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Le receveur vieillissant
Dossier thématique
Résultats de la transplantation rénale
chez le sujet âgé
Outcomes of renal transplantation in elderly patients
Yannick Le Meur*
en augmentation régulière. Les seniors ont donc bénéficié d’un
accès facilité à la greffe ces dernières années. Cette population
est préférentiellement greffée avec des reins à critères élargis et
au travers de programme d’attribution de type old-for-old. De
plus, les patients âgés présentent des risques de morbidité et
de mortalité accrus après transplantation. Néanmoins, avec une
sélection rigoureuse des donneurs et des receveurs et l’utilisation
de protocoles immunosuppresseurs adaptés, la transplantation
rénale permet une meilleure survie des patients et une meilleure
qualité de vie que la dialyse et doit être recommandée.
Summary
Résumé
»»La prévalence de l’insuffisance rénale chronique du sujet âgé est
Mots-clés : Transplantation rénale – Sujet âgé – Donneurs à critères
élargis.
Highlights: Kidney graft – Elderly patients – Expanded
criteria donors.
L
a définition du sujet âgé n’est pas universelle. Dans
la littérature concernant la greffe, on parle, dans
bon nombre d’articles, de “sujet âgé” dès 60 ans.
Une enquête réalisée en France en 2010 auprès des
médecins transplanteurs a montré qu'ils privilégiaient
plutôt l’âge de 65 ans. Les classifications de l’Agence de
la biomédecine (ABM) se réfèrent également au seuil de
65 ans. L’accès à la liste d’attente de greffe des patients
âgés s’est considérablement modifié au cours de ces
20 dernières années. La meilleure prise en charge des
facteurs de risque cardiovasculaire ainsi que les progrès
réalisés dans le domaine de la transplantation rénale
(chirurgie, immunosuppression, prophylaxie anti-infectieuse, etc.) font que de plus en plus de sujets hémodialysés âgés sont maintenant inscrits sur liste d’attente de
transplantation rénale.
Données démographiques
* Service de néphro­
logie, CHRU de la Cavale
Blanche, Brest.
96
The older end-stage renal disease population prevalence is
growing over time. The elderly have consequently benefited
from increased access to renal transplantation in recent years.
This population is more likely to receive a graft from expanded
criteria donors and through old for old allocation system.
Furthermore, elderly people are at greater risk of morbidity and
mortality after transplantation. However, with careful donor
and recipient selection, with adapted immunosuppressive
strategies, kidney transplantation improves patient survival
and quality of life compared with dialysis and should be
recommended.
Vieillissement de la population générale
Au cours du siècle dernier, l’espérance de vie dans les pays
industrialisés a augmenté de 25 ans. En France, l’espérance
de vie est actuellement de 78,4 ans pour les hommes et de
84,8 ans pour les femmes (figure 1). Pour la première fois
en 2012, l’espérance de vie semble stagner, alors qu’elle
progressait régulièrement de 4 mois par an depuis 10 ans.
Cette augmentation de l’espérance de vie est essentiellement due à l’accroissement de la durée de vie aux âges
élevés (alors que, auparavant, la diminution de la mortalité
infantile en était la principale cause). L’allongement de
l’espérance de vie associé à un indice de fécondité faible
est responsable d’un profond remaniement démographique, qui a pour conséquence le vieillissement de la
population. Actuellement, près de 18 % de la population
a plus de 65 ans, et le nombre de patients âgés de plus
de 75 ans est en augmentation constante.
Vieillissement de la population dialysée
En France, l’incidence de l’insuffisance rénale terminale
était en 2011 selon le registre du réseau épidémiologie
et information en néphrologie (Rein) de 149 par million
d’habitants (figure 2). Il semble que l’on assiste actuellement à une stabilisation de cette incidence, qui augmentait auparavant de 5 % par an. La prévalence est de
l’ordre de 1 091 par million d’habitants. L’insuffisance
rénale terminale (IRCT) est une pathologie du sujet âgé.
L’âge médian des patients en France à l’instauration du
traitement est de 70,4 ans. L’incidence est 30 fois plus
élevée chez les sujets de plus de 75 ans que chez ceux
de moins de 20 ans.
Le Courrier de la Transplantation - Vol. XIII - n° 3 - juillet-août-septembre 2013
Résultats de la transplantation rénale chez le sujet âgé
Augmentation du nombre de sujets âgés
sur les listes d’attente
En 2012, en France, les patients de plus de 65 ans représentaient 12 % de l’ensemble des inscrits et plus de
15 % des greffes réalisées. Ces chiffres passent à près
de 30 % si l’on considère les plus de 60 ans et ils sont en
augmentation régulière. Sur les 10 dernières années,
nous avons multiplié par 3 le nombre de patients inscrits âgés de 60 à 69 ans et par plus de 10 celui des
plus de 70 ans. Dans le programme Eurotransplant,
on constate une augmentation identique sur la même
période : de 3,6 à plus de 20 % des patients sur liste de
plus de 65 ans (1).
