roneo pharmaco 12

L2 Pharmacie – Pharmacologie
24/02/2014 – Pr. Boulouard
Groupe 2 – Mich'L & Charetttteee !
n°12
Mécanisme d'action des médicaments
Pharmacologie moléculaire
II – Nature des récepteurs
1. Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG)
1-3-2 La voie de la phospholipase C (PLC)
1-3-3 La voie de la phospholipase A2 (PLA2)
1-4 RCPGs particuliers
1-5 Désensibilisation des RCPGs
Mécanismes d'atténuation du signal initiés par les RCPG : désensibilisation
1 – Niveau ligand
2 – Niveau récepteur
3 – Niveau post-récepteur
1-6 Homodimérisation/hétérodimérisation des RCPG
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1-3-2 La voie de la phospholipase C (LPC)
On est toujours dans nos récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), et on avait vu que selon le
type de protéine G activé, il y avait des voies de transduction différentes.
Ici :
L'activation d'un récepteur couplé à une protéine Gq entraîne l'activation d'une phospholipase C
(PLC) qui va, à partir du phosphatidyl-inositol-diphosphate (PIP2), libérer de l'inositol-triphosphate (IP3) et du diacylglycérol (DAG).
Ceci est représenté sur ce schéma :
On a donc ici un exemple de récepteur couplé aux protéine G avec la protéine Gq et la suite des
événements qui suivent la fixation de cette protéine.
Le rôle de l'IP3 est d’assurer la liaison récepteur-canal du réticulum. Cet IP3 se fixe sur ce type de
récepteur particulier et active l’influx de calcium. (de l'intérieur du réticulum vers le cytoplasme).
Ceci est donc le signal : l'augmentation de calcium intracellulaire !
Sont associés à cette augmentation de calcium un certain nombre de processus biochimiques,
physiologiques : la contraction des muscles lisses, l'augmentation de la sécrétion de certains
neurotransmetteurs, de la sécrétion glandulaire, l'activation enzymatique ou encore à la libération
d'hormones.
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La libération de DAG va permettre l'activation d'une protéine kinase C (NB : 3 familles de kinases
C).
On voit que l'action du DAG et de IP3 sont relativement conjointes puisque DAG :
• module la libération d'hormones et de neurotransmetteurs
• il est associé à la contraction du muscle lisse
• il joue un rôle particulier dans le processus inflammatoire qui apparaît suite à une lésion au
niveau de l'organisme
• il intervient dans les transferts ioniques
1-3-3 La voie de la phospholipase A2 (PLA2)
Cette voie est activée lors de l'activation d'un récepteur couplé à une protéine Gα12.
La PLA2 est une enzyme trans-membranaire calcium dépendant (action modulé par les variations
en calcium).
L'activation de la PLA2 va permettre de libérer un précurseur important dans les processus
inflammatoire : l'acide arachidonique.
De manière plus précise : à partir de phosphatidylcholine, il y a libération de lysophosphatidylcholine et d'acide arachidonique (2nd messager).
Cet acide arachidonique va permettre lui aussi d'activer par la suite une protéine kinase C.
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Métabolisme de l'acide arachidonique (2nd messager)
On a donc les phopholipides membranaires, PLA2 et libération de l'acide arachidonique et à partir
de cette acide 2 voies :
➢ 1 voie qui utilise la lipoxygénase (enzyme) qui va conduire à l'hydro-peroxy-eicosa-tetraenoique (HPETE) qui est un précurseur qui conduit à des leucotriènes qui sont des
messagers cellulaires impliqués dans le phénomène inflammatoire.
➢ 1 voie qui utilise la cyclo-oxygénase (enzyme) qui va conduire à des endopéroxydes qui
conduiront par la suite à d'autres messagers cellulaires impliqués dans l'inflammation : les
prostaglandines (différents groupe) et le thromboxane.
Un stratégie pour lutter contre l'inflammation est d'inhiber ces leucotriènes en synthétisant des
molécules anti-leucotriènes (ATTENTION : le phénomène inflammatoire met en jeu aussi d'autres
molécules, donc quand on s'attaque aux leucotriènes, on s'attaque à une partie simplement de la voie
qui conduit à l'inflammation).
La voie des cyclo-oxygénases (COX)
Ces COX vont entraîner la formation de prostaglandines, qui à leur tour vont être capable d'activer
des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), et dont certaines sont couplés à l'adénylate cyclase
(entraînant une augmentation d'AMPc) et d'autres couplés à la phospholipase C (PLC).
