DOSSIER THÉMATIQUE Top 5 des articles portant sur le cancer colorectal Top 5 articles on colorectal cancer published in 2012 Jean-Marc Phelip, Camille Verot, Nadia Bouarioua* Rectum Tableau. Analyse univariée : CAP45 versus CAPOX50. ACCORD 12 PRODIGE 2 (2) L’objectif de cet essai de phase III était d’évaluer l’intérêt d’une optimisation de la radiochimio­thérapie (RTCT) préopératoire du cancer du rectum en termes de contrôle local. Au total, 598 patients ayant un cancer du rectum de stade II ou III (T2-T3 N0 ou N1) ont été randomisés en un bras RTCT “standard” (capécitabine + 45 grays = “CAP45”) et un bras expérimental “renforcé” où l’oxaliplatine était ajouté à la capécitabine et où l’irradiation était de 50 grays (“CAPOX50”). Le critère de jugement principal était la stérilisation tumorale (ypRC). Les résultats n’objectivent aucune différence sur des taux de stérilisation similaires (respectivement 13,9 % versus 19,2 % ; p = 0,09). Il n’y avait pas non plus de différence en termes de conservation sphinctérienne (75 % versus 76 % ; NS), de récidives locales (6,1 % versus 4,4 % ; NS) ou métastatiques (24,4 % versus 22,1 % ; NS). Avec une survie globale (SG) à 3 ans de 88,3 % (versus 87,6 %), le pronostic n’était pas amélioré par l’intensification. Les toxicités de grade 3-4 n’étaient pas non plus majorées par l’oxaliplatine (6,6 % versus 5,4 %) [tableau]. Conformément aux résultats de l’essai NSABP R-04 et STAR-01 (3, 4), l’oxaliplatine associé à la RTCT (5-fluorouracile [5‑FU] + RT) n’améliore pas les taux de stérilisation tumorale ni le pronostic des cancers du rectum de stade II et III. Il ne doit donc pas être préconisé dans cette indication. En analyse multivariée, le principal facteur pronostique était les taux de stérilisation tumorale (HR = 0,32 [IC95 : 0,21-0,50]). ypRC Conservation sphinctérienne Récidive locale Récidive métastatique SSP 3 ans SG 3 ans Toxicité grade 3-4 CAP45 (299) [%] CAPOX50 (299) [%] p (%) 13,9 19,2 0,09 75 76 NS 6,1 4,4 NS 24,4 22,1 NS 67,9 87,6 6,6 72,7 88,3 5,4 NS NS NS NS : non significatif ; SG : survie globale ; SSP : survie sans progression. Adjuvant Aspirine adjuvant et cancer colorectal (5) Le rôle préventif de l’aspirine sur la carcinogenèse colorectale est un phénomène connu, notamment sur la prévention du risque de récidive des adénomes (6). L’aspirine par inhibition de la cyclooxygénase-2 est capable d’inhiber la voie d’activation intracellulaire AKT par blocage du signal induit par l’oncogène PIK3 (phosphatidylinositol 3-kinase). Les auteurs ont émis l’hypothèse que cet effet “antiprolifératif” était dépendant de la présence d’une mutation de PIK3 (autoactivation) présente dans 15 à 20 % des cancers colorectaux (7). Une cohorte de 964 patients (issue de 2 cohortes américaines) opérés d’un cancer colorectal pour lesquels l’information sur la consommation d’aspi- * Service d’hépato-gastro­e nté­ ro­l ogie et d’oncologie digestive, CHU de Saint-Étienne. La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XVI - n° 2 - mars avril 2013 | 85 Mots-clés Cancer colorectal Traitement Adjuvant Métastatique 2012 Abstract The top 5 selection of the articles published in 2012 on colorectal cancer was not easy due to the number of quality publications, particularly many princeps ones. Thus, the selection has been made by giving priority to the articles whose impact on the practice will be the largest while trying to diversify the selection on the localization (rectum and colon) and on the stage (adjuvant and metastatic). This contestable methodology does not prejudge the quality of not reported publications. So, the reader is largely incited to consult this literature to find high level publications not selected