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TRAITEMENT DIFFICILE Effets indésirables cutanés des anti-TNFα Cutaneous adverse events during anti-TNFα therapy H. Montaudié*, T. Passeron*, J.P. Lacour*, P. Bahadoran** L es anti-TNFα ont apporté un bénéfice considérable dans la prise en charge des pathologies inflammatoires, digestives (maladie de Crohn [MC], rectocolite hémorragique [RCH]), articulaires (polyarthrite rhumatoïde [PR], spondylarthrite ankylosante [SPA], arthrite chronique juvénile [ACJ] et rhumatisme psoriasique [RP]) et cutanées (psoriasis cutané [PsO] modéré à sévère). Actuellement, 3 molécules bloquant le TNFα, une cytokine pro-inflammatoire, sont disponibles en France : 2 anticorps monoclonaux (l’infliximab [Remicade®], anticorps monoclonal chimérique, et l’adalimumab [Humira®], anticorps monoclonal humain) et 1 récepteur soluble (l’étanercept [Enbrel®]). L’utilisation de ces produits a fait l’objet de rapports dans la littérature de ces dernières années pour ses effets indésirables variés, en particulier sur le plan cutané. De façon schématique, on peut classer ces effets indésirables en 2 groupes. Le premier inclut les réactions “classiques” : hypersensibilité, infections et néoplasies. Ce type d’effets indésirables s’explique en premier lieu par l’effet immunomodulateur/immunosuppresseur des anti-TNFα. Le deuxième groupe concerne les effets indésirables dits “paradoxaux”, à savoir l’apparition de pathologies habituellement guéries ou améliorées par les anti-TNFα. Celles-ci sont bien documentées du point de vue clinique, mais leurs mécanismes physiopathologiques restent encore mal connus. Effets indésirables dits “classiques” Infections cutanées * Service de dermatologie, centre de recherche clinique (CRC), hôpital Archet, CHU, Nice. ** Service de dermatologie, CRC, hôpital Archet, CHU de Nice, INSERM U1065 équipe 12. Le risque infectieux est augmenté au cours d’un traitement par anti-TNFα. Cette observation s’explique par le rôle central de cette cytokine dans les mécanismes de défense anti-infectieuse : dans la stimulation de la production de cytokines proinflammatoires (IL-1, IL-6), dans la stimulation du 190 | La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XVI - n° 4 - juillet-août 2013 relargage d’enzymes protéolytiques, dans la lyse d’organismes intracellulaires, dans la formation de granulomes par l’induction de l’apoptose des cellules infectées et dans l’expression des molécules d’adhésion (1). Seules les infections cutanées seront abordées ici. Dans le registre de la British Society for Rheumatology, seules les infections cutanées et les infections des parties molles avaient une incidence accrue chez les patients traités par anti-TNFα par rapport aux patients sous traitements conventionnels (RR = 4,28 ; IC95 : 1,06-17,17) [2]. Dans une étude rétrospective réalisée sur 709 patients traités avec un anti-TNFα pour une MICI, une PR ou une SPA, les infections cutanées représentaient 21 % de toutes les infections. Dans 53 % des cas, il s’agissait d’une infection bactérienne (impétigo, folliculites), dans 30,5 %, d’une infection virale (par le virus de l’herpès simplex 1 ou 2 ou le virus varicelle-zona), et, dans 6,5 %, d’une infection fongique (mycoses superficielles cutanées, muqueuses et unguéales). Il s’agissait le plus souvent d’infections bénignes (3). La très grande majorité des patients présentant ce type de complications peut continuer le traitement. Plus rarement, des observations d’infections cutanées opportunistes ou sévères ont été décrites, généralement chez des patients recevant, en plus du traitement par anti-TNFα, un traitement immunosuppresseur. Ainsi, une étude publiée en 2009 répertoriait 7 cas d’infection (dont 3 chez des patients atteints de MC) par Mycobacterium marinum chez des sujets traités par anti-TNFα. Parmi ces patients, 6 recevaient de l’infliximab, et 1, de l’étanercept ; 4 avaient également un traitement immunosuppresseur associé (2 du méthotrexate, 1 de l’azathioprine, 1 du léflunomide). L’évolution a été favorable pour tous après une antibiothérapie prolongée et l’arrêt de l’anti-TNFα, à l’exception du patient atteint de SPA, chez qui le traitement biologique a pu être maintenu (4). D’autres mycobactérioses atypiques de localisation cutanée (M. mucogenicum, M. abscessus ou M. chelonae) ont été décrites