Âge
86
84
82
Femmes
Hommes
80
78
76
74
72
1994
Des raisons éthiques
À ce jour, en France, compte tenu de la modification de
la démographie des donneurs (diminution drastique des
accidents de la voie publique et diminution des AVC),
la catégorie la plus difficile à greffer est celle des sujets
jeunes. En cette période de pénurie d’organes, il n’est
pas acceptable d’attribuer des greffons de donneurs
jeunes à des receveurs âgés.
1 300
1 200
1 100
1 000
900
800
700
600
500
400
300
200
100
0
2002
Années
2006
2010
1 077
Hommes
Femmes
561
9
55
31
20-44 ans
1 107
444
339
210
0-19 ans
282
115
45-64 ans
65-74 ans
75-84 ans
> 85 ans
5 000
Prévalence standardisée (pmh)
Des raisons d’efficience
Une étude portant sur 1 269 transplantés, s’intéressant à
la survie des greffons en fonction de l’âge des donneurs
et des receveurs, a montré que, à long terme, la survie
du greffon est nettement plus faible chez les receveurs
jeunes (< 55 ans) ayant reçu un rein de donneur âgé
(> 55 ans) que dans les autres cas de combinaisons
donneur-receveur (2). En revanche, les résultats pour
les receveurs âgés sont identiques quel que soit l’âge
du donneur. Ces résultats ont été confirmés dans le programme Eurotransplant senior avec des donneurs et des
receveurs de plus de 65 ans (3). Des résultats identiques
1998
Figure 1. Augmentation de l’espérance de vie en France
(INSEE, données de 2012).
Incidence standardisée (pmh)
Justification des programmes “old-to-old”
Le type de donneur influence considérablement les
résultats des greffes, et ce d’autant plus chez le receveur
âgé. La plupart des systèmes d’allocation à travers le
monde se fondent aujourd’hui sur l’adéquation entre
l’âge du donneur et celui du receveur. C’est en particulier le cas dans le score français de l’ABM, renforcé
parfois régionalement dans les scores locaux. Ainsi, sur
une enquête menée en 2011, on estime que les receveurs de plus de 60 ans ont reçu le rein d’un donneur
de plus de 60 ans dans 78 % des cas, et ceux de plus
de 70 ans, celui d’un donneur de plus de 70 ans dans
74 % des cas (figure 3, p. 98).
Plusieurs arguments plaident en faveur de l’attribution
aux receveurs âgés de greffons provenant également
de donneurs âgés.
4 500
4 235
Hommes
Femmes
4 000
3 500
4 307
3 000
2 500
2 122
2 000
1 996
1 500
1 436
832
1 000
500
0
11
5
0-19 ans
212
140
20-44 ans
1 218
510
45-64 ans
65-74 ans
75-84 ans
> 85 ans
Figure 2. Incidence et prévalence de l’insuffisance rénale terminale traitée par dialyse en 2011
par million d’habitants en France (données du Rapport Rein de 2011).
Le Courrier de la Transplantation - Vol. XIII - n° 3 - juillet-août-septembre 2013
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Le receveur vieillissant
Dossier thématique
90
80
Âge receveur
70
60
50
40
30
+ 2003
× 2006
o 2009
20
10
0
00
10
20
30
40
50
Âge donneur
60
70
80
90
Figure 3. Adéquation à l’âge : données de l’ABM de 2010, résultats toutes transplantations
confondues incluant les priorités nationales.
ont été retrouvés dans le cas de greffes concernant des
donneurs de plus de 70 ans et des receveurs de moins
de 60 ans, où le risque de décès et de perte de greffon
était nettement supérieur (4).
Des raisons d’économie
La cause la plus fréquente de perte de greffon chez
le sujet âgé est le décès du patient avec un greffon
fonctionnel (80 %), décès le plus souvent d’origine
cardiovasculaire (5). Le but, chez le sujet âgé, compte
tenu de l’espérance de vie plus courte, n’est donc pas
d’avoir des greffons ayant une survie de 20 ans mais
d’assurer le maintien d’une qualité de vie satisfaisante
pendant un temps limité.
Des raisons métaboliques
Les besoins métaboliques diminuant avec l’âge, la greffe
d’un rein âgé ayant une capacité fonctionnelle moindre
peut correspondre à un appariement physiologique
suffisant.
Des raisons d’urgence
Les sujets âgés sont plus sensibles au développement
des lésions dégénératives vasculaires qui s’accélèrent
après la mise en hémodialyse. La progression de ces
pathologies vasculaires aboutit en quelques mois à
contre-indiquer la greffe du fait d’une augmentation
considérable des risques anesthésiques et chirurgicaux. Ainsi, la transplantation chez le sujet âgé ne peut
se concevoir que dans un intervalle de temps limité
qui ne permet pas d’attendre un éventuel donneur
optimal.