here. It is the case of the AVANT phase III trial which evaluated, out of 3451 patients, the interest of bevacizumab associated with folfox4 (vs folfox 4 only) in adjuvant treatment of stage III colorectal cancer (1). This negative study will not modify our practices but remains one of the scoops of this year. Keywords Colorectal cancer Treatment Adjuvant Metastatic 2012 Résumé La sélection du top 5 des articles publiés en 2012 sur le cancer colorectal n’était pas une chose aisée compte tenu du nombre de publications de qualité, avec, notamment, beaucoup d’essais princeps. Le choix a donc été fait en privilégiant les articles dont les impacts sur la pratique seront les plus grands en essayant de diversifier la sélection sur la localisation (rectum et côlon) et le stade (adjuvant et métastatique). Cette méthodologie, contestable, ne préjuge bien entendu en rien de la qualité des publications non citées. En ce sens, le lecteur est donc largement incité à consulter cette littérature pour y trouver des publications de haut niveau non sélectionnées ici. C’est le cas, par exemple, de l’essai AVANT, qui évaluait en phase III, sur 3 451 malades, l’intérêt du bévacizumab associé au folfox 4 (versus folfox 4 seul) en traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III (1). Cet essai négatif ne modifiera pas nos pratiques et n’en reste pas moins l’un des scoops de cette année 2012. rine et le statut mutationnel PIK3 étaient connus a été analysée. Environ 30 % des patients avaient une tumeur de stade I, II ou III et 7 %, une tumeur de stade IV. La répartition des tumeurs sur le cadre colique était habituelle (22 % rectale, 33 % colique gauche et 45 % colique droite). La prise régulière d’aspirine concernait 403 patients, et la mutation PIK3 concernait 161 patients (dont 66 consommaient de l’aspirine). Les résultats objectivaient une amélioration significative de la survie spécifique et de la SG par la consommation régulière d’aspirine (respectivement HR = 0,18 [0,06-0,61] et HR = 0,54 [0,31-0,94]). À l’inverse, aucun effet pronostique n’était mis en évidence dans le groupe des patients n’ayant pas de mutation de PIK3. Les résultats apparaissent similaires lorsque la population minoritaire porteuse d’un cancer métastatique a été retirée de l’analyse. Ces données suggèrent donc que l’aspirine, consommée régulièrement après résection d’un cancer colorectal, pourrait constituer un traitement adjuvant efficace du cancer colorectal. Elles devront faire l’objet d’une validation dans un essai prospectif de phase III. Métastatique EVEREST (8) L’efficacité du cétuximab associé à la chimiothérapie cytotoxique est validée dans la population des patients ayant une tumeur colorectale métastatique Kras sauvage en première ligne et dans les lignes ultérieures. La toxicité est marquée principalement par des éruptions cutanées acnéiformes dont l’intensité est prédictive de l’efficacité du traitement. L’essai EVEREST est une étude de phase II dont l’objectif était d’évaluer l’intérêt d’une intensification de dose du cétuximab dans la population des patients n’ayant pas, au terme de 3 semaines de traitement, de toxicité cutanée ou une toxicité limitée de grade 1. Au total, 166 patients ayant une maladie métastatique évolutive en deuxième ou en troisième ligne sous irinotécan ont reçu du cétuximab hebdomadaire (400 mg/m2 puis 250 mg/m2/semaine) associé à de l’irinotécan à la dose de 180 mg/m2/semaine. Une évaluation de la toxicité cutanée était réalisée chaque semaine. À J22, si la toxicité cutanée était 86 | La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XVI - n° 2 - mars avril 2013 absente ou de grade 1 (sans toxicité générale de grade 3 ou 4), les