DOSSIER THÉMATIQUE Maladie cœliaque Les manifestations cliniques de la maladie cœliaque Clinical manifestations of celiac disease Jacques Cosnes, Isabelle Nion-Larmurier* B ien qu’étant une maladie digestive, la maladie cœliaque (MC) a une expression symptomatique protéiforme, et peut associer aux signes intestinaux des manifestations cutanées, hématologiques, hépatiques, ostéoarticulaires ou neurologiques. L’intensité de la symptomatologie est aussi extraordinairement variable : de silencieuse à majeure, elle va jusqu’à menacer le pronostic vital. Les 2 pics de fréquence du diagnostic sont dans la petite enfance et chez l’adulte jeune entre 20 et 40 ans, mais il existe aussi des formes de révélation tardive, après 60 ans. On estime qu’environ 1/3 des MC sont découvertes à l’âge adulte. La MC est 2 à 3 fois plus fréquente chez la femme et affecte essentiellement les sujets caucasiens. Manifestations digestives Diarrhée et retentissement nutritionnel * Service de gastroentérologie et de nutrition, hôpital Saint-Antoine, et université Pierre-et-Marie-Curie, Paris-VI, Paris. La présentation classique de la MC associe, à des degrés divers, diarrhée chronique, amaigrissement, anémie et asthénie. C’est le mode de révélation le plus fréquent chez le petit enfant ; il est souvent associé à des vomissements alimentaires au premier plan et à un retentissement rapide sur la croissance staturopondérale. Le retard de croissance peut parfois être isolé et être la seule manifestation chez l’enfant. Chez l’adulte, le tableau est souvent incomplet, avec un retentissement nutritionnel moins fréquent et moins marqué, mais la diarrhée reste un symptôme majeur (1). L’amaigrissement doit attirer l’attention, car il est souvent associé à une hyperphagie paradoxale. Il est à noter qu’il est loin d’être constant, et, au moment du diagnostic, 20 % des malades cœliaques sont obèses. Le tableau I indique les manifestations cliniques ayant conduit à 246 | La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XV - n° 6 - novembre-décembre 2012 l’établissement du diagnostic dans une série consécutive française d’enfants et d’adultes atteints de maladie cœliaque. Syndrome de malabsorption majeure La MC peut se présenter par un tableau sévère, associant diarrhée majeure, anorexie, amaigrissement, déficit musculaire, syndrome œdémateux, hypo­ albuminémie et complications carentielles multiples : anémie par carence martiale et/ou déficit en folates et vitamine B12, syndrome hémorragique par déficit en vitamine K, crises de tétanie par hypocalcémie, douleurs osseuses, voire fractures multiples. Cette présentation historique n'est plus aujourd’hui observée que dans moins de 5 % des cas, car elle est l’apanage de formes évoluées, aboutissement d’une prise en charge trop tardive. Syndrome de l’intestin irritable Une partie des symptômes de la MC, tels que météorisme paroxystique, flatulences, douleurs abdominales parallèles aux évacuations, peut en imposer pour un syndrome de l’intestin irritable. En fait, une étude récente a montré que la prévalence de la MC n’est pas augmentée dans une population de patients ayant un syndrome de l’intestin irritable par rapport à une population contrôle (2). Devant un tableau isolé de troubles fonctionnels intestinaux, il n’est donc pas justifié de rechercher une MC, mais il faut accorder une importance particulière à des signes atypiques ou à des anomalies biologiques, même modestes (hypoferritinémie, hypertransaminasémie) [tableau II]. L’autre écueil devant une telle symptomatologie est de conduire un patient Points forts Mots clés »» Les manifestations de la maladie cœliaque sont extrêmement variées, avec une grande fréquence de symptômes extra-digestifs. »» Les malades cœliaques ont des maladies auto-immunes associées dans environ 15 % des cas. »» L’ostéoporose doit être recherchée chez les cœliaques, au diagnostic et cours du suivi. Tableau I. Signes cliniques et biologiques ayant conduit au diagnostic de maladie cœliaque (étude du GREC, 2008). Enfant (n = 507) Adulte (n = 418) Total (n = 925) Diarrhée 255 (50 %) 199 (48 %) 454 (49 %) Retard staturopondéral, altération de l’état général 340 (67 %) 76 (18 %) 416 (45 %) 30 (6 %) 124 (30 %) 154 (17 %) Douleurs abdominales 28 (6 %) 77 (18 %) 105 (11 %) Ballonnements 73 (14 %) 20 (5 %) 93 (10 %) Vomissements Anémie 69 (14 %) 5 (1 %) 74 (8 %) Hypoferritinémie 4 (1 %) 36 (9 %) 40 (4 %) Dépression, troubles de l’humeur 26 (5 %) 6 (1 %) 32 (3 %) Dépistage devant une maladie autoimmune 9 (2 %) 23 (6 %) 32 (3 %) Carence vitaminique 1 (0 %) 14 (3 %) 15 (2 %) Ostéoporose 0 (0 %) 10 (2 %) 10 (1 %) Cytolyse chronique 0 (0 %) 9 (2 %) 9 (1 %) Œdèmes 4 (1 %) 4 (1 %) 8 (1 %) Convulsions 8 (2 %) 0 (0 %) 8 (1 %) Arthropathie 0 (0 %) 6 (1 %) 6 (1 %) Troubles fonctionnels intestinaux 0 (0 %) 5 (1 %) 5 (1 %) Reflux gastro-œsophagien 0 (0 %) 4 (1 %) 4 (0 %) Aménorrhée, fausses couches 0 (0 %) 4 (1 %) 4 (0 %) Occlusion intestinale aiguë 1 (0 %) 2 (0 %) 3 (0 %) Migraines 1 (0 %) 2 (0 %) 3 (0 %) Maladie cœliaque Manifestations cliniques Ostéoporose Stérilité Cytolyse Ferritinémie Highlights »» Clinical manifestations of celiac disease are very various with high frequency of extradigestive symptoms. »» Associated autoimmune diseases are found in around 15% of celiac patients. »» Osteoporosis should be screened at diagnosis and during follow-up of celiac patients. Keywords Celiac disease Clinical manifestations Osteroporosis Fertility Cytolysis Ferritin Tableau II. Manifestations cliniques et biologiques de la maladie cœliaque. Signes fréquents Manifestations moins fréquentes Diarrhée Fractures, ostéoporose, ostéomalacie Vomissements Aphtose buccale, glossite Douleurs abdominales Carence en vitamine K Météorisme, ballonnement Hypoplasie de l’émail dentaire Amaigrissement malgré hyperphagie Hyposplénisme (thrombocytose, corps de Howel-Jolly) Retard de croissance (enfant) Œdèmes des membres inférieurs, ascite Anémie ferriprive, hypoferritinémie Arthralgies, arthropathies Anémie macrocytaire, macrocytose Puberté tardive, ménopause précoce, aménorrhée, infertilité, fausses couches Asthénie Neuropathie périphérique, ataxie, épilepsie Stéatorrhée Anxiété, dépression, troubles du comportement Hypertransaminasémie Kératose folliculaire, hippocratisme digital, alopécie inquiet ou mal conseillé à supprimer le gluten de son alimentation. Un tel régime autoprescrit améliore souvent les symptômes, car supprimer le gluten conduit à de multiples autres modifications alimen- taires, notamment la diminution des amidons non digestibles, qui peuvent influer sur le confort digestif. Le patient acquiert alors la certitude erronée qu’il a une MC, et lui démontrer le contraire nécessitera La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XV - n° 6 - novembre-décembre 2012 | 247 DOSSIER THÉMATIQUE Maladie cœliaque Les manifestations cliniques de la maladie cœliaque éventuellement un typage HLA, ou, 2 mois après la reprise du gluten, la recherche des anticorps, voire une biopsie duodénale. Autres signes digestifs Dans de rares cas, la MC peut être découverte devant un syndrome de reflux gastro-œsophagien, peut-être parce que celui-ci conduit à une exploration endo­ scopique digestive haute, ce qui donne l’occasion de pratiquer des biopsies duodénales. La MC peut aussi, exceptionnellement, se révéler par des épisodes occlusifs à répétition en rapport avec des invaginations intestinales aiguës. Manifestations extra-intestinales Elles tendent à devenir plus fréquentes, peut-être en partie du fait d’une meilleure connaissance de la MC par les spécialistes non digestifs. Carence martiale et anémie C’est, après les formes digestives, l’expression la plus fréquente de la MC, révélatrice chez plus de 1 patient sur 5, surtout chez l’adulte. La MC expose à la carence martiale, par le biais d’un déficit d’absorption du fer et de l’exsudation entérocytaire. Sa traduction initiale est l’hypoferritinémie isolée, responsable de fatigue et d’un syndrome dépressif, précédant l’installation d’une anémie microcytaire. De plus, la moitié et les 3/4, respectivement, des cœliaques ont une carence en vitamine B12 et en folates retentissant sur l’hématopoïèse, avec macrocytose, neutropénie, thrombopénie, parfois glossite, puis, si la carence n’est pas corrigée, anémie macrocytaire, troubles de l’humeur, manifestations neurologiques. Une autre manifestation hématologique est l’hyposplénisme, observé chez 30 % des malades cœliaques. Il est reconnu sur l’hémogramme par la présence de corps de HowelJolly et par une hyperplaquettose. Il expose le patient à des complications infectieuses et justifie les vaccinations contre la grippe et le pneumocoque (3). Manifestations ostéoarticulaires L’ostéoporose, définie par la diminution de la densité minérale osseuse, est plus fréquente chez les patients 248 | La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XV - n° 6 - novembre-décembre 2012 atteints de MC que chez les autres (3,4 % versus 0,2 %) [4]. Elle peut se révéler par des douleurs osseuses et des fractures multiples, mais peut aussi être asymptomatique. Ainsi, la fréquence de la MC est de 3 % chez des patients ayant une