARP
Se lie
directement à
la cassure SB
Reparation ADN
NAD+
Nicotinamide
+pADPr
Recrutement
enzymes de
réparation
PAR
Production d’une chaine de
poly ADP ribose
Effet selectif de l’inhibition PARP-1 sur les cellules
cancéreuses avec une mutation BRCA1/2
Cassure double brin
Cellule Normale
Réparation
via la voie
RH
Cellule cancéreuse BRCAVoie RH déficiente
cassure double-brin
non réparée
Mort cellulaire
Survie
Cellulaire
Le concept de léthalité synthétique
BRCA
PARP
Ashworth J Clin Oncol; 2008
Les cellules BRCA1 et BRCA2 -/- cells sont
très sensibles à l’ inhibition de PARP
Farmer H et al. Nature 2005;434:917-920
Survie
cellulaire
Log
surviving
fraction
0
Wild type
-1
Control
-2
Wild type
BRCA2 +/BRCA2 -/-
-3
-4
BRCA2 -/-
Control
0
10-9
10-8
+ PARP inhibitor
10-7
10-6
10-5
+ PARP inhibitor
10-4
PARP inhibitor concentration (M)
Anomalies chromosomiques
ANTI PARP 1
LYNPARZA (Olaparib)
•  AMM en décembre 2014
•  en monothérapie pour le traitement
d'entretien des patientes adultes atteintes d’un
cancer épithélial séreux de haut grade de
l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal
primitif, récidivant et sensible au platine avec
une mutation du gène BRCA (germinale
et / ou somatique) et qui sont en réponse
(réponse complète ou réponse partielle) à
une chimiothérapie à base de platine ».
Indication de l’olaparib
Chimiothérapie à base
de sels de platine
Diagnostic
de rechute
platinesensible
(> 6 mois)
C
1
C
2
C
3
C
4
C
5
Maintenance
C6
" Séreux haut
grade
" BRCA positive
" Répondeuse à la
chimiothérapie
Olaparib per os
800 mg/j
(8 gelx2)
jusqu’à
progressi
on
Etude 19
PFS by BRCAm
status
BRCAm (n=136)
Olaparib
Placebo
Events: total pts (%) 26:74 (35.1) 46:62 (74.2)
Median PFS, months
11.2
4.3
HR=0.18
95% CI (0.11, 0.31);
P<0.00001
1.0
Proportion of patients
progression-free
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
Olaparib BRCAm
0.2
Placebo BRCAm
0.1
0
0
3
6
9
12
15
Time from randomization (months)
Number at risk
Olaparib BRCAm
74
59
33
14
4
0
Placebo BRCAm
62
35
13
2
0
0
•  82% reduction in risk of disease progression or death with olaparib
Etude 19: OS in BRCAm patients
BRCAm (n=136)
Proportion of patients alive
1.0
0.9
Olaparib
Placebo
Deaths: total pts (%)
37:74 (50.0)
34:62 (54.8)
Median OS, months
34.9
31.9
0.8
HR=0.74
95% CI (0.46, 1.19)
P=0.208
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
Randomised treatment
Olaparib BCRAm
Placebo BRCAm
0.2
0.1
0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
39
42
12
12
7
4
45
48
Time from randomisation (months)
Number at risk
Olaparib BRCAm
Placebo BRCAm
74
62
71
62
69
58
67
52
65
50
62
46
57
39
54
36
50
33
48
29
39
29
36
27
26
21
14/62 (22.6%) placebo patients switched to a PARP inhibitor
This file is for internal use and not for distribution
Study 19: Toxicité
Olaparib
(n=136)
Placebo
(n=128)
2%
1%
Nausée grade > 3
2
0
Fatigue
7
3
Vomissement
2
1
Anémie
5
1
ARRET
23
24
#  Etudes de phase III, multicentriques, randomisées, en double
aveugle contre placebo, évaluant un traitement d’entretien par
Olaparib en monothérapie dans les cancers de l’ovaire chez des
patientes séreux ou endométrioide haut grade mutées BRCA.