98
Accès à la liste d’attente et à la transplantation
De façon générale, l’accès à la greffe des patients en
liste d’attente semble peu influencé par l’âge du receveur. Ainsi, aux États-Unis, en 2011, le pourcentage
de patients transplantés était identique quelle que
soit la tranche d’âge du receveur : 18-34 ans, 35-49 ans,
50-64 ans ou plus de 65 ans (données SRTR [scientific
registry of transplant recipients] 2011). En France, en
2011, les chiffres sont similaires, avec un taux de 30 à
35 % à 1 an et de 65 à 75 % à 3 ans, quelles que soient
les catégories d’âge chez l’adulte [Rapport Rein 2011]. À
noter que la durée d’attente est également identique.
Par contre, l’accès à la liste d’attente est plus problématique : seulement 3,4 % des plus de 60 ans sont inscrits
pour une greffe préemptive, contre 11,2 % des moins de
60 ans ; 1 an après le début de la dialyse, 18 % des plus
de 60 ans sont inscrits, contre 43 % des moins de 60 ans.
Cela est dû à de plus nombreuses contre-indications
médicales, mais pas seulement, comme l’attestent les
importantes variations régionales de l’accès à la liste
d’attente pour les patients âgés (Rapport Rein 2011). Au
total, seuls 16,4 % des patients de plus de 60 ans commençant l’hémodialyse seront greffés dans les 3 ans,
contre 42 % des moins de 60 ans (Rapport Rein 2011).
Résultats de la transplantation
chez le sujet âgé
L’analyse des résultats de la greffe chez les sujets âgés est
compliquée : par essence, cette catégorie de receveurs a
un plus grand risque de décès, plus de facteurs de risque
cardiovasculaire, un plus grand risque infectieux. De plus,
les receveurs âgés reçoivent des reins à critères élargis (en
particulier les plus âgés), des reins souvent moins bien
appariés et, paradoxalement, les reins dont l’ischémie
froide est la plus longue (4). Le groupe contrôle le plus pertinent est donc une population hémodialysée cumulant
les mêmes facteurs de risque et inscrite sur liste d’attente.
Survie des patients et des greffons
Les résultats publiés dans la littérature sont assez
concordants et montrent que la survie est moins
bonne dans les tranches d'âges supérieures, ce qui
est logique, mais que la survie du greffon censurée
pour le décès est identique. Mis en évidence dans les
données du registre américain (6), ce phénomène a
été parfaitement confirmé dans des cohortes européennes assez récentes : écossaise (7), norvégienne (8)
et autrichienne (9). Dans le rapport de 2012 de l’ABM,
l’étude des courbes de survie retrouve une différence
de 7,4 % à 5 ans et de 9,1 % à 10 ans entre sujets jeunes
et sujets de plus de 60 ans. Cette différence disparaît
Le Courrier de la Transplantation - Vol. XIII - n° 3 - juillet-août-septembre 2013
Résultats de la transplantation rénale chez le sujet âgé
après censure des décès avec un greffon fonctionnel.
En définitive, les insuffisants rénaux chroniques âgés
cumulent des facteurs de risque et des antécédents,
en particulier cardiovasculaires, ce qui explique que,
après 60 ans, le décès du patient (qui est majoritairement de cause cardiovasculaire) soit la première
cause de perte du greffon. Il a été bien montré que
les comorbidités mises en évidence au moment du
bilan prégreffe (diabète, maladies coronaires, artérite,
AVC, bronchopathies chroniques, cancers) augmentaient la mortalité précoce (moins de 90 jours) et plus
tardive (12 mois), quel que soit l’âge du patient, mais
que l’âge était un facteur supplémentaire multipliant
encore par 2 le risque de mortalité à 1 an chez les
patients de plus de 60 ans (10). Ainsi, toute la difficulté
consiste à apprécier, chez un patient âgé en insuffisance rénale terminale, les risques de mortalité lors de
la première année après la greffe. Ces décès sont liés
à 3 causes principales : les maladies cardiovasculaires,
les infections et les cancers. La connaissance de ces
causes a permis d’identifier plusieurs facteurs de risque
spécifiques de décès précoce (6) et donc d’améliorer
la sélection des receveurs. On estime que le risque de
décès précoce après transplantation chez le receveur de
plus de 60 ans est multiplié par 5 en cas d’antécédent
de cancer solide, par 2,9 en cas d’atteinte vasculaire
périphérique et par 7,9 chez le fumeur (6). Une étude
canadienne retrouvait, en 2005, l’obésité (RR = 1,34), le
temps passé en dialyse (RR = 1,1) et, surtout, le tabac
(RR = 2,09) comme facteurs de risque indépendants
de mortalité chez le receveur de plus de 60 ans (11).
