L Radiothérapie des cancers digestifs : évolution des concepts

DOSSIER THÉMATIQUE
Radiothérapie
Radiothérapie
des cancers digestifs :
évolution des concepts
et nouvelles techniques
Radiotherapy for gastro-intestinal tumors:
evolution of concepts and new technologies
G. Créhange*, P. Maingon*
L
a place de la radiothérapie dans le traitement
des tumeurs du tractus digestif est une modalité
thérapeutique incontournable. Depuis le début
des années 1990, les progrès acquis étaient principalement liés aux associations entre la radiothérapie
et des radiosensibilisants tels que la chimiothérapie.
Aujourd’hui, il nous faut constater que ces progrès
arrivent à bout de souffle. Deux nouvelles voies
émergent : l’arrivée de nouvelles molécules avec des
profils de toxicité plus séduisants (biothérapies) et
l’introduction de nouvelles technologies en radiothérapie. Dans ce contexte, nous proposons de résumer
l’évolution des différents concepts de traitement
des tumeurs digestives, organe par organe, et de
voir comment l’apport de ces nouvelles techniques
d’irradiation (radiothérapie conformationnelle avec
modulation d’intensité [RCMI, ou intensity-modulated radiation therapy – IMRT], radiothérapie guidée
par l’image [ou image-guided radiotherapy – IGRT],
radiothérapie stéréotaxique, radiochirurgie), supportées par les accélérateurs de particules de dernière
génération, pourraient faire émerger de nouveaux
standards et faire espérer une amélioration des
contrôles local, régional et à distance, voire ­diminuer
les toxicités des traitements.
Cancers œsophagiens
Le traitement standard des cancers de l’œsophage
non opérés (protocole dit “Herskovic”) consiste en
une radio-chimiothérapie concomitante (RTCT)
associant 50 Gy, une combinaison de cisplatine et
de fluoro-uracile (5-FU) [1]. Depuis 1992, le Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) a exploré
plusieurs voies d’optimisation du protocole Herskovic, sans bénéfice mais avec une toxicité accrue :
chimiothérapie d’induction (essais Intergroup 0122
et RTOG 0113) et une escalade de dose de radiothérapie (Intergroup 0123) [2-4]. Le cancer de l’œsophage traité exclusivement par RTCT est néanmoins
le seul modèle tumoral pour lequel une dose totale
de 50 Gy reste recommandée. Une analyse de la base
de données américaine SEER (Surveillance, epidemiology and end results) reprenant 5 218 patients
traités par RTCT exclusive a récemment démontré
(ASTRO 2007) un bénéfice significatif d’une escalade de dose en termes de survie, avec un effet
bénéfique constant pour des doses allant jusqu’à
65 Gy environ (5). En dépit des résultats négatifs
de l’essai Intergroup 0123, dont les causes de toxicité du bras expérimental restent encore inexpliquées, un essai multicentrique français de phase III
va démarrer début 2010 pour tenter de répondre
définitivement à cette question (essai Concorde).
Des données prospectives suggèrent de manière plus
controversée l’intérêt d’une RTCT pré­opératoire,
permettant néanmoins d’observer une augmentation du taux de contrôle local, du taux de résécabilité
R0, et de la survie sans maladie (6). La première
méta-analyse fondée sur les données individuelles
de patients a été communiquée à l’ASTRO en 2008,
* Département de radiothérapie,
centre Georges-François-Leclerc,
Dijon.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 10 - décembre 2009 | 547
Résumé
Mots-clés
Tumeurs digestives
IMRT
IGRT
Stéréotaxie
Highlights
Radiotherapy is a cornerstone
in the management of GI
tumors. In this context, we
aim to summarize how new
radiation technologies, such as
IMRT, IGRT, stereotactic radiotherapy and radiosurgery, all
delivered by new generation
linear accelerators, could lead
to new therapeutic standards.
The arrival of such new technologies implies a better sparing
of normal tissues and a higher
probability of delivering safely
a higher dose to those tumors
which are less radiosensitive,
thus giving new hopes for
patients and our oncological
community. Results from first
clinical and dosimetric studies
that could allow to implement
IMRT and IGRT for GI tumors
are promising. These treatment modalities still need to be
prospectively tested in France.
Keywords
GI tumors
IMRT
IGRT
Stereotactic radiotherapy
La radiothérapie dans le traitement des tumeurs du tractus digestif est une modalité thérapeutique
incontournable. Dans ce contexte, nous proposons de résumer l’évolution des différents concepts de
traitements des tumeurs digestives, organe par organe, et d’essayer de voir comment l’apport de ces
nouvelles techniques d’irradiation (IMRT, IGRT, radiothérapie stéréotaxique, radiochirurgie) supportées
par les accélérateurs de particules de dernière génération pourrait faire émerger de nouveaux standards.