patients étaient randomisés en un groupe avec poursuite du traitement à dose normale (groupe A ; n = 45) et un groupe avec intensification de dose du cétuximab de 50 mg/m2/semaine (jusqu’à un maximum de 500 mg/m2) associé à l’irinotécan à dose normale (groupe B ; n = 44). Le groupe C correspondait aux patients ayant d’emblée (à J22) une toxicité cutanée de grade 2 à 3, qui n’ont pas été randomisés et qui ont poursuivi le traitement à dose normale (n = 68). Les auteurs rapportent, dans la population Kras WT, des taux de réponse tumorale améliorés dans le bras B avec intensification : 43 % (groupe B) versus 30 % (groupe A), et qui rejoignent ceux du groupe C (42 %). La médiane de survie sans progression (SSP) était également supérieure dans le groupe B : 6,7 mois versus 5,6 mois (groupes A et B). La SG n’apparaissait cependant pas améliorée (11,1 mois [groupe A] versus 11,4 mois [groupe B] versus 11,6 mois [groupe C]). Ces données sont intéressantes car elles suggèrent que l’intensification de dose du cétuximab permet de récupérer des taux de réponse élevés chez les patients n’ayant initialement pas de toxicité cutanée. L’intérêt de cette stratégie d’optimisation mériterait d’être confirmé en phase III, en première ligne, pour améliorer encore les taux de réponse du cétuximab associé à la chimiothérapie cytotoxique et permettre à un plus grand nombre de patients dont la tumeur colorectale est potentiellement résécable d’accéder à la chirurgie. TML (9) Cet essai de phase III évaluait l’intérêt de poursuivre une pression anti-angiogénique par bévacizumab chez des patients avec tumeur progressive sous une première ligne de chimiothérapie associée au bévacizumab. Au total, 820 patients ayant reçu du bévacizumab pendant plus de 3 mois, avec une dernière injection datant de moins de 3 mois, associé à une chimiothérapie cytotoxique (folfiri ou folfox) et progressifs (hormis les patients ayant une tumeur progressive dans les 3 mois suivant l’instauration de l’induction), ont été randomisés entre une nouvelle chimiothérapie (switch par rapport à la chimio- DOSSIER THÉMATIQUE VELOUR (10) Cet essai de phase III a randomisé en deuxième ligne métastatique, après évolution sous une première ligne à base de 5-FU et d’oxaliplatine, le schéma folfiri associé à l’aflibercept (anti-angiogénique VEGF [Vascular Endothelial Growth Factor] -trap = Zaltrap®) au schéma folfiri. Les résultats globaux étaient significativement en faveur de l’association de ce nouvel anti-angiogénique et du folfiri. La médiane de SG, qui était le critère de jugement principal, était de 13,5 mois versus 12,1 mois (HR = 0,82 [IC 95 : 0,71-0,94]) [figure 2] et la SSP était de 6,9 mois versus 4,7 mois (HR = 0,76 [IC95 : 0,580,99]). Parmi les 1 226 patients randomisés, 373 (30,4 %) avaient reçu du bévacizumab en première ligne. Dans ce sous-groupe qui avait fait l’objet d’une stratification, la SSP était significativement meilleure chez les patients recevant en deuxième ligne l’aflibercept (associé au folfiri) par rapport à ceux qui ne recevaient que le folfiri (HR = 0,66 [IC95 : 1 CT (n = 410) BEV + CT (n = 409) SG estimée 0,8 0,6 HR non stratifié : 0,81 (IC95 : 0,69-0,94) p = 0,0062 (log-rank test) HR stratifié : 0,83 (IC95 : 0,71-0,97) p = 0,0211 (log-rank test) 0,4 0,2 9,8 0 11,2 0 6 12 18 24 30 36 42 Figure 1. TML : survie globale. 