Transplantation versus hémodialyse
Plusieurs études ont comparé la survie des patients de
plus de 60 ans en hémodialyse et après transplantation rénale. La plus importante est celle de R.A. Wolfe
et al. (12), qui portait sur une population de plus de
79 000 patients inscrits sur liste d’attente de transplantation et dont 1/3 avaient été transplantés et 2/3 étaient
encore en hémodialyse. Cette étude a montré que,
quelle que soit la catégorie d’âge étudiée, la transplantation rénale améliore de manière significative
la survie des patients. Dans la sous-population des
patients ayant entre 60 et 74 ans, le gain de vie estimé
après une transplantation rénale était de 4 ans, avec
une espérance de vie qui passait de 6 ans en hémodialyse à 10 ans après la transplantation. Les résultats
de cette étude peuvent être critiqués en raison de la
mortalité importante des patients hémodialysés aux
États-Unis par rapport à celle constatée en Europe.
Cependant, une étude écossaise réalisée sur le même
mode retrouve des résultats similaires, avec une espé-
rance de vie doublée chez les receveurs de plus de
65 ans (7). En France, une étude menée en Lorraine
confirme également l’avantage de la transplantation
chez les patients de plus de 60 ans, et cela après ajustement pour les comorbidités, l’IMC et le taux d’albumine
sérique (13). Dans une analyse plus récente du SRTR
portant sur des patients âgés de plus de 70 ans, on
constate un net avantage de la transplantation sur la
dialyse : moins de 41 % de risque de décès par rapport à
une population en liste d’attente non transplantée (14).
Il faut noter que les patients transplantés sont exposés
à un surrisque de mortalité initial, et ce n’est que plus
de 1 an après une greffe fonctionnelle que le bénéfice
en termes de survie apparaît. La même amélioration de
survie de 40 % était également notée dans l’expérience
norvégienne (8).
Résultats en fonction du type de donneur
Les résultats globaux de la transplantation rénale du
sujet âgé doivent être interprétés en fonction du type
de donneur. Si la majorité des greffes se font avec des
greffons issus de donneurs âgés répondant pour la
plupart aux critères élargis, certains receveurs bénéficient de greffons issus de donneurs standard et, parfois,
de donneurs vivants.
Type des donneurs
(standard, critères élargis, vivants)
Les données de l’ABM ont été publiées en 2007 (15).
Dans cette étude comprenant 2 498 patients de plus
de 60 ans inscrits en liste d’attente entre 1996 et 2004,
65 % ont été greffés. Quatre facteurs liés au donneur
et influençant négativement le devenir de la greffe
ont été mis en évidence (permettant de définir un
donneur à critères élargis quand l’un des 4 facteurs
était présent) : âge du donneur supérieur à 60 ans,
antécédent d’hypertension, diabète et décès de cause
cardiovasculaire. L’information principale est que la
survie des patients était moins bonne avec les greffons à critères élargis qu’avec les greffons de donneurs
standard mais restait supérieure à celle des patients
inscrits sur liste mais non greffés. Dans les données du
SRTR de 2005, les patients âgés de plus de 60 ans ayant
reçu un greffon à critères élargis ont une surmortalité
de 28 % par rapport à ceux ayant reçu un greffon de
donneur standard (16). Le recours au donneur vivant
et, en particulier, aux donneurs vivants âgés est une
solution intéressante. Les données du registre américain montrent que la survie du greffon est similaire
en cas de donneur décédé de moins de 55 ans et en
cas de donneur vivant de moins de 65 ans (17), et ce
quel que soit l’âge du receveur.
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Le receveur vieillissant
Dossier thématique
Dans un article plus récent reprenant les données de
l’USRDS (United States Renal Data System) sur plus de
25 000 patients, les auteurs confirment que, quel que soit
le type de donneur, la survie des patients à moyen terme
est meilleure en transplantation que chez ceux restés
en liste d’attente. Par contre, à risque cardiovasculaire
identique, lorsque le donneur est décédé (donneurs
standard et à critères élargis), le risque de mortalité
péri-opératoire et lors de la première année suivant la
greffe est plus élevé que lorsque le donneur est vivant et
que pour les patients restés en liste d’attente (18). Plus le
receveur cumule des facteurs de risque cardiovasculaire,
plus le délai après la greffe pour obtenir un bénéfice
en termes de suivie est long. Pour les patients les plus
à risque sur le plan cardiovasculaire, la survie devient
supérieure dans le groupe transplanté après 4 mois
pour un donneur vivant, 1 an pour un donneur à critères
standard et 18 mois pour un donneur à critères élargis.