Il existe différents types de prostaglandines avec des numéros et des lettres majuscules qui les
différencient d'un point de vue nomenclature.
Notamment la PGI2 (située au niveau de l'endothélium vasculaire) qui active un RCPG et entraîne
alors une augmentation d'AMPc.
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Le thromboxane TXA2 (situé au niveau des plaquettes) va entraîner une activation de RCPG qui
stimule une phospholipase C (PLC) et va conduire au final à une augmentation du calcium
intracellulaire.
Au départ on pensait qu'il existait un seul type de COX, mais on s'est aperçu que ce n'était pas le
cas... Il existe plusieurs isoformes !
→ COX1 constitutive
Présents à l'état basal au niveau de l'organisme et donc qui sont impliqués dans un certain nombre
de régulations physiologiques.
Par exemple COX1 régule la formation de prostaglandines qui sont impliquées dans la
cytoprotection au niveau de l'estomac.
Quand on utilise des médocs qui bloquent ces COX1 et donc la synthèse des prostaglandines, on
peut avoir l'apparition d'effets secondaires comme les maux d'estomac
C'est le cas des AINS comme l'aspirine.
→ COX2 inductible
Leur augmentation, activation dépend de situations particulières. Par exemple une lésion tissulaire
(stimulus d'inflammation) va entraîner une augmentation de COX2 qui entraîne elle-même une
activation de prostaglandines pro-inflammatoires, algogènes et hyperthermisants, de protéases et
cytokines. Et c'est cet ensemble de messagers cellulaires qui vont être responsable du phénomène
inflammatoire et de la douleur.
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Pendant un certain temps, on a utilisé des médicaments qui n'étaient pas sélectifs d'une COX par
rapport à l'autre.
Puis on a mis au point des médicaments inhibiteur sélectif de COX2 → les coxibs.
Exemple de médicaments inhibiteurs des COX
→ non sélectifs COX1/COX2 = AINS (antalgiques, antipyrétiques, anti-inflammatoires et
antiagrégants plaquettaires)
Ex : Aspirine
→ sélectifs de COX2 : antalgiques, antipyrétiques, anti-inflammatoires
Ex : Coxibs avec le Parecoxib (Dynastat)
« Cela vous paraît clair(e) même si vous vous appelez Lucie par exemple?» (Ces blagues sont mot
pour mot celles de notre cher doyen, oui oui oui...)
1-4 RCPGs particuliers
➢ Le récepteur CaR
Ce récepteur est activé par le calcium extracellulaire.
L'activation de ce type de RCPG particulier va entraîner des effets divers :
• la diminution de l'hormone parathyroïdienne (PTH)
• l'augmentation de la sécrétion de calcitonine
• la régulation d'hormones diverses (gastrine [plus puissant stimulant de la sécrétion d'HCl au
niveau stomacal]l, ACTH)
Application thérapeutiques
• les agonistes (ou calcimimétiques) inhibent la sécrétion de PTH (traitement des
hyperthyroïdies)
• les antagonistes (ou calcilytiques) entraînent une augmentation de PTH (traitement de
l'ostéoporose)
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➢ Les récepteurs PAR (Proteases-Activated Receptor) « YEAH »
Ce sont des RCPGs particuliers activés par la thrombine et la trypsine.
Définition de la thrombine : enzyme dont l'action principale est de transformer le fibrinogène en
fibrine, étape finale de la coagulation plasmatique.
«Les effets d'hiver et d'été» la thrombine :
• elle intervient dans la coagulation en permettant la transformation du fibrinogène en fibrine
• elle induit l'agrégation plaquettaire
La trypsine est une enzyme digestive du suc pancréatique qui a pour rôle de digérer les protéines.
Les récepteurs PAR ont un mode de fonctionnement particulier
La thrombine va se fixer sur l'extrémité extracellulaire au niveau de certains AA. Ceci va entraîner
la reconnaissance du récepteur, cela va casser le fragment cellulaire et c'est ce fragment qui va être
capable d'aller se fixer sur la 2ème boucle extracellulaire permettant d'activer la protéine G.
Pourquoi un tel mécanisme? Cela tient notamment de la nature de protéases de la thrombine,
puisque la protéase coupe les AA.
Les récepteurs PAR1 sont couplés à différents types de protéines (Gi, Gq, G12, G13).