L’apparition de ces nouvelles technologies doit permettre de mieux protéger les tissus sains, d’escalader
ainsi la dose sur les tumeurs moins radiosensibles, ce qui donne de nouveaux espoirs aux patients et à la
communauté oncologique. Les résultats des premières études cliniques et dosimétriques qui permettraient
d’implémenter l’IMRT et l’IGRT pour les tumeurs digestives sont prometteurs. Ces techniques doivent être
encore évaluées en France, dans le cadre d’essais prospectifs.
mettant en évidence un bénéfice absolu en survie
à 5 ans de + 7 % (7). La sélection des patients doit
être prudente et le schéma optimal de fractionnement reste à déterminer afin de diminuer le taux
de morbidité périopératoire. Les essais contrôlés
rapportent des taux de réponse complète histologique (RCH) stables, autour de 25 % (8). L’essai
australien de phase III utilisant une dose de 30 Gy
avec fractionnement classique a mis en évidence le
même taux de RCH (9). Le challenge actuel réside
en la capacité de réduire la toxicité pulmonaire et
digestive grâce à l’apport de nouvelles techniques
d’irradiation. La technique d’irradiation standard des
cancers œsogastriques reste actuellement la radiothérapie conformationnelle 3D. Plusieurs études
dosimétriques ont permis de mettre en évidence
un bénéfice sur la dose reçue par les volumes cibles
et par les tissus sains grâce à l’IMRT : amélioration
de l’index de conformité ; dose plus homogène par
rapport au volume cible ; diminution du V20 Gy de
5 à 7 % ; diminution de la dose moyenne pulmonaire ; diminution des doses reçues par le cœur ; V30
et V45 Gy diminués (10). L’apparition des scanners de
simulation 4D a permis de réaliser plusieurs études
sur les mouvements de l’œsophage, afin de mieux
définir les marges d’incertitude à prendre en compte
au moment de l’irradiation. Les résultats de toutes
ces études concordent : les différentes portions de
l’œsophage ont une mobilité intrinsèque différente
selon la topographie : cervicale (latéralement et dans
l’axe antéro-postérieur : 5 mm), thoracique (latéralement : 7 mm, antéro-postérieur : 6 mm) ou distale
(latéralement : 9 mm, antéro-postérieur : 8 mm)
[11]. Seul l’œsophage abdominal semble avoir une
mobilité plus importante : 1,06 ± 0,04 cm (12). Ces
données doivent permettre aux radiothérapeutes de
prendre en compte les mouvements respiratoires
afin de proposer dans le futur une réduction des
marges sur les volumes cibles.
Cancers de l’estomac
et de la jonction œsogastrique
Les résultats de l’essai MAGIC (75 % d’estomacs,
25 % de jonctions) du MRC (même répartition des
tumeurs) et ceux de l’essai FFCD 0307 (75 % de
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tumeurs de la jonction œsogastrique) ont établi la
chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine
et 5-FU (2 à 3 cures) comme un standard en Europe
(13, 14). Bien sûr, dans la pratique courante, il faut
rester prudent sur cette indication et ne pas oublier
que, dans ces essais, les tumeurs étaient systématiquement jugées comme étant résécables d’emblée.
Pour une tumeur non résécable, la RTCT exclusive
ou la chimiothérapie palliative doit être discutée
en fonction des caractéristiques tumorales et du
patient (envahissement tumoral diffus, mauvais état
général…). Aux États- Unis, le gold ­standard reste la
gastrectomie ou l’œsogastrectomie ­d’emblée associée à une RTCT postopératoire, selon le schéma
de McDonald et al. (15). Le problème majeur de
cette stratégie reste la morbidité de cette association thérapeutique, liée à des volumes d’irra­diation
importants. Dans ce contexte, quelques études ont
étudié l’impact de l’IMRT en situation adjuvante.
Une étude dosimétrique comparant la RT en 3D à
l’IMRT a démontré un bénéfice modeste de l’IMRT,
celle-ci pouvant toutefois épargner plus particulièrement les reins (16). Une étude clinique avec
un suivi court, portant sur 60 patients dont 33 ont
été traités par IMRT, semblait montrer un avantage
significatif en termes de survie globale en faveur
de l’IMRT. Le seul résultat à retenir est l’absence
de toxicité rénale significative de grade > 2 (17). La
stratégie de RTCT préopératoire pour les adénocarcinomes de l’estomac ou de la jonction est actuellement rediscutée, avec les mêmes objectifs que pour
les tumeurs de l’œsophage ou du rectum : obtenir
un ­downsizing afin d’augmenter le taux de résécabilité R0 et le taux de contrôle local. Récemment,
plusieurs essais de phase II ont testé l’efficacité de
la RTCT préopératoire pour les adénocarcinomes
gastriques (18-20). Les taux de RCH étaient d’environ 30 % dans ces séries, avec une survie à long
terme augmentée. Cependant, le concept visant à
retarder la chirurgie reste controversé. Les résultats
de l’étude rapportée par Fujitani et al. (20) sur la
morbimortalité de cette stratégie ont montré que
15 % des patients ne pouvaient être conduits jusqu’à
la chirurgie du fait d’une progression tumorale. En
France, les études de phase II non randomisées
TRACE (Traitement adjuvant du cancer de l’estomac)
ont pour ambition de tester la faisabilité d’une
DOSSIER THÉMATIQUE
chimiothérapie suivie de RTCT préopératoire, et
du même schéma réalisé en postopératoire. Un essai
de phase III conduit par l’EORTC (essai IMAGE) va
randomiser les patients présentant un adénocarcinome de la jonction œsogastrique entre la poursuite
d’une chimiothérapie néoadjuvante et une RTCT
néoadjuvante (pour les patients bons répondeurs à
la chimiothérapie). Les résultats de ces études sont
attendus et pourraient permettre de repositionner
la radiothérapie en situation préopératoire.