et concernaient les 3 types d’anti-TNFα (5). De nombreuses autres Points forts Mots-clés » Les infections cutanées bénignes sont les effets indésirables cutanés les plus fréquents, elles autorisent le plus souvent la poursuite de l’anti-TNFα. » Le risque de carcinomes cutanés est augmenté sous anti-TNFα. Il semble que le risque de mélanome soit également augmenté. » Les réactions psoriasiformes sont les réactions paradoxales les plus fréquentes, elles autorisent le plus souvent la poursuite de l’anti-TNFα. » La survenue de vascularité est rapportée sous anti-TNFα et impose le plus souvent l’arrêt du traitement et le recours à un traitement spécifique (corticothérapie/immunosuppresseur). » Il est important de déclarer à la pharmacovigilance la survenue d’une réaction paradoxale. complications sont rapportées de manière isolée : un cas de lèpre chez un patient traité par étanercept pour une PR (6) ou bien encore une cryptococcose cutanée à Cryptococcus albidus (7) chez un adolescent traité par étanercept pour un PsO. Ces infections cutanées imposent l’arrêt de l’anti-TNFα, la réintroduction pouvant être envisagée une fois l’infection guérie. survenue d’un carcinome spinocellulaire ou, a fortiori, d’un mélanome, impose l’arrêt du traitement par antiTNFα. Des exceptions peuvent se discuter au cas par cas, en fonction du rapport bénéfice/risque, en réunion de concertation pluridisciplinaire d’oncologie. Il y a très peu de données sur l’association possible entre lymphomes cutanés primaires et anti-TNFα. Les seules données concernent les lymphomes cutanés T. Les différents types d’anti-TNFα sont impliqués (12). Néoplasies Réactions d’hypersensibilité systémique Le rôle du TNFα dans la cancérogenèse est un sujet très controversé. À l’exception de 2 méta-analyses des essais de phase III des anti-TNFα dans la PR, où un surrisque de cancer sous anti-TNF apparaît possible (8), tous les résultats actuels sont concordants et ne retrouvent pas d’augmentation du risque de cancer en dehors d’une augmentation du risque de carcinome cutané et un doute sur une augmentation du risque de mélanome. Les principales données concernent des patients atteints de MC et de PR. Dans une cohorte belge de 734 malades atteints de MICI sous infliximab, suivis en médiane pendant 58 mois, tous cancers confondus, il n’y avait pas de différence avec le groupe sans infliximab. Néanmoins, parmi les 15 cancers diagnostiqués dans le groupe infliximab, 8 étaient des carcinomes cutanés (9). Dans le registre américain de la National Data Bank for Rheumatic Diseases (NDBRD), le risque de carcinomes cutanés sous anti-TNFα est plus élevé (OR = 1,5 ; IC95 : 1,2-1,8) [10]. De même, dans un registre de 20 648 vétérans américains atteints de PR, dont 4 088 traités par anti-TNFα, le risque de cancer cutané (hors mélanome) est plus élevé sous anti-TNFα que sous traitement classique (HR = 1,42 ; IC95 : 1,24-1,63). Il s’agit d’un risque significatif, mais dans une population probablement très exposée au soleil (11). La puvathérapie préalable (à partir de doses cumulées de 2 500 J) en association avec la ciclosporine pourrait augmenter ce risque. Les données concernant le risque de mélanome vont dans le sens d’un surrisque sous anti-TNFα ; le risque relatif est de 1,7 (IC95 : 1,0-2,9), et l’OR, de 2,3 (IC95 : 0,9-5,4 ; p = 0,07) dans 2 études (10). À l’exception des carcinomes basocellulaires qui ne sont pas une contre-indication aux anti-TNFα, la Ces réactions sont observées principalement lors du traitement par infliximab, mais, en théorie, elles sont possibles avec l’adalimumab et l’étanercept. Les réactions allergiques immédiates surviennent pendant la perfusion ou immédiatement après, dans les 2 heures qui suivent. Elles sont observées chez 15 à 20 % des patients (elles ne sont sévères que dans moins de 1 % des cas). Les symptômes caractérisant ces réactions sont de gravité variable : frissons, fièvre, prurit, urticaire, signes de choc anaphylactique (hypotension, marbrures). Les réactions d’hypersensibilité immédiates bénignes autorisent dans la majorité des cas la poursuite du traitement. Leur récidive n’est pas systématique. Une réaction sévère contre-indique formellement la poursuite du traitement. L’instauration ultérieure d’un autre traitement anti-TNFα est possible, mais elle devra se faire sous surveillance