Il est en revanche bien établi que plus le greffon est
âgé, plus les risques de décès, de perte de greffon ou
de mauvaise fonction rénale sont importants. C’est ce
qu’ont montré les études américaines comparant les
donneurs à critères élargis de plus de 70 ans à ceux âgés
de 50 à 69 ans (4). Un effort particulier doit être fait dans
ces combinaisons “old-to-old” pour réduire autant que
possible le temps d’ischémie froide, comme l’a montré
avec succès l’expérience d’Eurotransplant (3). Il faut noter
que, avec l’avènement et la généralisation de l’utilisation
des machines à perfusion pour ces greffons de qualité
limite, les résultats vont immanquablement s’améliorer.
Bigreffe
Une autre possibilité est représentée par la bigreffe.
La masse néphronique des reins âgés est réduite, à
cause du vieillissement physiologique (diminution de
50 % de la filtration glomérulaire à la fin de la sixième
décade) [19] et des différents antécédents des patients.
Afin d’assurer la greffe d’une masse néphronique suffisante et d’utiliser des reins qui n’auraient pas été
sélectionnés par ailleurs, certaines équipes réalisent
la transplantation chez le même receveur des 2 reins
d’un même donneur. Les greffons sont implantés
soit au niveau de 2 sites opératoires distincts (fosses
iliaques droite et gauche), soit sur des axes vasculaires
homolatéraux, en bloc. Les résultats de ce type de transplantation sont encourageants. Ainsi, A. Andres et al.
rapportent une survie actuarielle des greffons à 1 an
de 95 % (20), et K.H. Dietl et al. rapportent une survie
actuarielle des greffons de 92 % à 2 ans avec une créatinine moyenne de 1,9 ± 0,6 mg/dl (21). À plus long
terme, ces bons résultats se confirment avec une survie
des greffons à 5 ans de 69 % dans le groupe bigreffe
100
avec donneur de plus de 50 ans contre 61 % dans un
groupe témoin ayant reçu un greffon de donneur âgé
de 35 à 49 ans (22). Un programme bigreffe a débuté
en France sous le nom de BIGRE en 2002. La sélection
des greffons repose sur un âge du donneur supérieur à
65 ans, l’existence de facteurs de risque cardiovasculaire
(hypertension artérielle, diabète ou décès par AVC),
une clairance de la créatinine du donneur comprise
entre 30 et 60 ml/­mn et, dans tous les cas, une ischémie
froide inférieure à 24 heures. Ce protocole est réservé
aux receveurs de plus de 65 ans. Les résultats de l’expérience de l’équipe de Necker montrent une survie
des patients de 88 % à 3 ans et une survie du greffon
de 88 %, résultats comparables à ceux de patients de
même âge (> de 65 ans) et ayant reçu un seul greffon
à critères étendus (23).
Sélection des donneurs
Afin de sélectionner au mieux les greffons considérés
comme “marginaux” et d’éliminer certains greffons à
risque d’échec trop élevé, 2 approches, qui peuvent
être complémentaires, ont été proposées. La première repose sur l’analyse de facteurs cliniques par
l'établissement d’un score chez le donneur. Ce score
prend en compte : l’âge du donneur (0-25 points) et
les antécédents d’HTA (0-4 points), la clairance de la
créatinine (0-4 points), la cause de la mort (0-3 points)
et les incompatibilités HLA (0-3 points). Un score supérieur à 20 indique un greffon à risque de mauvais résultats (24). La fonction rénale du donneur au moment
du prélèvement semble être l’élément prépondérant.
Une clairance calculée de la créatinine supérieure à
60 ml/mn est le seuil généralement fixé (25), c’est
celui qui sert de référence à l’ABM en France. D’autres
équipes ont réalisé des biopsies avant la transplantation afin d’avoir une évaluation histologique des greffons potentiels. Les résultats de ces études sont assez
discordants. Pour certaines, le degré de fibrose interstitielle est l’élément le plus important pour accepter
ou rejeter un greffon (26), tandis que, pour d’autres, un
pourcentage de glomérulosclérose supérieur à 20 %
est le facteur limitant (27, 28). L’équipe de G. Remuzzi a
utilisé avec succès un score histologique associant glomérulosclérose, fibrose interstitielle, atrophie tubulaire
et lésion vasculaire (29). Enfin, d’autres équipes n’ont
pas retrouvé de corrélation entre les données de la
biopsie de déclampage et l’évolution clinique (30, 31).
L’avantage principal de ce type de biopsies est d’avoir
une référence histologique utile pour juger de l’évolution ultérieure de la transplantation.
La sélection des greffons dans les programmes de
bigreffe est un enjeu majeur : faut il greffer 1 ou 2 reins,
Le Courrier de la Transplantation - Vol. XIII - n° 3 - juillet-août-septembre 2013
Résultats de la transplantation rénale chez le sujet âgé
sur quels critères éliminer des greffons ? Les scores
cliniques et histologiques préalablement présentés
peuvent ici avoir leur place. Des résultats récents
ont ainsi confirmé le score histologique élaboré par
G. Remuzzi permettant de sélectionner les greffons pour
une simple greffe, une bigreffe ou l’élimination : survie
des patients identique en cas de greffe simple et en
cas de bigreffe, et survie des greffons satisfaisante [32].
