revue de presse Revue de presse Le syndrome de la microdélétion 22q11 E. Bacon Inserm, Strasbourg I l est de plus en plus évident que les facteurs génétiques jouent un rôle dans l’étiologie de la schizophrénie, comme le montrent les études menées sur les familles, les jumeaux et l’adoption. La microdélétion du chromosome 22q11 est la délétion interstitielle la plus fréquente chez l’homme, avec une incidence de 4 sur 4 000 naissances viables. Cette délétion est associée à plus de 80 types d’anomalies congénitales. Elle est, entre autres, à l’origine d’anomalies cardiaques, faciales et palatines (syndrome vélo-cardiofacial). Mais elle s’accompagne aussi de troubles de l’apprentissage et, dans 10 à 30 % des cas, d’une schizophrénie ou de troubles apparentés. Ce syndrome pourrait aussi constituer une forme neurodéveloppementale particulière de schizophrénie. Son exploration pourrait permettre d’identifier les facteurs biologiques, cognitifs et environnementaux susceptibles d’entraîner une évolution vers la schizophrénie. Cela explique sans doute les nombreux travaux récents sur ce syndrome. Le syndrome vélocardio-facial (VCFS) : état des lieux des connaissances Londres (Grande-Bretagne) et Louvain (Belgique) I l y a environ 10 ans de cela, des généticiens ont constaté qu’une microdélétion sur le chromosome 22q11 était Act. Méd. Int. - Psychiatrie (18) n° 4, avril 2001 responsable du syndrome de Di George. Cette pathologie se caractérise par des troubles cardiaques, une hypoparathyroïdie, une déficience immunitaire et un phénotype facial distinct. Le syndrome vélocardio-facial (VCFS), incluant des fentes palatines, des troubles cardiaques, une apparence faciale particulière et des troubles de l’apprentissage, est provoqué par le même défaut génétique. Ensuite, on s’aperçut que le syndrome de Takao était provoqué par la délétion 22q11. Ces syndromes, autrefois considérés comme des conditions médicales distinctes, représentent des variantes d’expression d’une même déficience génétique. Il est possible de diagnostiquer un syndrome partiel ou atypique. Un test de routine reposant sur la fluorescence de l’hybridation in situ est disponible dans la plupart des laboratoires de cytogénétique. Le risque de délétion de novo est assez faible ; en revanche, lorsqu’un patient est porteur de la délétion, le risque récurrent est de 50 %. Une difficulté majeure du suivi prénatal de la microdélétion réside dans la grande variabilité clinique. Le trouble cardiaque peut être détecté dans la période prénatale par ultrasonographie, mais il n’est pas possible de distinguer avec certitude les troubles cardiaques curables des incurables. Il n’y a pas de corrélation entre le génotype et le phénotype. L’expression clinique de la microdélétion est très variable. La cause principale de morbidité correspond aux anomalies cardiaques congénitales. Parmi les anomalies identifiables à la naissance, on retrouve un thymus et des glandes parathyroïdes hypoplastiques ou aplastiques, pouvant entraîner des problèmes immunitaires et une hypoparathyroïdie. Le dimorphisme facial est plus prononcé pendant l’enfance. Des troubles comportementaux et d’apprentissage sont fréquents. Les profils psychoéducationnels des enfants confirment l’existence de troubles intellectuels pouvant aller d’un retard modéré à une intelligence moyenne, le QI moyen étant autour de 70. Un retard 110 mental sévère est rare. Les troubles mentaux sont observés tant chez les enfants présentant des anomalies cardiaques et palatines que chez ceux ne présentant pas ces déficits. Ils ne sont donc pas expliqués par les anomalies physiques et sont donc directement associés à la délétion 22q11. Durant les 5 premières années de la vie, de nombreux patients ont des troubles précoces de langage et de développement moteur. On observe souvent un QI verbal dépassant le QI de performance. Les études concernant le profil neuropsychologique d’adultes porteurs de la microdélétion 22q11 sont rares. Elles ont révélé l’existence de troubles significatifs dans les habiletés visuo-perceptives, la