#  SOLO 1 : cancers de l’ovaire avancés (stade FIGO III-IV) chez des
patientes ayant reçu une première ligne de chimiothérapie à
base de platine. (L Gladieff)
#  SOLO 2 : cancers de l’ovaire en rechute sensible au platine
(rechute survenant> 6 mois après la dernière chimiothérapie
contenant du platine).(EPL)
26
Rationnel des études SOLO
(Study of OLoparib in Ovarian Cancer)
Etude SOLO2
Etude SOLO1
•  Confirmer l’étude 19 avec une
formulation comprimé (2cp X2/
jrs) au lieu de gélules (8gel x 2/
jrs) et + de patientes
•  Etendre l’indication de
l’olaparib de la rechute à la
première ligne
Maintenance
Chimiothérapie à base
de sels de platine
1ere ligne (SOLO1)
Rechute sensible (SOLO2)
C
1
C
2
C
3
C
4
C
5
Screening
"  BRCAm
" Histologie haut grade
" Répondeuse à la
chimiothérapie
<8
semaines
C6
Randomisation
Diagnostic
Schéma des études SOLO
Olaparib per os
300 mg/j
SOLO1
jusqu’à 72
semaines
Placebo
SOLO2
jusqu’à
progressio
n
OBJECTIFS
Primaire : PFS
Secondaire : OS, tolérance,
QOL, PFS seconde, PK, statut
mutationnel somatique
CIRCUIT RAPIDE
Evaluation
réponse à la
chimiothérapie
<8
semaines
C1
C2
C3
C4
C5
C6
Clinicien
Consultation
oncogénétique
Analyse
mutations
Consultation
oncogénétique
Résultats
Remise
des
résultats à
la patiente
Screening
patiente
Randomisation
Diagnostic
Cancer ovaire de
HAUT GRADE
séreux ou
endomètrioide
Olaparib per os
Placebo
Combinaison olaparib-anti-VEGF
Le grand bond en avant?
Olaparib + cediranib
ICON6 phase 2
Dx platinumsensitive
recurrent
ovarian cancer
Olaparib
capsules
400mg BID
Randomize 1:1
Cediranib
30mg daily +
Olaparib
capsules
200mg BID
Cediranib/
olaparib
PFS events
Olaparib
28
Median PFS
Ced/Olap
19
9.0 mo 17.7 mo
p=0.005
HR 0.42 (95% CI: 0.23-0.76)
Olaparib
Presented by: Joyce Liu, MD, MPH
Presented by Liu J et al ASCO
2014:
Treatment-related Adverse Events
Olaparib alone (N
= 46)
Cediranib/Olaparib
(N = 44)
Maximum Grade
Maximum Grade
3
4
3
4
Hypertension
-
-
17 (39)
1 (2)
Diarrhea
-
-
10 (23)
-
Fatigue
5 (11)
-
12 (27)
-
Nausea
-
-
2 (5)
-
Headache
-
-
2 (5)
-
Hypothyroidism
-
-
-
-
Anemia
-
-
-
-
Neutrophil count decreased
-
-
-
-
WBC decreased
-
-
-
-
Platelet decreased
-
-
-
-
Adverse Event
Non-Hematologic
Hematologic
32
PAOLA1
Platine, Avastin and Olaparib in first line
advanced high grade ovarian carcinoma patients
Randomized, Double-blind, Phase III Trial of olaparib vs. Placebo in
combination with bevacizumab in women who have not progressed
after first-line chemotherapy plus bevacizumab for advanced high
grade epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer
Investigateur Principal: Isabelle Ray-Coquard
Study Design: Registration-type
trial
Stratification according to tumor BRCA status
(centralization of tumor blocks)
Conclusion
•  Le cancer ovarien séreux (ou endométrioide) de haut grade est un
cancer agressif, sans possibilité de dépistage, avec un haut taux de
rechute et de mortalité
•  Olaparib est la 2ème thérapeutique ciblée dans le cancer de
l’ovaire après l’Avastin et la première avec un test companion
(BRCA)
•  Des progrès importants dans la prise en charge des patientes
atteintes de cancer de l’ovaire sont attendus grâce à l’olaparib et
les études sont en cours sur son utilisation optimale et pas
seulement dans la population BRCA mutée
•  Développement etudes phase III cancer sein métastatique BRCA
(olympiAD) , gastrique (gold), pancreatique (polo), prostate…;