Dans l’expérience française de l’équipe de Necker, des
biopsies préimplantatoires étaient également réalisées ;
l’analyse rétrospective du score de Remuzzi a montré
que le choix de pratiquer une greffe simple ou double
reposant sur la fonction rénale (de 30 à 60 ml/mn) est
aussi efficace (et moins compliqué) que l’utilisation
du score (27).
Rejet
Les données de la littérature concernant le risque de
rejet chez les receveurs âgés sont contradictoires. En
2004, les données de l’UNOS (United Network for Organ
Sharing) semblent montrer une réduction du risque de
rejet avec l’âge (33). En 2008, cependant, des résultats
opposés ont été rapportés, mais chez des patients âgés
ayant reçu des greffons à critères élargis (4), et dans le
programme Eurotransplant (3). À noter cependant que,
dans ce dernier article, la priorité à l’ischémie froide
courte conduit à un moins bon appariement HLA et
à l’absence de crossmatch. Finalement, un âge élevé
du donneur semble augmenter le risque de rejet aigu
cellulaire (34).
Ces résultats contradictoires peuvent être expliqués par
2 notions superposées qui se contredisent : les receveurs
âgés ont probablement une forme d’immunodéficience,
et les greffons âgés sont probablement plus immunogènes. Le sujet âgé a un déficit immunitaire caractérisé
par une diminution des réponses contre les nouveaux
pathogènes et des réponses vaccinales ainsi qu’une plus
grande fréquence de cancers. Les anomalies touchent
modérément l’immunité innée (cellules dendritiques,
macrophages, cellules NK), mais de manière beaucoup
plus profonde l’immunité adaptatrice et tout particulièrement les lymphocytes. Des études anciennes avaient
montré que, chez le sujet âgé, la réponse du système
immunitaire est altérée (35, 36). Les lymphocytes T
CD4+ prolifèrent moins avec l’âge et ils activent moins
d’effecteurs, probablement du fait d’une diminution de
la production d’interleukine 2 (37). Par ailleurs, les sujets
âgés ont un déficit de la production d’anticorps de haute
affinité du fait de perturbations touchant les mécanismes
d’hypermutation des gènes codant pour les immunoglobulines (38). Ces anomalies sont responsables d’un certain
degré de déficience immunitaire cellulaire et humorale.
L’ensemble de ces notions ont été reprises dans le concept
d’immunosénescence, qui a donné lieu à une littérature
abondante ces dernières années. Plusieurs éléments soustendent ce concept : l’involution thymique liée à l’âge,
avec la baisse de la production de cellules T naïves (39) ;
la baisse des CD4, avec des anomalies fonctionnelles ; la
baisse des CD8, avec diminution de la diversité du répertoire du TCR et expansion clonale (liée par exemple à des
infections virales persistantes comme l’infection par le
cytomégalovirus [CMV]), l’augmentation du nombre de
cellules T régulatrices et l’orientation Th17 (40).
L’effet du rejet aigu dans cette population de receveur
âgé est très négatif. Non seulement ces reins fragiles
récupèrent moins bien des lésions histologiques dues
au rejet, mais les traitements du rejet sont responsables
d’une surmortalité, surtout infectieuse (surmortalité
de 74 % après un épisode de rejet aigu) [41]. Ainsi, la
survenue d’un épisode de rejet aigu est un des événements majeurs influençant le devenir du patient et du
greffon dans cette population.
Complications infectieuses et cancéreuses
Si la mortalité de cause infectieuse n’est que de 0,3 %
dans la tranche d’âge 18-29 ans, elle augmente jusqu’à
1,7 % au-delà de 65 ans (42). Ainsi, les infections sont la
deuxième cause de décès après transplantation rénale
chez les sujets de plus de 60 ans, à l’origine de 30 %
environ de l’ensemble des décès (42-44). Les progrès
de la prophylaxie actuelle (CMV, Pneumocystis, pneumocoque, etc.) ainsi que l’allègement des traitements
immunosuppresseurs ont permis néanmoins de réduire
considérablement cette mortalité infectieuse dans
la population générale : de 0,8 à 0,2 % par an sur les
30 dernières années selon le registre australien (45) ;
néanmoins, la population âgée reste la plus exposée.
L’âge est un facteur de risque important de cancer après
une transplantation. Les données américaines de l’UNOS
montrent que, sur près de 120 000 patients greffés tous
organes confondus, 3,39 % vont développer un cancer.