ostéoporose asymptomatique, soit 10 fois plus élevée que chez des consultants en médecine interne dans la même institution. Il existe aussi chez les cœliaques une augmentation du risque fracturaire, qui persiste toute la vie, même des années après le diagnostic (5). Le rachitisme chez l’enfant, l’ostéomalacie chez l’adulte sont des complications classiques de la carence profonde et prolongée en vitamine D, encore observées aujourd’hui dans des contextes particuliers, et parfois révélatrices. La présentation sous forme d’une myopathie des racines, isolée, est particulièrement trompeuse. Enfin, la MC peut être diagnostiquée devant une oligoarthrite ou une polyarthrite séronégative. Signes cutanés La dermatite herpétiforme, observée dans 2 % des cas de MC, est caractérisée par des lésions papulo­ vésiculeuses prurigineuses qui sont localisées de façon symétrique au niveau des bras, des jambes, du tronc, du cou et du cuir chevelu, et évoluent par poussées. La biopsie cutanée est diagnostique, avec présence de dépôts d’IgA sous la basale épithéliale. La dermatite herpétiforme est en fait l’expression cutanée de la MC, car la biopsie duodénale de ces patients montre habituellement au minimum une hyperlymphocytose intraépithéliale. Ont aussi été rapportées, comme manifestations cutanées possibles, la kératose folliculaire et la xérose, observées le plus souvent dans un contexte de carences multiples. L’alopécie (alopecia areata), le vitiligo, la vascularite nécrotique, le psoriasis s’intègrent plutôt dans le cadre des affections autoimmunes associées que des manifestations de la MC. Formes neurologiques Six à 10 % des malades cœliaques développent des manifestations neurologiques. Une origine carentielle, particulièrement en vitamine E, vitamines du groupe B et cuivre, est rarement en cause. Le plus souvent, ces manifestations ont une forte composante inflammatoire, ne sont pas améliorées par la supplémentation vitaminique et peuvent progresser malgré un suivi strict du régime et la guérison histologique de DOSSIER THÉMATIQUE l’entéropathie. Les plus fréquentes sont l’ataxie cérébelleuse, l’épilepsie, les neuropathies périphériques, la démence progressive et la leucoencéphalopathie multifocale. L’ataxie cérébelleuse, probablement d’origine auto-immune (présence d’anticorps antiganglioside), est habituellement d’évolutivité faible. La comitialité est la plus fréquente des manifestations neurologiques, souvent associée dans le cadre du syndrome de calcifications cérébrales, surtout dans les populations d’origine italienne. Inversement, il n’est pas exceptionnel de découvrir une MC en cas d’épilepsie réfractaire au traitement conventionnel, et la MC est 10 fois plus fréquente en cas de comitialité que dans la population générale. La neuropathie périphérique revêt une expression clinique variable et elle est peu ou pas améliorée objectivement par le régime sans gluten [6]. Enfin, les troubles cognitifs et les manifestations psychiatriques peuvent être au premier plan du tableau clinique. Les troubles de la fécondité Les patientes cœliaques ont une augmentation significative du retard pubertaire, de la ménopause précoce, et de l’aménorrhée secondaire (8). Par ailleurs, les données cliniques et épidémiologiques montrent que la MC est associée à un risque augmenté de fausses couches spontanées (15 versus 6 %), de diminution de la fertilité (1,9 versus 2,5 naissances), et de faible poids de naissance. La pathogénie de ces troubles est inconnue, mais le régime sans gluten chez la femme adulte diminue le taux de fausses couches spontanées et la fréquence des naissances d’enfants de faible poids (8). La recherche systématique des anticorps antitransglutaminase est positive dans 6 % des cas de fausses couches à répétition, de mortinatalité ou de stérilité inexpliquée, et dans 9 % des cas de retard de croissance intra-utérine, versus 1,3 % dans une population contrôle (9). Hépatopathie Maladies associées On distingue 2 formes d’atteinte hépatique liées à la MC. D’une part, l’hypertransaminémie isolée, et d’autre part, les hépatopathies d’origine auto-immune. Une élévation généralement modérée des transaminases est l’atteinte hépatique la plus fréquente, retrouvée chez près de 50 % des MC non traitées. Inversement,10 % des élévations chroniques inexpliquées des transaminases seraient dues à une MC. L’élévation des transaminases est l’expression d’une hépatite réactionnelle non spécifique, de mécanisme physiopathologique inconnu ou “hépatite cœliaque”, se normalisant après 6 à 12 mois de régime sans gluten. Dans de rares