Cancers du rectum
La radiothérapie étalée associant 45 Gy et une
chimiothérapie concomitante à base de 5-FU est
devenue un standard thérapeutique (21, 22). Néanmoins, en fonction de la qualité de la chirurgie et de
la radiothérapie, les faibles taux de rechute locorégionale varient entre 6 % et 15 %. Parallèlement, le
schéma court reste une option validée et un standard
en Europe du Nord. L’essai randomisé polonais publié
par K. Bujko et al. (23) a démontré, avec un suivi
de 4 ans, l’absence de différence significative en
termes de survie globale et de contrôle local entre
un schéma court (5 × 5 Gy) et un schéma étalé
(25 × 1,8 Gy). L’essai randomisé Stockholm III, actuellement en cours d’inclusion, est identique à l’essai
polonais mais pose la question, dans un troisième
bras, de l’intervalle libre entre radiothérapie courte
et chirurgie : une semaine versus 4-8 semaines. La
technique d’irradiation standard reste actuellement
la radiothérapie conformationnelle 3D, la toxicité
du traitement étant principalement liée à l’intestin
grêle en amont. Plusieurs essais de radiothérapie
avec modulation d’intensité ou de tomothérapie
semblent montrer des taux de toxicité digestive
significativement plus faibles, qui pourraient laisser
espérer la faisabilité d’une radiothérapie préopératoire à dose plus élevée dans les essais futurs (24). Un
essai belge de phase II d’irradiation préopératoire par
tomothérapie a été conduit sur 24 patients porteurs
d’une tumeur T3/T4, traités à 46 Gy avec une surimpression simultanée intégrée sur la tumeur jusqu’à
55,2 Gy. Les résultats de cette étude montrent
l’absence de toxicité digestive de grade 3 (25). Cet
essai, tout comme d’autres, confirme que le volume
d’intestin grêle irradié à une dose supérieure à 15 Gy
reste un facteur prédictif important de toxicité digestive (24). Pour les tumeurs T3-T4 non résécables,
une phase I/II avec une escalade de dose jusqu’à
54 Gy a démontré un taux de stérilisation tumorale
de 24 % et un taux de réponse objective de 65 %
(26). Dans ce contexte, l’IMRT et l’IGRT méritent
également d’être questionnées. À ce jour, l’implémentation de l’IGRT dans les plans de traitement
des tumeurs rectales ne semble pas avoir démontré
un grand intérêt (27). Cela peut être lié aux faibles
taux de rechute locorégionale avec la radiothérapie
conventionnelle 2D ou 3D (6 à 13 %). Néanmoins,
pour les tumeurs N+ ou pour les tumeurs localement avancées à haut risque de rechute ganglionnaire pelvienne, deux études sur les mouvements
du mésorectum ont permis de confirmer que ses
déplacements (et par conséquent, probablement
ceux des aires ganglionnaires latérales associées)
étaient significatifs (27, 28). Dans ces deux études,
les mouvements latéraux, antéro-postérieurs et
craniocaudaux étaient respectivement mesurés
entre 2,5 cm et 3,7 cm. L’étude belge de phase II
utilisant la tomothérapie, précédemment décrite, est
à notre connaissance la première étude montrant la
faisabilité d’une escalade de dose sans augmentation
de la toxicité digestive grâce à l’IGRT (25).
Cancers de l’anus
Avant l’âge de 76 ans, le traitement standard est
conservateur. Bien que ce traitement soit aussi
proposé après l’âge de 76 ans, les données cliniques
sont insuffisantes pour connaître les résultats fonctionnels sur la continence anale chez la personne
âgée. Le traitement standard consiste en une
RTCT concomitante délivrant 36 à 45 Gy sur un
grand volume pelvien et inguinal, à visée prophylactique, suivie, après un intervalle de repos de
2 à 6 semaines, d’une deuxième séquence délivrant
10 à 25 Gy, en fonction de la dose de la première
séquence (29-32). La chimiothérapie concomitante
de référence combine du 5-FU et une injection de
mitomycine C à chacune des 2 séquences thérapeutiques (29, 32). Deux challenges thérapeutiques
persistent : comment diminuer les toxicités aiguës
(80 % de toxicités de grade 3) et tardives (10 %
de toxicités de grade 3), et comment optimiser le
taux de contrôle local des tumeurs à haut risque de
rechute locorégionale ? Compte tenu des volumes
d’irradiation, l’IMRT est indiscutablement une voie
d’exploration pertinente. Une série rétrospective
incluant 53 patients traités en IMRT a montré le
faible taux de toxicité digestive (38 % de toxicités de grade 3) et périnéale (15 % de toxicités
de grade 3) avec cette technique (33). Une étude
dosimétrique basée sur cette série a établi un lien
entre le volume d’intestin grêle recevant plus de
Références
bibliographiques
1. Herskovic A, Martz K, al-Sarraf M
et al. Combined chemotherapy
and radiotherapy compared with
radiotherapy alone in patients with
cancer of the esophagus. N Engl J
Med 1992;326(24):1593-8.
2. Minsky BD, Neuberg D, Kelsen DP
et al. Final report of Intergroup Trial
0122 (ECOG PE-289, RTOG 90-12):
phase II trial of neoadjuvant chemotherapy plus concurrent chemotherapy and high-dose radiation for
squamous cell carcinoma of the
esophagus. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 1999;43(3):517-23.