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Applications théreuptiques
• anticoagulants
➢ inhibiteur de la synthèse de la thrombine : antivitamine K
➢ inhibiteurs directs de la thrombine : héparine et hirudine
• antiagrégants plaquettaires
1-5 Désensibilisation des RCPGs
Qu'est ce qui explique que suite à des activations répétées, le récepteur va moins bien fonctionner ?
L'activation du récepteur va entraîner une activation des voies de signalisation mais également un
régulation «négative» (rétrocontrôle).
Les réponses cellulaires liées à l'activation d'hormones ou de neurotransmetteurs sont en général de
courte durée (seconde/minute) alors qu'on a une présence continue du ligand dans l'environnement
péri cellulaire.
→ Quand on administre un médicament, on augmente la concentration du messager qui va agir sur
le récepteur!
On a des mécanismes moléculaires qui atténuent la sensibilité d'un tissu en dépit d'une exposition
chronique à un signal extracellulaire (ligand).
→ Ceci est le phénomène de désensibilisation qui s'exerce à plusieurs niveaux :
• au niveau d'un ligand (notamment quand il s'agit d'un agoniste)
• au niveau du récepteur
• au niveau du post-récepteur (ex : protéine G)
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Mécanismes d'atténuation du signal initiés par les RCPG : désensibilisation
1 – Niveau ligand
L'élimination du ligand de l'environnement extracelullaire est l'événement le plus précoce et le plus
efficace (notamment en ce qui concerne les neurotransmetteurs).
Cette élimination est réalisée selon 2 mécanismes :
• le recaptage
• la dégradation enzymatique
Recaptage du ligand par des transporteurs
Schéma d'une synapse avec l'espace synaptique.
Lorsque le neurotransmetteur est libéré à ce
niveau, il peut retourner au niveau de la
terminaison synaptique par un système de
transporteur sélectif.
Ex : transporteurs à la sérotonine, à la dopamine,
à la noradrénaline (GABA).
D'un point de vue thérapeutique, on va avoir des
médicaments qui vont inhiber le recaptage de la
sérotonine, de la noradrénaline ou de la dopamine
= médicaments anti-dépresseurs.
Récemment des médicaments inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et uniquement de
ce neurotransmetteur ont été mis en place comme par exemple le PROZAC.
On aussi par exemple la cocaïne qui va être un inhibiteur sélectif de la recapture de la dopamine.
Dégradation extracellulaire du ligand
Schéma d'une synapse avec l'espace synaptique
qui nous montre la possibilité qu'ont certains
médicaments d'être inhibés, dégradés par
différents types enzymatiques.
On a ici l'ACH qui est dégradé par
l'acétylcholinestérase, les monoamines oxydase
qu'on trouve au niveau de la terminaison et qui
vont régler le compte de la noradrénaline, de la
sérotonine et de la
dopamine. Et on a la substance P (qui joue un
rôle dans transmission de la douleur) qui va
être dégradé par le NEP.
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2 – Niveau récepteur
La désensibilisation du récepteur peut avoir lieu quelques secondes ou quelques minutes après
l'activation de ce dernier.
Elle implique :
• une phosphorylation du récepteur
• une diminution temporaire du nombre de récepteurs présents au niveau de la membrane
plasmique
➢ La phosphorylation du récepteur
Cette phosphorylation peut passer par la
PKA et la PKC (qui ont été elles-même été
activées respectivement par l'AMPc et le
DAG)
Ceci constitue une mécanisme classique de
régulation négative («feedback négatif») :
une molécule activée (kinase) de la voie de
signalisation atténue la réponse cellulaire
en phosphorylant le récepteur sur des sites
sérine/thréonine.
Ceci est un mode de désensibilisation homologue (qui va toucher les mêmes récepteur) qui est à
différencier de la désensibilisation hétérologue (qui va toucher d'autres récepteurs).
Autre possibilité : régulation par le système GRK (G-protein-coupled-receptor-kinase-β-arrestine)
Cette voie de phosphorylation est surtout décrit lors de la stimulation du récepteur β adrénergique.
Le changement conformationnel du récepteur après liaison du ligand a pour conséquence
d'augmenter son affinité pour une enzyme cytoplasmique : la GRK.
Cette kinase phosphoryle le récepteur ce qui permet la liaison de l'arrestine au récepteur et in fine
(«C'est du latin». Non sérieux?) il est découplé de la protéine G qui lui est associé.