médicale. Les réactions d’hypersensibilité retardée surviennent 3 à 12 jours après la perfusion et se manifestent par de la fièvre, des céphalées, des arthralgies, un prurit, une éruption cutanée, etc. Leur incidence est comprise entre 1 et 2 %. Leur apparition a été corrélée à la présence d’anticorps anti-infliximab. Ces réactions se manifestent lors de la reprise du traitement après une interruption. Elles ont été principalement rapportées lors du traitement de la MC par infliximab. La présentation clinique impose, le plus souvent, une hospitalisation en urgence, l’arrêt immédiat de l’anti-TNFα et, parfois, une corticothérapie générale. En raison de leur gravité potentielle, ces réactions allergiques retardées contre-indiquent le plus souvent la poursuite du traitement. L’utilisation ultérieure d’un autre anti-TNFα Anti-TNFα Réactions paradoxales Effets indésirables Peau Maladies inflammatoires Highlights » Benign skin infections constitute the most common side effect associated with antiTNFα treatment. » This treatment increases the risk of cutaneous carcinoma. Risk of melanoma also appears to be increased. » Psoriasiform reactions are the most common paradoxical reactions, but they allow antiTNFα treatments to continue. » Vascularity occurrence has been reported with anti-TNFalpha treatment; in most of these cases, treatment must be stoped. » Recourse to a specific therapy (corticotherapy/ immunosuppressive therapy) is required. » It is important to report the appearance of all paradoxical responses to pharmacovigilance authorities. Keywords Anti-TNFα Paradoxical cutaneous reactions Side effects Skin Inflammatory disease La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XVI - n° 4 - juillet-août 2013 | 191 TRAITEMENT DIFFICILE est possible, mais nécessite une surveillance médicale. Depuis quelques années, des prick-tests sont réalisables (pour vérifier la responsabilité de l’antiTNFα). Une désensibilisation est parfois possible ; elle doit être faite dans des centres spécialisés sous surveillance médicale rapprochée. Réactions cutanées au point d’injection Elles sont observées avec les traitements administrés par voie sous-cutanée (étanercept, adalimumab). Elles surviennent dans 20 à 40 % des cas. Elles se caractérisent par une réaction inflammatoire locale. Elles apparaissent en début de traitement, au cours des premières semaines. Elles ne justifient aucune exploration. Le traitement, dans la grande majorité des cas, peut être poursuivi ; il n’y a pas de raison de le contre-indiquer. L’injection lente (en 1 mn) du produit, effectuée à température ambiante, peut permettre de limiter ces réactions. A B C Figure 1. A, B. Psoriasis palmoplantaire chez un patient traité par adalimumab pour une maladie de Crohn. C. Éruption psoriasiforme chez un patient traité par étanercept pour une polyarthrite rhumatoïde. Coll. service de dermatologie, CHU de Nice. 1. Avis dermatologique ± biopsie cutanée. 2. Évaluation de la sévérité de l’atteinte cutanée et de la nécessité de l’anti-TNFα pour la pathologie sous-jacente traitée. 3. En cas d’atteinte légère à modérée : maintien de l’anti-TNFα et traitement local (émollients, dermocorticoïdes, dérivés de la vitamine D) ou général (photothérapie, acitrétine, méthotrexate). 4. En cas d’atteinte sévère (lésions “étendues”, formes fébriles) : • En cas d’alternative aux anti-TNFα : changement d’immunosuppresseur ; • En cas d’absence d’alternative aux anti-TNFα : – première intention : remplacement d’un anticorps monoclonal par un récepteur soluble (ou vice versa) ; – seconde intention : remplacement d’un anticorps monoclonal par un autre, ou adjonction d’un traitement par voie générale (photothérapie, méthotrexate). Encadré. Conduite à tenir lors de l’apparition d’une éruption psoriasiforme sous anti-TNFα. 192 | La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XVI - n° 4 - juillet-août 2013 Effets indésirables dits “paradoxaux” Éruptions psoriasiformes Le développement de lésions de psoriasis (ou psoriasiformes) de novo ou l’exacerbation d’un psoriasis ancien constitue le type de réaction paradoxale le plus fréquent. Environ 207 cas sont répertoriés à ce jour. Une revue récente montrait que ces réactions concernaient le plus souvent des femmes (65 %), âgées de 45 ans, atteintes de PR dans 43 % des cas, de SPA dans 26 % et de MICI