3. Ajani JA, Winter K, Komaki R
et al. Phase II randomized trial of
two non-operative regimens of
induction chemotherapy followed
by chemoradiation in patients
with localized carcinoma of the
esophagus: RTOG 0113. J Clin
Oncol 2008;26(28):4551-6.
4. Minsky BD, Pajak TF, Ginsberg RJ
et al. INT 0123 (Radiation Therapy
Oncology Group 94-05) phase III
trial of combined-modality therapy
for esophageal cancer: high-dose
versus standard-dose radiation
therapy. J Clin Oncol 2002;20(5):
1167-74.
5. Schultheiss TE, Chen Y. Dose
response for survival in esophageal
cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2007;69(3, Suppl.1):pS276.
6. Crehange G, Bonnetain F, Truc G
et al. Preoperative radiochemotherapy for localized œsophageal
cancer: a controversial strategy.
Crit Rev Oncol Hematol 2009, in
press.
7. Thirion P, Maillard E, Pignon J,
and Chemo in Œsophagus Cancer
Collaborative Group. Individual
patient data-based meta-analysis
assessing the effect of preoperative chemoradiotherapy in resectable œsophageal carcinoma. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 2008;72(1),
Suppl.1:S71-S72.
8. Créhange G, Lorchel F, Bosset JF.
Place of neoadjuvant treatments
in œsophageal cancers care. Bull
Cancer 2006;93(11):1107-13.
9. Burmeister BH, Smithers BM,
Gebski V et al. Trans-Tasman
Radiation Oncology Group,
Australasian Gastro-Intestinal
Trials Group. Surgery alone versus
chemoradiotherapy followed by
surgery for resectable cancer of
the œsophagus: a randomised
controlled phase III trial. Lancet
Oncol 2005;6(9):659-68.
10. Yang Gy, McClosky SA, Khushalani NI. Principles of modern
radiation techniques for esophageal and gastrœsophageal junction
cancers. Gastrointest Cancer Res
2009;3(2):S6-S10.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 10 - décembre 2009 | 549
DOSSIER THÉMATIQUE
Radiothérapie
11. Dieleman EM, Senan S, Vincent A
et al. Four-dimensional computed
tomographic analysis of esophageal
mobility during normal respiration.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;67:
775-80.
12. Yaremko BP, Guerrero TM,
McAleer MF et al. Determination
of respiratory motion for distal
esophagus cancer using fourdimensional computed tomography. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2008;70:145-53.
13. Cunningham D, Allum WH,
Stenning SP, Thompson JN et al.,
MAGIC Trial Participants. Perioperative chemotherapy versus surgery
alone for resectable gastrœsophageal cancer. N Engl J Med 2006;
355(1):11-20.
14. Boige V, Pignon J, Saint-Aubert B
et al. Final results of a randomized
trial comparing preoperative
5-fluorouracil (F)/cisplatin (P) to
surgery alone in adenocarcinoma
of stomach and lower esophagus
(ASLE): FNLCC ACCORD07-FFCD
9703 trial. J Clin Oncol 2007, ASCO
Annual Meeting Proceedings, Part I,
Vol 25, 18S.
15. McDonald JS, Smalley SR,
Benedetti J et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with
surgery alone for adenocarcinoma
of the stomach or gastrœsophageal junction. N Engl J Med 2001;
345(10):725-30.
16. Alani S, Soyfer V, Strauss N et al.
Limited advantages of intensitymodulated radiotherapy over 3D
conformal radiation therapy in the
adjuvant management of gastric
cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2009;74(2):562-6.
17. Boda-Heggemann J, Hofheinz RD,
Weiss C et al. Combined adjuvant
radiochemotherapy with IMRT/
XELOX improves outcome with low
renal toxicity in gastric cancer. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 2009;75(4):
1187-95.
18. Xiong HQ, Gunderson LL, Yao J,
Ajani JA. Chemoradiation for resectable gastric cancer. Lancet Oncol
2003;4(8):498-505.
19. Ajani JA, Mansfield PF, Janjan N
et al. Multi-institutional trial of
preoperative chemoradiotherapy in
patients with potentially resectable
gastric carcinoma. J Clin Oncol
2004;22(14):2774-80.
20. Fujitani K, Ajani JA, Crane CH
et al. Impact of induction chemotherapy and preoperative chemoradiotherapy on operative morbidity
and mortality in patients with
locoregional adenocarcinoma of
the stomach or gastrœsophageal
junction. Ann Surg Oncol 2007;
14(7):2010-7.
21. Bosset JF, Collette L, Calais G et al.
EORTC Radiotherapy Group Trial
22921. Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer.
N Engl J Med 2006;355(11):1114-23.
Radiothérapie des cancers digestifs :
évolution des concepts et nouvelles techniques
30 Gy et la toxicité intestinale : le taux de toxicités aiguës de grade 3 en fonction du paramètre
V30 Gy (> 450 cm3 versus ≤ 450 cm3) était respectivement de 33 % et 8 % (p = 0,003) [34]. Une étude
de phase II du RTOG (essai 0529) testant l’IMRT
est en cours.
Par ailleurs, dans cette étude comme dans la mise
à jour à 10 ans des résultats de l’essai de phase II
du RTOG (essai 92-08), il a été démontré que le
gap était délétère sur le contrôle local (10 à 15 % de
rechutes locorégionales sans gap versus 27 à 29 %
en cas de gap) [33, 35].