résolution de problèmes et la planification, et pour la pensée abstraite. De nombreuses études rapportent l’existence d’une incidence accrue de maladies psychiatriques (schizophrénie et troubles bipolaires) chez des adultes et des adolescents porteurs de la microdélétion. La description par plusieurs auteurs de l’existence d’une association entre le VCFS et des troubles psychotiques a permis de clarifier les caractéristiques cliniques, et, en 1998, Basset a décrit un phénotype clinique complexe et proposé de le nommer “syndrome de la délétion 22q11”. Ce syndrome englobe des manifestations physiques et psychiques et pourrait constituer un soustype génétique de schizophrénie. Celui-ci est une forme sévère de la pathologie, défini par des symptômes psychotiques, un délire et des hallucinations ainsi qu’un retrait social. Il existe également de nombreux traits associés, incluant l’impulsivité et l’imprévisibilité du caractère, avec des accès de colère et des agressions physiques. D’autres troubles souvent observés sont l’anxiété, les attaques de panique, un langage de type compulsif, le retrait social et la dépression. Les enfants porteurs de la délétion ont une incidence accrue de troubles comportementaux et de personnalité. La prévalence de la délétion 22q11 est plus élevée chez les patients présentant revue de presse Revue de presse une schizophrénie apparue dans l’enfance que chez la population générale. On peut constater des anomalies de l’anatomie et du fonctionnement de certaines régions cérébrales. La première étude quantitative en IRM cérébrale d’enfants et d’adolescents rapporte un volume cérébral diminué (voir ci-après l’analyse de Eliez et al.). Pour conclure, les manifestations somatiques de la microdélétion 22q11 sont aujourd’hui bien décrites et peuvent être traitées efficacement chez la plupart des patients. L’état final des patients est essentiellement conditionné par les manifestations cognitivo-comportementales, et en particulier les risques de maladies psychiatriques. Malgré le dynamisme des équipes impliquées dans les recherches concernant ce syndrome, il reste encore beaucoup à apprendre sur ses caractéristiques, et en particulier en ce qui concerne les relations entre les fonctions cognitives, le comportement, les troubles psychiatriques et les anomalies cérébrales (Swillen A, Vogels A, Devriendt K, Fryns JP. Chromosome 22q11 deletion syndrome : update and review of the clinical features, cognitive-behavioral spectrum, and clinical complications. Am J Med Genetics [Semin Med Genet] 2000 ; 97 : 128-35) ; (Scamber P. The 22q11 deletion syndromes. Human Molecular Genetics 2000 ; 9 : 2421-6). Mots clés. Schizophrénie – Génétique – Syndrome vélo-cardio-facial. Mesure par IRM du cerveau d’enfants et d’adolescents atteints du syndrome vélo-cardio-facial Stanford (États-Unis) D e nombreuses études se sont attachées à définir le phénotype physique associé au syndrome vélo-cardio-facial. On dispose cependant de peu d’informations concernant la neurobiologie et le développement cérébral de sujets atteints de ce syndrome. Une étude en IRM quantitative datant de 1994 rapporte l’existence d’anomalies cérébrales visibles chez 9 sujets sur 10. L’observation la plus fréquente, constatée dans 5 cas, était un vermis cérébelleux de petite taille. Le but affiché du Dr Eliez et de ses collaborateurs était de fournir des informations quantitatives plus précises quant au développement cérébral des enfants et adolescents atteints de cette affection. Ils ont pour ce faire mis en œuvre la première étude de segmentation volumétrique et morphométrique du cerveau chez ces patients (Eliez S, Schmitt J, White C, Reiss A. Children and adolescent with velocardiofacial syndrome : a volumetric study. Am J Psychiatry 2000 ; 157 : 409-15). Ils ont cherché à élucider, grâce à l’imagerie cérébrale, la base neurobiologique des problèmes cognitifs et neuropsychiatriques observés dans ce syndrome, mais aussi à étudier l’association éventuelle entre les variations neuroanatomiques et le phénotype neurocomportemental. Quinze