cas, il existe une hépatopathie plus sévère caractérisée par une hépatite chronique et parfois une cirrhose. De façon surprenante, et parfois controversée, une amélioration de la fonction hépatique a également été décrite sous régime sans gluten dans ces formes sévères avec régression de l’ascite, de l’ictère, ce qui a permis d’éviter une transplantation hépatique dans 3 cas rapportés sur 4 avec régression de la fibrose à l’histologie (7). En cas de persistance des perturbations des tests hépatiques, malgré un régime sans gluten bien suivi, après avoir éliminé une mauvaise observance du régime, une ponction biopsie hépatique est à envisager afin d’éliminer une hépatopathie auto-immune associée. Ainsi, la MC est retrouvée dans 3 à 7 % des cas de cirrhose biliaire primitive, 3 à 6 % des hépatites auto-immunes et 2 à 3 % des cholangites sclérosantes primitives. La MC est associée à de nombreuses affections. Parmi celles-ci, il faut surtout noter, outre les maladies auto-immunes, le syndrome de Turner et la trisomie 21. Quinze à 25 % des cœliaques, soit 5 à 10 fois plus que la population générale, ont au moment du diagnostic, ou développeront, une autre maladie auto-immune : essentiellement diabète insulinodépendant et thyroïdite, mais aussi maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, connectivites, syndrome de Sjögren, hépatopathies et cholangiopathies auto-immunes, etc. Une MC asymptomatique peut être diagnostiquée lors d’un dépistage chez un patient ayant une telle affection : on peut trouver ainsi 6 à 7 % de MC dans une population de diabétiques insulinodépendants et 4 à 5 % chez des patients atteints de thyroïdite. Colite microscopique La colite microscopique est définie par une diarrhée hydrique associée à un infiltrat inflammatoire de la muqueuse colique avec hyperlymphocytose intra­ épithéliale, avec (colite collagène) ou sans (colite lymphocytaire) épaississement de la membrane basale sous-épithéliale. Elle doit être distinguée de la présence en excès de lymphocytes parfois observée dans le côlon au cours d’une MC banale. Avoir une MC multiplie par 8 le risque de développer une colite La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XV - n° 6 - novembre-décembre 2012 | 249 DOSSIER THÉMATIQUE Maladie cœliaque Les manifestations cliniques de la maladie cœliaque microscopique (10). Une fois constituée, la colite microscopique évolue pour son propre compte et n’est pas améliorée par le régime sans gluten. Elle est, en revanche, sensible au budésonide, avec un risque élevé de corticodépendance. Affections malignes Les patients atteints de MC ont une augmentation du risque global d’affections malignes : d’une part, les lymphomes, dont le lymphome T, et, d’autre part, les cancers digestifs – carcinome de l’œsophage et de l’oropharynx, adénocarcinome du grêle, cancer du côlon, carcinome hépatocellulaire et adénocarcinome du pancréas. Ce peut être le mode de découverte d’une MC auparavant silencieuse. Autres affections Les malades cœliaques auraient un risque d’accident cardiovasculaire augmenté, peut-être en relation avec l’hyperhomocystéinémie trouvée plus fréquemment dans la MC que dans la population générale (20 versus 5 %). Des cas de cardiomyopathie dilatée ont été rapportés. Le risque de thrombose veineuse est par ailleurs augmenté. La MC est également associée à d’autres affections rares, notamment l’hémosidérose pulmonaire idiopathique, la sarcoïdose, certaines pneumopathies interstitielles, la pancréatite aiguë, l’hyperplasie nodulaire régénérative. Conclusion La MC, autrefois découverte seulement devant une symptomatologie riche associant signes digestifs et nutritionnels ou devant une complication, est maintenant mieux connue des médecins, et diagnostiquée plus souvent et plus tôt, éventuellement dans un contexte extradigestif (stérilité, ostéoporose, neuropathie), ou même devant une anomalie biologique isolée (hypoferritinémie, hypertransaminasémie). Ce progrès devrait permettre l’instauration plus précoce du régime sans gluten chez les sujets à risque et, en conséquence, la prévention des principales complications de la maladie, en particulier l’ostéoporose et les affections malignes. ■ Références bibliographiques 1. Murray JA, Watson T, Clearman B, Mitros F. Effect of a gluten-free diet on gastrointestinal symptoms in celiac disease. Am J Clin Nutr 2004;79:669-73. 2. Cash BD, Rubenstein JH, Young PE et al. The prevalence of celiac disease among patients with nonconstipated irritable bowel syndrome is similar to controls. 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