En analyse multivariée, les sujets greffés âgés de 60 à
69 ans ont un risque relatif (RR) de 8,92 de développer
un cancer, contre 11,6 pour les sujets de 20 à 29 ans et
ceux de plus de 70 ans (46). Une attention toute particulière doit donc être portée au dépistage prégreffe,
en particulier chez les patients présentant des facteurs
de risque, et à la surveillance après la greffe.
Qualité de vie
De nombreuses études ont porté sur l’amélioration de la
qualité de vie après une transplantation rénale (47-50).
Toutes ont retrouvé un effet bénéfique, quelle que soit la
classe d’âge étudiée. Les raisons de cet effet bénéfique
Le Courrier de la Transplantation - Vol. XIII - n° 3 - juillet-août-septembre 2013
101
Le receveur vieillissant
Dossier thématique
sont multiples. Tout d’abord, outre la disparition de la
contrainte de l’hémodialyse, la correction de l’anémie
est à l’origine d’une amélioration des fonctions cognitives (51). Par ailleurs, la transplantation corrige les symptômes liés à l’urémie chronique tels que les troubles du
sommeil et de l’appétit. Enfin, les patients ne sont plus
soumis à des modifications brutales de la volémie ou
d’électrolytes, responsables dans cette population fragile
de dialysés âgés de troubles du rythme ou d’épisodes
d'hypotension.
Traitement immunosuppresseur
chez le receveur âgé
Il n’y a pas de traitement immunosuppresseur spécifique pour la population des receveurs âgés, pas
de protocole clairement établi. La problématique est
connue : ces populations ont un risque de rejet plus
faible (cependant, si le rejet survient, il est délétère),
mais un risque d’infections et de cancers plus élevé.
Par ailleurs, puisqu’elles reçoivent des reins à critères
élargis et, surtout, des reins âgés – donc susceptibles
de présenter des lésions vasculaires –, l’utilisation des
anticalcineurines chez elles doit être précautionneuse.
Induction
La question de l’intérêt et du type de l’induction chez
le sujet âgé n’est pas tranchée. L’utilisation de sérum
antilymphocytaire a des inconvénients. Il est à l’origine
d’une lymphopénie prolongée (52) avec persistance
d’une déplétion en lymphocytes CD4+ 5 ans après la
transplantation. Cette déplétion est plus sévère et prolongée chez les sujets âgés. L’équipe de Besançon a
montré que la lymphopénie CD4 est un facteur de risque
de complications infectieuses et même de complications
tumorales (53). Il faut signaler cependant que la durée de
l’administration du sérum antilymphocytaire et la dose
ont beaucoup diminué ces dernières années et que,
dans ce contexte, la tolérance est certainement meilleure. Un traitement d’induction utilisant un anticorps
monoclonal anti-récepteur de l’interleukine 2 (anti-RIL2)
semble en revanche bénéfique chez les patients âgés,
car il permet de retarder l’introduction des inhibiteurs
de la calcineurine et probablement de réduire leur dose.
Finalement, le recours au sérum antilymphocytaire pourrait se justifier lorsque les anticalcineurines ne sont pas
prescrits. L’utilisation combinée de thymoglobulines
et d’un inhibiteur de la mTOR permet en effet de compenser le risque de rejet lié à l’absence d’anticalcineurine
et, en théorie, d’obtenir une amélioration de la fonction
rénale. C’est cette hypothèse qui est actuellement testée
dans le protocole national EVEROLD.
102
Corticoïdes
La corticothérapie a longtemps occupé un rôle central
dans les protocoles d’immunosuppression, exposant
les patients transplantés rénaux à ses nombreux effets
indésirables, en particulier infectieux, osseux, cardiovasculaires et métaboliques. Chez les patients âgés,
souvent porteurs de comorbidités cardiovasculaires,
dont le risque de décompensation diabétique, de dénutrition, de complication infectieuse est supérieur à la
normale, des programmes d’épargne en corticoïdes
sont recommandés (54). En particulier, le risque diabétogène est au premier plan : il augmente de 30 % par
tranche d'âge de 10 ans (données du registre américain
UNOS) [55]. La question de l’innocuité du sevrage des
corticoïdes sur l’incidence du rejet aigu et la survie du
greffon à long terme reste incomplètement résolue. Il
apparaît cependant que le risque semble minime avec
les nouveaux traitements immunosuppresseurs dans
des populations adultes, caucasiennes, à faible risque
immunologique et ayant bénéficié d’une première
transplantation rénale. Il est d’autre part démontré que
le bénéfice est optimal lorsque le sevrage est précoce,
dans les 6 voire les 3 premiers mois après la greffe (56).