Cancers du foie
Les carcinomes hépatocellulaires sont très souvent
diagnostiqués à un stade tumoral avancé, ou bien
le patient est inopérable. Moins de 15 à 20 % des
patients sont opérés avec une visée curative. Il est
admis que l’ensemble du foie ne peut tolérer des
doses supérieures à 28 Gy avec un fractionnement
classique. L’arrivée de la RT 3D a permis de reconsidérer les indications d’irradiation, permettant une
irradiation partielle hépatique plus facile, avec une
escalade de dose dont la limite dépend du volume
de foie sain irradié à plus faible dose. Les travaux
pionniers de l’équipe du Princess Margaret Hospital,
à Toronto, et de l’équipe de Ann Harbor, dans le
Michigan, ont permis d’établir des contraintes au
foie sain à respecter, permettant de délivrer sur
ces tumeurs primitives une dose totale inférieure
ou égale à 90 Gy (36, 37). En respectant une dose
moyenne au foie de 32 Gy, le risque d’hépatopathie radio-induite, qui était la principale toxicité
limitante, était de 5 %. Plusieurs essais de phase II
et de larges études rétrospectives ont clairement
montré la faisabilité d’une escalade de dose avec
des doses comprises entre 55 Gy et 66 Gy (38-43).
Un effet dose sur le contrôle local a clairement
été établi par plusieurs séries (39, 41-43) avec un
cut-off à 50 Gy. Parmi les facteurs pronostiques
retrouvés, la présence d’une cirrhose associée
semble avoir un impact négatif (44). Le score de
Child B ou C est retrouvé de manière inconstante
dans les séries, en analyse multivariée, mais doit
inciter à la prudence, car une majoration péjorative du score de Child a pu être constatée après
irradiation. Compte tenu des contraintes à imposer
au foie sain, il apparaît logiquement que la taille
tumorale est un facteur limitant. Les données de
phase II de l’essai français RTF-01 ont permis de
retrouver un taux de réponse objective de 80 % avec
550 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 10 - décembre 2009
3 palliers de dose (en fonction de la dose au foie
sain), jusqu’à 66 Gy en 33 séances (40). La limite
de taille des tumeurs était de 5 cm environ (ou bien
2 nodules de 3 cm). La révolution majeure du traitement de ces tumeurs par irradiation est beaucoup
plus récente. Elle tient à l’irradiation en conditions
stéréotaxiques et à la radiochirurgie. Les nouveaux
accélérateurs permettant de traiter en IGRT et le
système de gating respiratoire (45-47) avec optimisation de la contention rendent possible une
délivrance plus importante des doses par fraction.
Les principaux schémas utilisés dans les séries plus
larges comprenaient 1 à 6 fractions permettant de
délivrer une dose totale de 15 à 45 Gy en 5 à 15 jours
(48, 49). En radiochirurgie, les équipes du Karolinska Hospital et de Heidelberg ont établi la faisabilité d’une fraction unique de 15 à 26 Gy pour des
tumeurs allant jusqu’à 6 cm de diamètre (48, 49).
La même approche a été testée pour les patients
oligométastatiques, quel que soit le primitif, avec
des résultats tout aussi encourageants. La toxicité
de ce traitement est principalement liée à la proximité du tube digestif avec le volume cible (risque
de gastrite, de colite hémorragique ou d’ulcère
duodénal). Néanmoins, avec un recul de 6 mois à
1 an, il est observé de manière reproductible des taux
de contrôle local compris entre 65 % et 95 % (48,
49). Ces résultats encourageants, jamais observés
auparavant, devraient placer cette stratégie en
compétition avec la chirurgie et la radiofréquence
dans les futurs essais cliniques.
Cancers du pancréas
Les adénocarcinomes pancréatiques, réséqués ou
non résécables, restent des tumeurs peu radiosensibles pour lesquelles aucun standard thérapeutique validé n’existe à ce jour. De toutes les
tumeurs digestives, ce sont celles qui sont de plus
mauvais pronostic. Une revue exhaustive de la
littérature réalisée dans le but d’établir les Standards, Options et Recommandations (SOR) pour ces
tumeurs localement avancées aboutit à la même
conclusion (50). Bien qu’un essai randomisé européen (ESPAC-1) ait mis en évidence un effet délétère
de la RTCT adjuvante, ce traitement reste standard aux États-Unis (51). Il faut rappeler, pour les
tumeurs réséquées R0, les deux larges expériences
de RTCT adjuvante publiées par la Mayo Clinic et le
Johns Hopkins Hospital, incluant respectivement
466 et 616 patients (52, 53). Dans ces deux études
majeures, en comparaison avec les tumeurs R0 sans
DOSSIER THÉMATIQUE
traitement adjuvant, une RTCT de 50 Gy à base de
5-FU augmentait significativement la survie globale
des patients (21 à 25 mois versus 14 à 19 mois). En
analyse multivariée, les patients avec une tumeur
de plus de 3 cm avec envahissement ganglionnaire,
un haut grade histologique et n’ayant pas reçu de
RTCT adjuvante avaient, de façon significative, une
moins bonne survie. Une seconde analyse de l’essai
EORTC adjuvant a montré des résultats similaires
(54). Pour les tumeurs localement avancées ou non
résécables (30 % des cas), plusieurs options restent
discutées. Bien que la RTCT exclusive augmente la