GRK du récepteur β adrénergique : β ARK (β Adrénergique Receptor Kinase)
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➢ La diminution temporaire du nombre de récepteurs présents au niveau de la membrane
plasmique (down-regulation)
Cette down-regulation va comporter 2 étapes :
• l'internalisation, la dégradation et la recyclage du récepteur
• la diminution de la transcription du gène du récepteur et de la traduction
• L'internalisation, la dégradation et le recyclage du récepteur
Après liaison de la β arrestine au récepteur, ce dernier va être dirigé vers des domaines de la
membrane plasmique appelés cavéoles.
Cavéoles = invaginations de la membrane plasmique ( 50 à 100 nm) riche en cavéoline et
cholestérol. Elles sont impliquées dans le phénomène d'endocytose, dans le trafic vésiculaire et dans
la transduction du signal.
Ces cavéoles recrutent des protéines adaptatrices cytosoliques : des clathrines.
Ces clathrines favorisent la formation de vésicules endocytosiques qui vont conduire à
l'internalisation du récepteur.
Les récepteurs sont ensuite dirigés vers
les endosomes et au cours de cette étape
une fraction des récepteurs est dirigée
vers les lysosomes où ils sont dégradés
et l'autre fraction est recyclée vers la
membrane plasmique.
Ce phénomène de recyclage va
correspondre à une resensibilisation de
la cellule. Et la resensibilisation de ce
récepteur va passer par une
déphosphorylation par des phosphatases
spécifiques.
On va avoir différents types de
récepteurs :
• récepteurs à recyclage rapide : récepteurs β adrénergiques
• récepteurs à recyclage lent : récepteurs V2 de la vasopressine
Le phénomène d'endocytose du récepteur (type RCPG) induit par le ligand et à opposer à
l'endocytose constitutive (phénomène continu) de certains récepteurs qui ne requiert pas de ligand.
Exemples : récepteur aux LDL, récepteur de la transferrine, …
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Diminution de la transcription du gène du récepteur et de la traduction
Intervient après plusieurs heures d'exposition de la cellule à l'agoniste.
Schéma récapitulatif de l'atténuation du signal des RCPG
3 – Niveau post-récepteur
➢ Rôle des protéines RGS (Regulator of G protein Signaling)
La sous unité Gα possède une activité GTPase intrinsèque.
→ Hydrolyse du GTP en GDP et inactivation de la voie de signalisation.
Protéines RGS participent à cette hydrolyse en l'accélérant.
La sous-unité α-GDP peut alors se ré associer à βγ, ce qui désactive plus rapidement la voie de
signalisation.
➢ Rôle des PDE (phosphodiestérases)
Elles sont capables d'inactiver par hydrolyse l'APMc donc d'inactiver la voie de signalisation initiée
lors de l'élévation intracellulaire de l'APMc.
Il existe plusieurs familles de PDE qui ont des structures particulières et fonctions particulières.
Exemple de PDE3 qui participe à des phénomènes d'inactivation à court terme.
Au final au niveau d'une cellule, la modulation de la concentration intracellulaire d'APMc =
équilibre entre l'activité de l'adénylcyclase et de la phosphodiestérase.
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NB : La théophyline qui est une substance naturelle, et également un médicament utilisé dans le
traitement de l'asthme (de moins en moins utilisé), mais aussi le café, sont capables de bloquer ces
PDE.
1-6 Homodimérisation/hétérodimérisation des RCPG
De nombreux RCPG vont se transformer en homo ou hétérodimères, voir des oligomères
(complexes très larges de dimères).
Fonctions de la dimérisation
•
•
•
dimérisation nécessaire pour l'expression fonctionnelle de certains récepteurs (récepteurs R1
n'est fonctionnel que s'il est exprimé avec un récepteur R2)
la liaison du ligand à un récepteur permet la dimérisation des récepteurs nécessaires à la
transduction du signal
elle augmente l'efficacité de la transduction du signal ou elle permet le couplage à d'autres
voies de signalisation
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ESPACE DETEEENNNNTE !!!
69 raisons de préférer la bière à une femme...
01- Une bière froide est une bonne bière.
02- On arrive toujours à faire mousser une bière.
03- Une bière est toujours prête et humide.
04- Une bière n'a jamais la migraine.
05- On peut consommer 2 bières en même temps sans complications.
06- Une bière n'est jamais jalouse d'une autre.
07- On n'a pas besoin de raconter des mots doux a une bière pour se soulager.
08- Une bière, ça se commande.
09- En soirée, on peut toujours se taper une bière.
10- Une bière ne parle pas.