Les anticalcineurines
L’utilisation de reins de donneurs âgés expose au risque
de lésions vasculaires sur le greffon susceptibles d’entraîner une mauvaise tolérance des anticalcineurines,
en particulier en raison de leurs propriétés vasoconstrictrices. Quel que soit l’âge du donneur, on sait que
les lésions dues à la toxicité des anticalcineurines apparaissent précocement et de façon presque constante sur
les biopsies systématiques (57). Le vieillissement s’accompagne de modifications structurales et fonctionnelles des
reins (réduction de la quantité de néphrons et diminution
du débit de filtration glomérulaire approximativement
de 1 ml/mn par an entre 40 et 80 ans). Ces modifications
rendent les greffons âgés plus sensibles aux agressions
et aux complications initiales de la transplantation
(ischémie-reperfusion, variations hémodynamiques,
retard de fonction du greffon, rejet aigu). La néphrotoxicité des immunosuppresseurs de la classe des inhibiteurs
de la calcineurine constitue un facteur d’agression supplémentaire du parenchyme rénal déjà en situation de
souffrance et peut ainsi concourir à la dégradation de la
fonction du greffon à moyen terme. En conséquence, une
des approches thérapeutiques utilisées par la plupart des
équipes associe une introduction retardée et des doses
ou des expositions réduites d’anticalcineurines. Cette
approche a été testée dans l’étude SENIOR utilisant du
tacrolimus et une courte corticothérapie d’une semaine
chez des patients âgés de plus de 60 ans (58).
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Résultats de la transplantation rénale chez le sujet âgé
Quelques équipes ont testé la non-utilisation d’anticalcineurines chez les sujets âgés. Il s’agit d’études pilotes
comprenant une induction par sérum antilymphocytaire et un traitement de maintien par une bithérapie
associant mycophénolate mofétil et corticoïdes. Elles
ont montré des survies des patients et des greffons
acceptables mais des taux de rejets importants (59).
Inhibiteurs de la mTOR
Ces molécules cumulent plusieurs avantages théoriques pour leur utilisation dans la population âgée.
Ces drogues sont non néphrotoxiques, elles ont montré
des propriétés complémentaires intéressantes avec une
réduction du risque de cancer après transplantation (60)
et une incidence réduite d’infection virale, en particulier
à CMV (61). En revanche, on sait que l’utilisation des
inhibiteurs de la mTOR est associée à un profil d’effets
indésirables spécifiques souvent responsables d’un arrêt
du traitement (62). Deux problèmes apparaissant après la
greffe doivent notamment être pris en compte pour une
utilisation de novo des inhibiteurs de la mTOR : la prolongation du retard de fonction des greffons rénaux (63)
et les complications de paroi (retard de la cicatrisation
et lymphocèles) [64, 65]. Cette stratégie n’a jusqu’à
présent été évaluée que dans de petites études pilotes
ou non contrôlées, sur des populations hétérogènes de
donneurs “marginaux” (66, 67). Une étude plus récente
(Marginal Kidney) a montré l’infériorité du sirolimus
par rapport à la ciclosporine dans les reins marginaux,
mais, de nouveau, les donneurs constituaient un groupe
hétérogène à risque (âge, immunisation, conditions de
décès et de prélèvement, temps d’ischémie froide) [68].
L’autre stratégie consiste à remplacer les anticalcineurines par les mTOR à distance de la greffe. Ces stratégies ont été évaluées chez des receveurs de tout âge
bénéficiant d’un greffon standard et ont montré un
gain maintenu dans le temps en termes de fonction
rénale (essais CONCEPT, Spare-the-Nephron et ZEUS
[69-71]). Elles n’ont pas été spécifiquement étudiées
dans la configuration “old-to-old”.
Le bélatacept
Le bélatacept est une autre alternative aux anticalcineurines. Les résultats de l’étude BENEFIT-EXT s’adressant à
des donneurs à critères élargis apportent des données
encourageantes en termes de fonction rénale à 3 ans :
11 ml/mn de différence par rapport à la ciclosporine (72),
avec des survies des patients et des greffons identiques.
Par ailleurs, le profil de tolérance cardiovasculaire de
ce produit – moins de diabète induit, moins d’hypertension, moins de troubles lipidiques – plaide pour son
utilisation chez les receveurs âgés (73). Plus de données
sont cependant nécessaires aujourd’hui dans la combinaison “old-to-old”.
Conclusion
La transplantation rénale chez le sujet âgé est devenue
aujourd’hui le quotidien des centres de transplantation.
Cette population spécifique bénéficie de la greffe avec
une amélioration de la survie et de la qualité de vie par
rapport à la dialyse. C’est cependant une population
fragile nécessitant une évaluation précise avant la greffe
de l’état cardiovasculaire et du risque néoplasique. Le
recours aux donneurs à critères élargis, en particulier
âgés, est justifié, et les résultats devraient être encore
améliorés par la généralisation des machines de perfusion rénale. La stratégie immunosuppressive doit prendre
en compte les risques d'infection et de cancer de cette
population et n’est pas à ce jour clairement définie. ■
L’auteur déclare ne pas avoir
de liens d’intérêts.
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