survie comparativement à une radiothérapie seule,
elle augmente également la toxicité. La supériorité de la RTCT avec une chimiothérapie seule n’a
jamais été démontrée. Les résultats négatifs de
l’essai français SFRO-FFCD comparant une RTCT
à hauteur de 60 Gy à une chimiothérapie seule
peuvent être expliqués par la forte dose délivrée,
avec des volumes d’irradiation importants. Des
données récentes ont mis en évidence un taux de
rechute locale non inférieur avec la réalisation d’un
petit volume d’irradiation qui omet les adénopathies
péripancréatiques (tumeur de plus de 1 cm) [55,
56]. Plusieurs études dosimétriques ont montré
un avantage de l’IMRT comparée à la radiothérapie
conformationnelle 3D (57, 58). Plusieurs études
cliniques ont montré la faisabilité de l’IMRT, avec
des taux de toxicité variables, dépendant plutôt de
l’hétérogénéité des schémas utilisés (doses totales
de radiothérapie et chimiosensibilisant variables)
[58-62]. La plus large série rapportée sur l’IMRT a
été communiquée à l’ASTRO en 2009 ; elle incluait
30 patients traités par IMRT associée à une chimiothérapie adjuvante et 20 patients traités pour une
tumeur localement avancée traitée en IMRT. Cette
étude a permis de mettre en évidence des taux de
contrôle locorégional encourageants (8 % à 1 an,
26 % à 2 ans), avec de faibles taux de toxicité aiguë
de grade 3 (13 %) et de toxicité tardive de grade 3
(13 %) [63]. Une étude hollandaise basée sur un
scanner de planification acquis en 4D a comparé les
plans dosimétriques avec différentes techniques :
3D-RT, IMRT et gating respiratoire. L’IMRT réduisait
significativement la dose reçue par le rein droit, le
foie, l’estomac et l’intestin grêle. La technique de
gating respiratoire n’était pas supérieure à l’IMRT
(64). Le fait de ne pas pouvoir prendre en compte les
mouvements de la tumeur pourrait compromettre
l’espoir de réaliser une escalade de dose pour ces
tumeurs, en risquant de délivrer une dose trop faible
sur la tumeur et une dose trop importante sur les
structures saines avoisinantes. Une étude de phase II
a réalisé une IMRT associée à du 5-FU, puis une
surimpression en radiothérapie stéréotaxique à la
dose de 25 Gy (65). Parmi les 16 patients évalués,
seuls 2 ont présenté une toxicité de grade 3 (gastroparésie) ; un seul patient a présenté une rechute
locale. La radiothérapie stéréotaxique exclusive a
été testée dans une étude de phase II danoise délivrant une irradiation stéréotaxique de 45 Gy en
3 fractions pour des tumeurs non réséquées (66).
Les résultats de cette étude étaient très décevants :
9 % de réponses partielles et une altération de l’état
général des patients significative à l’issue du traitement (davantage de nausées et de douleurs). Parmi
les 22 patients traités, 4 ont présenté une mucite
digestive sévère. La radiochirurgie en fraction unique
(25 Gy) encadrée de chimiothérapie a été testée
chez 70 patients par la même équipe (université de
Stanford). Les taux de toxicité aiguë de grade 2 et de
toxicité tardive de grade 3 étaient respectivement
de 5 % et 9 %. Le volume des tumeurs traitées était
inférieur ou égal à 100 cm3. Le taux de rechute locale
à 1 an était de 5 % (67).
Conclusion
L’apparition de nouveaux accélérateurs de particules permettant d’optimiser la probabilité de délivrer une dose “tumoricide” dans une plus large
population, de mieux protéger les tissus sains
et ainsi de réaliser une escalade de dose sur les
tumeurs moins radiosensibles donne de nouveaux
espoirs pour les patients et pour la communauté
oncologique. Les résultats des premières études
cliniques et dosimétriques qui permettraient d’implémenter l’IMRT et l’IGRT pour les tumeurs digestives sont prometteurs, mais encore insuffisants
pour pouvoir traiter les patients présentant ce type
de tumeurs en routine. Les résultats de séries plus
larges avec un recul suffisant sont attendus. La
radiothérapie stéréotaxique, plus récente et moins
largement testée, donne des résultats encourageants, en particulier pour les tumeurs moins radiosensibles. Cette nouvelle arme thérapeutique doit
également pouvoir être proposée pour traiter de
manière curative des maladies oligo-métastatiques
(foie, poumon). Ces techniques doivent encore
être évaluées en France dans le cadre ­d ’essais
­prospectifs.
■
Retrouvez l’intégralité des références bibliographiques sur www.edimark.fr
22. Gérard JP, Conroy T, Bonnetain F et al. Preoperative radiotherapy with or without concurrent
fluorouracil and leucovorin in T3-4
rectal cancers: results of FFCD
9203. J Clin Oncol 2006;24(28):
4620-5.
23. Bujko K, Nowacki MP, Nasierowska-Guttmejer A et al. Longterm results of a randomized trial
comparing preoperative shortcourse radiotherapy with preoperative conventionally fractionated
chemoradiation for rectal cancer.
Br J Surg 2006;93(10):1215-23.
24. Engels B, de Ridder M, Tournel K
et al. Preoperative helical tomotherapy and megavoltage computed
tomography for rectal cancer:
impact on the irradiated volume
of small bowel. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 2009;74(5):1476-80.