dans 20 %. Les anti-TNFα impliqués étaient dans 59 % des cas l’infliximab, dans 22 % l’adalimumab et dans 19 % l’étanercept. Les lésions apparaissent quelques jours à 48 mois après l’introduction de la molécule, mais le plus souvent au premier trimestre après l’instauration du traitement. Des cas ont même été rapportés après l’arrêt de l’anti-TNFα. La présentation clinique est variable : psoriasis pustuleux avec une forte incidence de l’atteinte palmoplantaire (figure 1) dans 56 % des cas, psoriasis vulgaire dans 50 % des cas et psoriasis en gouttes dans 12 % des cas. Un début de lésions dans les plis a été rapporté plusieurs fois. Les atteintes unguéales sont rares mais ont été décrites. Les patients ayant des antécédents de psoriasis développent souvent un psoriasis de morphologie et de localisation différentes de celui de leur pathologie habituelle. La très grande majorité des patients présentant ce type de dermatose peut poursuivre un traitement par anticorps anti-TNFα soit avec la molécule prescrite initialement, soit avec une autre (encadré). Ainsi, dans une revue de la littérature publiée très récemment, regroupant 47 études concernant des MICI (soit 222 patients), une rémission complète des lésions cutanées était obtenue dans près de 64 % des cas, le plus souvent sans interrompre le traitement (13). Le délai d’apparition généralement court, le nombre élevé de cas publiés, la guérison à l’arrêt du traitement et l’existence de rechutes lors de la reprise du traitement sont autant d’arguments en faveur de la responsabilité des anti-TNFα. L’apparition de ces dermatoses psoriasiformes semble être un effet dépendant d’une classe médicamenteuse, plutôt que lié à une molécule donnée, puisque des cas ont été décrits avec tous les anti-TNF commercialisés. D’autre part, la négativité des tests allergologiques cutanés va à l’encontre d’une réaction immunoallergique contre l’une de ces molécules. TRAITEMENT DIFFICILE Éruptions eczématiformes Ces réactions ont été décrites avec les 3 types d’antiTNFα, essentiellement chez des patients atteints de PR, mais également de MICI et, notamment, de RCH (14). Dans 2 études prospectives totalisant 424 patients recevant un anti-TNF pour une PR, 27 cas de dermatose eczématiforme ont été observés et confirmés histologiquement. Il s’agit de formes dysidrosiques, nummulaires, papuleuses et non spécifiques. Une présentation comparable à celle de la dermatite atopique a aussi été observée (12). Dans une étude regroupant 92 patients, dont 55 atteints de MICI (48 MC et 7 RCH), traités par infliximab et parmi lesquels 15 ont développé un eczéma (dont 7 parmi ceux atteints de MICI), le seul facteur prédictif d’une telle réaction était une histoire personnelle d’atopie (15). Le plus souvent, ces réactions sont modérées et peuvent être contrôlées par les dermocorticoïdes sans qu’il soit nécessaire d’interrompre le traitement. Vascularites Les anti-TNFα sont utilisés dans les vascularites systémiques, réfractaires aux corticoïdes et/ou aux immunosuppresseurs. Paradoxalement, des cas de vascularites induites par les anti-TNFα sont de plus en plus souvent rapportés, allant de simples désordres immunologiques jusqu’à des formes graves. Dans une étude sur 113 patients ayant développé une vascularite sous anti-TNFα, dont 81 % de femmes, le délai moyen d’apparition de la vascularite après l’instauration de l’anti-TNFα était de 38 semaines. La peau était l’organe le plus touché chez 87 % des patients. Les lésions décrites étaient un purpura (57 % des patients) [figure 2], des lésions ulcérées (9 %), des nodules localisés ou diffus (9 %), une vascularite digitale (6 %) ou un exanthème maculopapuleux (5 %). Ces vascularites concernaient pour l’essentiel des patients traités pour une PR (84 % d’entre eux), plus rarement pour une MC ou un autre rhumatisme inflammatoire. Les 3 anti-TNFα étaient impliqués, avec une prédominance de l’étanercept (52 % des cas) et de l’infliximab (42 %), par rapport à l’adalimumab (4 %). Les anomalies biologiques étaient multiples : cytopénies/hypercellularité, autoanticorps, cryoglobulinémie, hypocomplémentémie. Histologiquement, il s’agissait de vascularite leucocytoclasique (63 % des cas), de vascularite nécrosante (17 %) et de vascularite lymphocytaire (6 %) [16]. Des données assez proches ont été publiées récemment dans une petite