11- Une bière reste consommable 28 jours sur 28.
12- Quand on finit une bière, on peut récupérer la consigne.
13- Quand on ne la finit pas, elle ne fait pas la gueule.
14- La bière ne donne que PARFOIS mal à la tête.
15- On peut rester actif après s'être tapé une bonne bière.
16- Même la bière belge n'est pas stupide.
17- Une bière est non violente.
18- Une bière n'est jamais complexée.
19- On voit toujours facilement à l'intérieur d'une bière.
20- Une bière ne laisse jamais de poil dans la bouche.
21- Une bière blonde n'est jamais fausse.
22- Une bière est toujours consentante.
23- Une bière ne porte pas de collants.
24- Une bière est parfois légère.
25- Une bière rousse ne pue pas en été.
26- Pas de problème de langue avec les bières étrangères.
27- Avec une bière, pas de belle-mère.
28- Même bourré on choisit sa bière.
29- On n'a pas à ramener sa bière au resto, il y en a déjà.
30- On ne risque pas d'attraper des maladies en se tapant une bière.
31- Une bière n'oublie jamais la pilule.
32- Une bière n'est jamais de mauvais poil.
33- Une bière ne demande jamais de nouvel emballage.
34- Bières et copains font bon ménage.
35- La bière ne prétend pas être intelligente.
36- On n'a jamais honte être vu avec une bière.
37- Une bière n'a pas de grand frère.
38- On peut prendre en public une bière sur la table.
39- Deux doigts suffisent pour un pack de six.
40- Une bière ne passe pas son temps au téléphone.
41- Une bière ne vous mord jamais où que ce soit.
42- N'importe quelle bière peut poser dans un magazine.
43- Une bière ne vous fera jamais porter des cornes.
44- On peut décapsuler une bière sans tacher les draps.
45- A 95 ans on peut toujours se taper une bière.
46- Poser un lapin a une bière n'est pas dangereux.
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47- On peut se taper une très bonne bière pour moins de 50 balles.
48- Une bière a toujours moins de 25 ans.
49- Une bière se prête à toutes les fantaisies.
50- Une bière ne se peinturlure pas pour essayer être attrayante.
51- On n'a pas besoin d'éteindre la lumière pour consommer une bière.
52- Une bière ne vous empêche pas de dormir.
53- Une bière n'est pas allergique au foot.
54- Une bière ne court pas les Jacky en BM.
55- Une bière ne prend jamais toutes les couvertures.
56- Une bière ne prend jamais de petit-déj au lit.
57- Une bière a toujours du goût.
58- Une bière ne demande jamais de petits suppléments.
59- Une bière est toujours la bienvenue.
60- Les bières ne sont pas toutes les mêmes.
61- On peut partager une bière entre copains.
63- Une bière ne ronfle pas.
64- Même pour son enterrement on a droit à une dernière bière.
65- Une bière n'a pas envie de fraises quand elle est pleine.
66- Si une bière vous prend la tête, ce n'est jamais pour très longtemps.
67- Une bière ne revient pas forcément cher.
68- Une bière ne crée pas de problème.
69- Finalement, une bière ne fera pas la tête en lisant cela.
C'est un homme qui rentre dans sa chambre avec une chèvre dans les bras. Sa femme est allongée sur le lit, il
dit :
- Regarde ma chérie, c'est la vache que je baise quand t'as des migraines.
La femme répond :
- Si t'étais pas idiot à ce point tu te rendrais compte qu'il s'agit d'une chèvre!
L'homme sourit :
-Si t'étais pas idiote à ce point tu aurais compris que je parlais à la chèvre...
Une nuit, un homme dit à sa femme :
- Dis-moi, tu pourrais me le dire quand tu auras un orgasme
- Mais, mon chéri, tu ne veux quand même pas que je t'appelles au travail !
C'est Dieudoné qui boit une bière dans un bar, lorsque rentre un Juif avec une kippa. Alors, Dieudoné
annonce très fort :
- Tourné général, sauf pour le juif !
Tout le monde bois, et le juif va voir Dieudoné pour le remercier très chaleureusement. Alors, Dieudoné crie
encore plus fort :
- Je repaye ma tourné, évidement, rien pour le juif !!!
Ce dernier le remercie encore plus chaleureusement. N'y comprenant rien, Dieudoné se tourne vers le
barman :
- Je comprend pas, pourquoi il me remercie ce mec ?
- C'est parce que c'est lui le patron !
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