enfants et adolescents ont participé à cette étude (5 filles et 10 garçons, d’âge moyen 10 ans et demi). Seuls les sujets pour lesquels la délétion sur le chromosome 22q11 était vérifiée par des techniques fluorescentes d’hybridation in situ étaient inclus dans l’étude. Les patients étaient comparés à un groupe témoin d’enfants de même âge et même sexe. L’analyse des images en IRM de haute résolution a permis de fournir des mesures quantitatives de tissus et régions cérébrales spécifiques, en particulier les quatre lobes et le cervelet. Le volume cérébral total était d’environ 11 % plus petit chez les enfants atteints du VCFS. La substance grise subissait une perte moins importante (7,5 %) que la substance blanche (16 %). On observait également des variations morphologiques régionales particulières, puisque le lobe frontal avait tendance à 111 être surdimensionné par rapport à la réduction générale du volume cérébral. La symétrie normale du tissu du lobe pariétal, observée chez les sujets contrôle, n’était pas manifeste dans le groupe VCFS. Cette perte de symétrie pouvait être attribuée à une réduction significative de la substance grise dans le lobe pariétal droit. Le syndrome vélo-cardio-facial est donc associé à des aberrations de la morphologie cérébrale. Ces modifications sont peut-être liées aux troubles du langage et de l’apprentissage observés dans ce syndrome et pourraient fournir des indices concernant les processus neurodéveloppementaux associés à la schizophrénie. Mots clés. 22q11 – Syndrome vélocardio-facial – IRM volumétrique. Apprentissage et profil psychosocial d’enfants d’âge primaire porteurs de la délétion 22q11 Louvain (Belgique) C hez la plupart des patients, la microdélétion apparaît de novo, mais il existe aussi une prédisposition familiale, puisqu’un membre de la famille est atteint pour 15 % des patients. On observe une importante variabilité d’intensité pour les anomalies somatiques associées et les troubles de l’intelligence. Un retard mental (défini par un QI inférieur à 70) est observé dans 45 % des cas, et l’incidence du retard mental est significativement plus élevée chez les individus pour qui la délétion a un caractère familial que chez ceux présentant une délétion de novo. Dans le groupe des enfants présentant des difficultés d’apprentissage, on constate que le QI verbal est supérieur au QI de performance, que les enfants présentent des problèmes d’arithmétique, des déficits de l’attention et de la concentration, ainsi que revue de presse Revue de presse dans les habiletés visuo-spatiales et motrices. Depuis la première description du syndrome par Shprintzen, en 1978, de nombreux progrès ont été faits en ce qui concerne l’aspect médical de ce syndrome. Cependant, on en est encore aux premières étapes de la compréhension des mécanismes complexes qui entourent l’apparition des troubles d’apprentissage dans ce syndrome. Le Dr Swillen et ses collaborateurs ont examiné les capacités neuropsychologiques, les performances académiques et le profil psychosocial d’enfants d’âge scolaire, atteints du syndrome vélo-cardio-facial (Swillen A, Vandeputte L et al. Neuropsychological, learning and psychosocial profile of primary school aged children with the velocardio-facial syndrome [22q11 deletion] : evidence for a non verbal learning disability. Child Neuropsychology 1999 ; 5 : 230-41). Les 9 enfants âgés de 6 à 13 ans, qui faisaient l’objet de l’étude, ont été recrutés à partir d’un groupe de 134 patients porteurs de la microdélétion 22q11 et suivis au centre de génétique humaine de Louvain. Chez tous ces enfants, la microdélétion était apparue de novo, et tous présentaient une anomalie cardiaque, corrigée pour 7 d’entre eux. Les enfants étaient testés individuellement à l’aide d’une batterie de tests incluant des mesures du fonctionnement intellectuel, neuropsychologique, linguistique et académique. Les parents remplissaient un questionnaire décrivant le comportement et le fonctionnement psychosocial de leur enfant. Le profil suivant était observé pour 5 des 9 enfants : une