série de 8 patients, dont 75 % étaient des femmes ; 50 % étaient atteints de MICI (13 % de MC et 38 % de RCH) et 50 %, de PR. L’organe le plus atteint était la peau (63 %) [17]. Dans ces 2 études, l’arrêt de l’anti-TNF était le plus souvent nécessaire, de même que le recours à une corticothérapie générale, voire à un immunosuppresseur. La survenue de ces vascularites reste imprévisible. Lupus induits L’apparition d’autoanticorps, essentiellement des anticorps antinucléaires et des anticorps anti-ADN natif, est assez fréquente, le plus souvent sans traduction clinique. Ces anomalies immunologiques peuvent s’observer quelle que soit la pathologie motivant le traitement et sont plus fréquentes sous infliximab que sous étanercept et adalimumab. Les autoanticorps induits apparaissent tôt, dès 4 à 10 semaines de traitement. Leur titre fluctue au cours du temps et ils disparaissent en 3 à 6 mois à l’arrêt du traitement. Néanmoins, de rares cas de lupus induit ont été décrits. Dans une série de 92 cas de lupus induit par anti-TNFα, moins de 50 % des patients validaient plus de 4 des critères de classification du lupus de l’American College of Rheumatology, et la plupart étaient traités pour une PR, ce qui suggère la possibilité d’un syndrome de chevauchement PR-lupus et non d’un lupus induit par anti-TNFα. La peau est l’organe le plus souvent atteint, avec un rash malaire, une photosensibilité, des lésions discoïdes érythématosquameuses, etc. Les atteintes viscérales et notamment rénales sont rares (16). La régression en quelques semaines à l’arrêt du traitement est habituelle. Figure 2. Purpura vasculaire et nécrotique chez un patient traité par étanercept pour un psoriasis. Coll. service de dermatologie, CHU de Nice. La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XVI - n° 4 - juillet-août 2013 | 193 TRAITEMENT DIFFICILE Autres dermatoses De nombreuses autres affections de la peau et des phanères ont été rapportées. On peut citer, de façon non exhaustive, des cas de dermatoses bulleuses auto-immunes, de pelade et de vitiligo. Conclusion Figure 3. Réaction lichénoïde (lichen planopilaire) chez un patient traité par adalimumab pour une maladie de Crohn. Coll. service de dermatologie, CHU de Nice. Réactions lichénoïdes L’aspect clinique peut être celui d’un lichen plan (papules érythémateuses prurigineuses des membres et du tronc) ou pilaire (atteinte cicatricielle du cuir chevelu) [figure 3]. Réactions granulomateuses H. Montaudié déclare ne pas avoir de liens d’intérêts. Plusieurs cas de sarcoïdose (le plus souvent cutanée et pulmonaire), de granulome annulaire (sous forme de papules fermes, bien limitées, de couleur rosée, groupées en anneaux) et de dermatite interstitielle granulomateuse (sous formes de cordons des régions axillothoraciques) ont été rapportés avec les 3 antiTNFα (18-20). Dans la plupart des cas, le seul arrêt de l’anti-TNFα permet la guérison. Dans quelques cas, une corticothérapie est nécessaire. Les anti-TNFα représentent une avancée majeure dans la prise en charge des maladies inflammatoires, avec une efficacité documentée. Leur profil de tolérance est particulièrement surveillé et étudié et, de par leur place de plus en plus prépondérante dans l’arbre décisionnel thérapeutique de ces maladies chroniques, de nombreux effets indésirables sont apparus, notamment cutanés. Certains de ces effets, dits “classiques”, sont clairement attribués à l’administration de l’anti-TNFα ; en revanche, d’autres manifestations, dites “paradoxales”, sont encore mal comprises. Leur caractérisation et leur compréhension sont indispensables afin de ne pas pénaliser leur utilisation et de permettre de soulager au mieux les patients. Cela souligne l’importance de leur déclaration à la pharmacovigilance et de la réalisation d’études prospectives, portant sur un grand nombre de patients suivis sur le long terme, pour comprendre au mieux les mécanismes à l’origine de ces réactions et pour fournir des lignes directrices pour leur prévention et leur gestion. Enfin, la concertation multidisciplinaire, entre hépatologues, dermatologues, rhumatologues, etc., est primordiale dans la gestion de ces effets. ■ Références bibliographiques 7. Hoang JK, Burruss J. Localized cutaneous Cryptococcus 1. Crum NF, Lederman ER, Wallace MR. 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