25. De Ridder M, Tournel K, Van
Nieuwenhove Y et al. Phase II study
of preoperative helical tomotherapy for rectal cancer. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 2008;70(3):72834.
26. Myerson R, Zobeiri I, Birnbaum E
et al. Early results from a phase I/II
radiation dose-escalation study with
concurrent amifostine and infusional
5-fluorouracil chemotherapy for
preoperative treatment of unresectable or locally recurrent rectal
carcinoma. Semin Oncol 2002;
29(6, Suppl. 19):29-33.
27. Ippolito E, Mertens I, Haustermans K et al. IGRT in rectal cancer.
Acta Oncol 2008;47(7):1317-24.
28. Lee P, Xing L, Pawlicki T et al.
Goodman image-guided Radiation
Therapy (RT) for rectal cancer using
Cone-Beam CT. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 2006;66(3, Suppl. 1):
S276.
29. UKCCCR Anal Cancer Trial
Working Party. UK Coordinating
Committee on Cancer Research.
Epidermoid anal cancer: results
from the UKCCCR randomised trial
of radiotherapy alone versus radiotherapy, 5-fluorouracil, and mitomycin. Lancet 1996;348(9034):
1049-54.
30. Bartelink H, Rœlofsen F,
Eschwege F et al. Concomitant
radiotherapy and chemotherapy
is superior to radiotherapy alone in
the treatment of locally advanced
anal cancer: results of a phase III
randomized trial of the European
Organization for Research and
Treatment of Cancer Radiotherapy
and Gastro-intestinal Cooperative
Groups. J Clin Oncol 1997;15(5):
2040-9.
31. Flam M, John M, Pajak TF et al.
Role of mitomycin in combination
with fluorouracil and radiotherapy,
and of salvage chemoradiation in
the definitive nonsurgical treatment of epidermoid carcinoma of
the anal canal: results of a phase III
randomized intergroup study. J Clin
Oncol 1996;14(9):2527-39.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 10 - décembre 2009 | 551
dossier thématique
Radiothérapie
Radiothérapie des cancers digestifs :
évolution des concepts et nouvelles techniques
Références bibliographiques (suite de la p. 551)
32. Bosset JF, Rœlofsen F, Morgan DA et al. European Organization for Research and Treatment of Cancer. Radiotherapy
and Gastro-intestinal Cooperative Groups. Shortened irradiation scheme, continuous infusion of 5-fluorouracil and fractionation of mitomycin C in locally advanced anal carcinomas.
Results of a phase II study of the European Organization for
Research and Treatment of Cancer. Radiotherapy and Gastrointestinal Cooperative Groups. Eur J Cancer 2003;39(1):45-51.
33. Salama JK, Mell LK, Schomas DA et al. Concurrent
chemotherapy and intensity-modulated radiation therapy
for anal canal cancer patients: a multicenter experience.
J Clin Oncol 2007;25(29):4581-6.
34. Devisetty K, Mell LK, Salama JK et al. A multi-institutional acute gastrointestinal toxicity analysis of anal cancer
patients treated with concurrent intensity-modulated radiation therapy (IMRT) and chemotherapy. Radiother Oncol
2009;93(2):298-301.
35. Konski A, Winter K, John M et al. Evaluation of planned
treatment breaks during radiation therapy for anal cancer:
update of Radiation Therapy Oncology Group (RTOG)
92-08. Gastro-intestinal Cancers Symposium 2007,
abstr.297.
36. Dawson LA, Normolle D, Balter JM et al. Analysis of
radiation-induced liver disease using the Lyman NTCP
model. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;53(4):810-21.
37. Lawrence TS, Kessler ML, Robertson JM. 3-D conformal
radiation therapy in upper gastro-intestinal cancer: the
University of Michigan experience. Front Radiat Ther Oncol
1996;29:221-8.
38. Ben-Josef E, Normolle D, Ensminger WD et al. Phase II
trial of high-dose conformal radiation therapy with concurrent hepatic artery floxuridine for unresectable intrahepatic
malignancies. J Clin Oncol 2005;23(34):8739-47.
39. Dawson LA, McGinn CJ, Normolle D et al. Escalated
focal liver radiation and concurrent hepatic artery fluorodeoxyuridine for unresectable intrahepatic malignancies.
J Clin Oncol 2000;18(11):2210-8.
40. Mornex F, Girard N, Beziat C et al. Feasibility and efficacy
of high-dose three-dimensional-conformal radiotherapy
in cirrhotic patients with small-size hepatocellular carcinoma non-eligible for curative therapies-mature results of
the French phase II RTF-1 trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2006;66(4):1152-8.
41. Seong J, Park HC, Han KH, Chon CY. Clinical results and
prognostic factors in radiotherapy for unresectable hepatocellular carcinoma: a retrospective study of 158 patients.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;55(2):329-36.
42. Park W, Lim DH, Paik SW et al. Local radiotherapy for
patients with unresectable hepatocellular carcinoma. Int
J Radiat Oncol Biol Phys 2005;61(4):1143-50.
43. Seo YS, Kim JN, Keum B et al. Radiotherapy for
65 patients with advanced unresectable hepatocellular
carcinoma. World J Gastrœnterol 2008;14(15):2394-400.