dissonance entre le QI de performance et le QI visuel, en faveur du QI visuel, des scores significativement meilleurs pour la lecture et la prononciation que pour l’arithmétique, des déficits dans les tâches d’habiletés tactiles et perceptives, avec une difficulté plus marquée pour le côté gauche du corps, des capacités visuo-perceptives faibles mais pas déficientes, des capacités visuo- Act. Méd. Int. - Psychiatrie (18) n° 4, avril 2001 spatiales déficientes, des habiletés psychomotrices extrêmement faibles, des problèmes dans le traitement de matériel nouveau et complexe, une attention visuelle faible, mais une mémoire auditive correcte et des capacités langagières relativement bonnes. Ce profil de déficit est assez proche de celui des enfants présentant des troubles de l’apprentissage non verbal (NLD). Le profil psychosocial des 9 enfants correspondait à celui du syndrome NLD. Pour la pratique clinique, il serait important d’explorer le fonctionnement neuropsychologique des enfants présentant un syndrome vélocardio-facial, pour le distinguer du syndrome NLD, et explorer les voies spécifiques de réhabilitation, en s’appuyant sur les principes établis pour le traitement du syndrome NLD. Il semble important de mettre en place des interventions précoces, incluant des entraînements des capacités verbales (langage, articulation, compréhension de la lecture) et non verbales (habiletés motrices, organisation visuo-spatiale, mathématiques, attention et apprentissage social). Chez des enfants de moins de 5 ans, les observations du Dr Eliez et de ses collaborateurs les amènent à suggérer l’existence d’un phénotype particulier caractérisé par un fonctionnement intellectuel pouvant varier d’un état borderline à légèrement retardé, un retard du langage, un déficit général de l’initiation sociale, des difficultés de l’attention et de la concentration et une perturbation du décours de la pensée (Eliez S, PalacioEspasa F et al. Young children with velocardio-facial syndrome [CATCH-22]. Psychological and language phenotypes. Eur Child & Adolesc Psychiatry 2000 ; 9 : 109-14). Mots clés. 22q11 – Syndrome vélocardio-facial – Enfants préscolaires – Performances neuropsychologiques. 112 Origine parentale de la microdélétion 22q11 et développement du cerveau dans le syndrome vélo-cardio-facial Stanford (États-Unis) et Genève (Suisse) C omme le suggèrent les travaux de l’équipe du Dr Anne Swillen ainsi que les résultats d’une autre étude européenne récente, la transmission familiale du trouble semble associée à des performances cognitives encore moindres. Ces observations suggèrent l’existence d’un mécanisme génétique général qui mènerait à une détérioration transgénérationnelle, mais aucune preuve génétique n’a été fournie pour étayer cette hypothèse. Des chercheurs ont trouvé que l’origine parentale d’une délétion génétique peut avoir un effet significatif sur le phénotype physique et cognitif des maladies génétiques. Cette observation se réfère à un mécanisme de régulation génétique particulier, qui fait que ce gène s’exprime d’une manière qui dépend de l’origine parentale du chromosome, seulement si le gène est localisé sur le chromosome d’origine maternelle. L’équipe du Dr Eliez a cherché à préciser si l’origine parentale de la délétion 22q11 peut avoir un effet significatif sur le développement et la morphologie du cerveau ; il s’agit de la première étude du genre (Eliez S, Antonarakis S, Morris M et al. Parental origin of the deletion 22q11.2 and brain development in velocardiofacial syndrome. Arch Gen Psychiatry 2001 ; 58 : 64-8). Dix-huit sujets atteints du syndrome vélo-cardio-facial, âgés de 6 à 18 ans (âge moyen : 12 ans), ont été recrutés par le biais d’une association californienne et par le site Web de l’université. Ils ont été appariés avec 18 sujets contrôles normaux en fonction de l’âge et du sexe. Les sujets contrôles ont été recrutés par voie d’annonces dans revue de presse Revue de presse la presse locale, grâce à l’association de parents des malades, ou parmi leurs frères et sœurs non affectés. Les analyses du polymorphisme du DNA ont permis de préciser l’origine parentale de la délétion. La délétion était d’origine maternelle pour 9 des patients, et paternelle pour les 9 autres. Des études en imagerie fonctionnelle à haute résolution ont été mises en œuvre pour fournir des données quantitatives de la matière blanche et grise des tissus cérébraux. Le volume cérébral total était d’environ 11 % plus petit chez les patients que chez les contrôles. La comparaison des deux sous-groupes de patients indiquait une différence volumétrique significative de 9 % pour le volume de la matière grise, le volume étant plus élevé chez les patients porteurs d’une microdélétion d’origine paternelle. On n’observait pas de différence en ce qui concerne la substance blanche. On pouvait constater une diminution statistiquement significative, avec l’âge, de la matière grise chez les sujets dont la délétion était localisée sur le chromosome maternel. Les enfants et les adolescents atteints du syndrome vélo-cardio-facial présentent donc des altérations majeures du volume cérébral, et une diminution significative de la croissance de la matière grise peut être attribuée à l’origine maternelle du chromosome porteur de la délétion. Le faible échantillonnage nécessite que l’étude soit étendue à un nombre plus important de sujets. Toutefois, l’observation d’une telle différence d’effet selon l’origine parentale de la microdélétion a des implications importantes pour la recherche sur ce syndrome mais aussi en ce qui concerne la schizophrénie. Les sujets dont la délétion est d’origine maternelle ont un plus grand risque de développer une schizophrénie. Des publications récentes ont démontré l’importance potentielle de la diminution de la substance grise dans la schizophrénie, ce qui tend à renforcer l’hypothèse d’un processus étiologique neurodéveloppemental prémorbide. Les adolescents ayant une schi- zophrénie d’apparition précoce présentent une diminution 4 fois plus importante de la matière grise corticale. Chez les patients dont la schizophrénie est apparue a l’âge adulte, une diminution de la substance grise est évidente dès la première consultation et semble expliquer, au moins en partie, les caractéristiques cognitives morbides et prémordides. Si le syndrome vélo-cardio-facial, tout comme la schizophrénie, est un trouble neurodéveloppemental associé à une réduction excessive de matière grise, ce syndrome pourrait fournir un modèle potentiel pour étudier les chemins étiologiques menant à la schizophrénie ou à des troubles neuropsychiatriques associés. L’origine parentale d’allèles de prédisposition doit être prise en compte pour la construction d’éventuels modèles génétiques de la schizophrénie. Mots clés. Schizophrénie – Génétique – Syndrome vélo-cardio-facial – Origine parentale. Taux élevés de schizophrénie chez des adultes atteints du syndrome vélo-cardiofacial Cardiff (Grande-Bretagne) L e syndrome vélo-cardio-facial, également connu sous le nom de syndrome de Di George ou de Shprintzen, a été décrit pour la première fois par Shprintzen, en 1978. Au fur et à mesure du vieillissement de la première cohorte d’enfants identifiés comme atteints du syndrome vélo-cardio-facial, lorsqu’ils sont entrés dans l’adolescence puis qu’ils ont atteint l’âge adulte, on a observé une augmentation de cas de troubles psychiatriques majeurs chez ces individus. Les premiers rapports montrent que plus de 10 % de ces sujets ont développé des 113 troubles psychiatriques qui se rapprochaient plus particulièrement de la schizophrénie chronique avec hallucinations paranoïdes. Au vu de ces résultats, le Dr Murphy et ses collaborateurs ont entrepris la première étude à grande échelle visant à caractériser le phénotype psychiatrique d’un groupe de 50 adultes, âgés de 17 à 52 ans, porteurs de la délétion 22q11 (Murphy K, Jones L, Owen M. High rates of schizophrenia in adults with velocardio-facial syndrome. Arch Gen Psychiatry 1999 ; 56 : 940-5). Les sujets étaient évalués au cours d’entretiens cliniques structurés, afin d’établir leur diagnostic