44. Liang SX, Zhu XD, Xu ZY et al. Radiation-induced
liver disease in three-dimensional conformal radiation
therapy for primary liver carcinoma: the risk factors and
hepatic radiation tolerance. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2006;65(2):426-34.
45. Xi M, Liu MZ, Deng XW et al. Defining internal target
volume (ITV) for hepatocellular carcinoma using fourdimensional CT. Radiother Oncol 2007;84(3):272-8.
46. Beddar AS, Kainz K, Briere TM et al. Correlation between
internal fiducial tumor motion and external marker motion
for liver tumors imaged with 4D-CT. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 2007;67(2):630-8.
47. Wagman R, Yorke E, Ford E et al. Respiratory gating for
liver tumors: use in dose escalation. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 2003;55(3):659-68.
48. Stereotactic body radiation therapy. In: Kavanagh BD,
Timmerman RD editors. Philadephia: Lippincott Williams
and Wilkins, 2005.
49. Extracranial stereotactic radiotherapy and radiosurgery.
In: Slotman BJ, Solberg TD, Verellen D editors. Boca Raton:
Taylor & Francis, 2006.
50. Huguet F, Girard N, Guerche CS et al. Chemoradiotherapy in the management of locally advanced pancreatic
carcinoma: a qualitative systematic review. J Clin Oncol
2009;27(13):2269-77.
51. Neoptolemos JP, Stocken DD, Friess H et al. European
Study Group for Pancreatic Cancer. A randomized trial of
chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of
pancreatic cancer. N Engl J Med 2004;350(12):1200-10.
52. Herman JM, Swartz MJ, Hsu CC et al. Analysis of fluorouracil-based adjuvant chemotherapy and radiation after
pancreaticoduodenectomy for ductal adenocarcinoma of
the pancreas: results of a large, prospectively collected
database at the Johns Hopkins Hospital. J Clin Oncol
2008;26(21):3503-10.
53. Corsini MM, Miller RC, Haddock MG et al. Adjuvant
radiotherapy and chemotherapy for pancreatic carcinoma:
the Mayo Clinic experience (1975-2005). J Clin Oncol
2008;26(21):3511-6.
54. Garofalo MC, Regine WF, Tan MT. On statistical reanalysis, the EORTC trial is a positive trial for adjuvant chemoradiation in pancreatic cancer. Ann Surg 2006;244(2):332-3.
55. Murphy JD, Adusumilli S, Griffith KA et al. Full-dose
gemcitabine and concurrent radiotherapy for unresectable pancreatic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2007;68(3):801-8.
XX | La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 10 - décembre 2009
56. Goldstein D, Van Hazel G, Walpole E et al. Gemcitabine
with a specific conformal 3D 5FU radiochemotherapy technique is safe and effective in the definitive management
of locally advanced pancreatic cancer. Br J Cancer 2007,
20;97(4):464-71.
57. Chmura SJ, Johnson S, Heimann R. Normal tissue toxicity using Intensity Modulated Radiation Therapy (IMRT) in
pancreatic cancer and cholangiocarcinoma. Proc Am Soc
Clin Oncol 2001;20: abstr.1093.
58. Landry J, Esiashvili N, Ting J, Staley C. Intensity modulated radiation therapy employing the volume at risk
approach to minimize small bowel and renal toxicity when
treating patients with locally advanced pancreatic carcinomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;51(3, Suppl. 1):270.
59. Ben-Josef E, Shields AF, Vaishampayan U et al. Intensity-modulated radiotherapy and concurrent capecitabine for pancreatic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2004;59(2):454-9.
60. Milano MT, Chmura SJ, Garofalo MC et al. Intensitymodulated radiotherapy in treatment of pancreatic and
bile duct malignancies: toxicity and clinical outcome. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 2004;59(2):445-53.
61. Bai YR, Wu GH, Guo WJ et al. Intensity modulated
radiation therapy and chemotherapy for locally advanced
pancreatic cancer: results of feasibility study. World J
Gastrœnterol 2003;9(11):2561-4.
62. Crane CH, Antolak JA, Rosen II et al. Phase I study
of concomitant gemcitabine and IMRT for patients with
unresectable adenocarcinoma of the pancreatic head. Int
J Gastro-intest Cancer 2001;30(3):123-32.
63. Abelson JA, Fisher GA, Ford JM et al. Intensity modulated radiotherapy for adenocarcinoma of the pancreas. Int
J Radiat Oncol Biol Phys 2009;75(3, Suppl. 1):S272-S273.
64. Van der Geld YG, Van Triest B, Verbakel WF et al. Evaluation of four-dimensional computed tomography-based
intensity-modulated and respiratory-gated radiotherapy
techniques for pancreatic carcinoma. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 2008;72(4):1215-20.
65. Koong AC, Christofferson E, Le QT et al. Phase II study to
assess the efficacy of conventionally fractionated radiotherapy followed by a stereotactic radiosurgery boost in patients
with locally advanced pancreatic cancer. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 2005;63(2):320-3.
66. Hoyer M, Rœd H, Sengelov L et al. Phase-II study on
stereotactic radiotherapy of locally advanced pancreatic
carcinoma. Radiother Oncol 2005;76(1):48-53.
67. Chang DT, Schellenberg D, Shen J et al. Stereotactic
radiotherapy for unresectable adenocarcinoma of the
pancreas. Cancer 2009;115(3):665-72.