selon le DSM IV. Les sujets porteurs de la microdélétion et diagnostiqués comme schizophrènes étaient ensuite comparés à un groupe de 12 patients schizophrènes non porteurs de la microdélétion 22q11. Le questionnaire de schizotypie de King était posé aux patients schizophrènes atteints du VCFS (41 personnes), à leurs proches au premier degré (n = 41) et à un groupe de 300 sujets contrôles normaux. Vingt et un (42 %) des individus porteurs de la microdélétion souffraient de troubles psychiatriques majeurs, et 15 d’entre eux avaient un passé de psychose. Vingt patients (24 %) remplissaient les critères du DSM IV de schizophrénie, un sujet présentait un trouble bipolaire, un patient souffrait d’un trouble bipolaire grave et un autre patient présentait une psychose non spécifique. Six sujets supplémentaires (12 %) étaient diagnostiqués avec un trouble dépressif majeur sans caractéristiques psychotiques. Vingt-quatre pour cent des sujets consommaient des neuroleptiques et 10 % étaient sous antidépresseur. Les individus schizophrènes porteurs de la microdélétion présentaient moins de symptômes négatifs que les schizophrènes sans VCFS. L’installation de la maladie était plus tardive chez les patients porteurs de la délétion. La prévalence élevée de schizophrénie dans le groupe de sujets porteurs de la microdélétion 22q11 suggère que le chromosome 22q11 pourrait receler un ou revue de presse Revue de presse des gènes en rapport avec l’étiologie de la schizophrénie dans la population générale. Pour en savoir plus deletion within 22q11.2. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999 ; 67 : 803-6. Les symptômes du VCFS peuvent exister en l’absence des symptômes développementaux tels que les anomalies cardiovasculaires et la fissure palatine, comme le montre le cas de cette femme de 41 ans, porteuse de la microdélétion et présentant une schizophrénie sans signes physiques majeurs. ✔ McDonald-McGinn D, LaRossa D et al. The 22q11.2 deletion : screening, diagnostic work-up, and outcome of results ; reports on 181 patients. Genet Test 1997 ; 1 : 99-108. Une évaluation de 181 patients porteurs de la microdélétion 22q11 qui permettra de définir mieux le phénotype extrêmement variable associé avec cette délétion et d’aider les cliniciens à mettre en place des plans de prise en charge de ce syndrome. ✔ Hopkin R, Schorry E et al. Increased need for medical interventions in infants with velocardiofacial (deletion 22q11) syndrome. J Pediatr 2000 ; 137 : 247-9. Parmi 12 patients diagnostiqués avec une microdélétion 22q11 dans l’enfance, 10 ont nécessité un total de 26 hospitalisations au cours de leur première année d’existence. Après les maladies cardiaques, ce sont les troubles respiratoires et de l’alimentation qui sont les causes les plus fréquentes des interventions. ✔ Sugama S, Namihira T et al. Psychiatric inpatients and chromosome ✔ Moss E, Batshaw M, Solot C et al. Psychoeducational profile of the 22q11 micro- Mot clés. Schizophrénie – Génétique – Syndrome vélo-cardio-facial. deletion : a complex pattern. J Pediatr 1999 ; 134 : 193-8. L’examen du profil psychoéducationnel d’un groupe de 33 patients, âgés de 6 à 27 ans a permis de préciser un profil neuropsychologique unique, dans lequel des perturbations du langage coïncident avec une relative efficacité dans la lecture. ✔ Eliez S, Blasey C, Schmitt E et al. Velocardiofacial syndrome : are structural changes in the temporal and mesial temporal regions related to schizophrenia ? Am J Psychiatry 2001 ; 158 : 44753. Le développement anormal du lobe temporal et de l’hippocampe constaté dans le syndrome vélo-cardio-facial concorde avec les observations en IRM décrites dans la littérature sur la schizophrénie. Des perturbations au niveau du lobe temporal et mésio-temporal pourraient constituer un substrat commun pour les effets de la délétion 22q11 et pour les chemins étiologiques complexes qui mènent à la schizophrénie. Le thème de la revue de presse du mois de mai sera : Psychiatrie et rythmes biologiques Act. Méd. Int. - Psychiatrie (18) n° 4, avril 2001 114