1,0 Kaplan Meier thérapie utilisée en première ligne) associée ou non au bévacizumab. Une stratification était réalisée sur le type de chimiothérapie de première ligne (folfox ou folfiri), la SSP en première ligne (plus ou moins de 9 mois), le délai depuis la dernière administration de bévacizumab (≤ 42 j versus > 42 j) et l’indice de performance (PS 0/1 versus 2). L’objectif principal était une amélioration de 20 % de la SG à partir de la randomisation (correspondant à un HR à 0,77), c’est-à-dire au moment de commencer la chimiothérapie de deuxième ligne. Les critères de jugement secondaires étaient la SSP, le taux de réponse et la tolérance du traitement. La SG était significativement améliorée avec la poursuite du bévacizumab (HR stratifié = 0,83 [0,71-0,97] ; HR non stratifié = 0,81 [0,69-0,94]) [figure 1]. Cela correspondait à une réduction de 17 % du risque relatif de décès, soit une amélioration de la médiane de SG de 1,4 mois. Tous les sous-groupes semblaient bénéficier de cette stratégie (hormis les femmes, mais l’effectif était trop réduit pour en tirer des conclusions). Les taux de réponse tumorale à la chimiothérapie de première ligne n’étaient pas précisés (60 % de folfiri) alors qu’ils sont susceptibles d’influencer l’évolution en deuxième ligne. La tolérance était excellente, plutôt meilleure que celle du bévacizumab en première ligne du fait d’une “sélection” des patients sous bévacizumab en première ligne et randomisés pour pouvoir poursuivre la biothérapie (donc avec une bonne tolérance). Il s’agissait de 12 % de grades 3 à 5 marqués principalement par 5 % d’événements thromboemboliques veineux et 2 % d’hypertension artérielle. Les taux de réponse objective étaient très faibles (4 à 5 %), probablement du fait d’une réponse maximale déjà obtenue sur la première ligne. Malgré tout, le contrôle de la maladie était amélioré dans le bras maintenance (68 % versus 54 % ; p < 0,0001) comme en témoigne également l’amélioration de la SSP (HR stratifié = 0,67 [0,58-0,78]). Ces résultats valident le concept de maintenance du blocage continu de l’angiogenèse et le caractère dissocié de la chimiorésistance et de l’angiorésistance. Ils ouvrent des perspectives stratégiques nouvelles pour lesquelles il faudra déterminer au mieux les sous-groupes de patients en bénéficiant le plus. Cette approche apparaît très intéressante pour les tumeurs Kras muté pour lesquelles le relais par anti-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) n’est pas envisageable. Pour la population des Kras WT, il faudra les mettre en regard de l’apport d’un anti-EGFR en deuxième ligne associé à la chimiothérapie cytotoxique. 0,9 0,8 0,7 0,6 Placebo/folfiri, médiane = 12,06 mois Aflibercept/folfiri, médiane = 13,50 mois 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 HR = 0,817 (0,713-0,937) p = 0,0032 0,0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Figure 2. VELOUR : survie globale. La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XVI - n° 2 - mars avril 2013 | 87 DOSSIER THÉMATIQUE Journée FFCD-PRODIGE Top 5 des articlesportant sur le cancer colorectal (Zaltrap®) devrait obtenir une autorisation de mise sur le marché (AMM) en France au cours du deuxième semestre 2013. 1,00 Probabilité de survie 0,75 Médiane IC95 Régorafénib (n = 505) Placebo (n = 255) 6,4 mois 5,9-7,3 5,0 mois 4,4-5,8 CORRECT (11) Placebo Régorafénib 0,50 0,25 HR = 0,77 ; IC95 : 0,64-94 p = 0,0052 0,00 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Jours Figure 3. Correct : survie globale. ­ ,51-­0,85]). La SG n’était en revanche pas améliorée, 0 probablement par manque de puissance et du fait de l’impact des lignes ultérieures qui n’étaient pas précisées. Ces données viennent renforcer le concept de maintenance d’une pression anti-angiogénique dans le cancer colorectal métastatique. L’aflibercept L’objectif de cet essai était d’évaluer en phase III et en “dernière ligne” le regorafénib qui est le descendant direct du Nexavar® (sorafénib), inhibiteur multicibles de tyrosine kinase à forte activité antiangiogénique. Au total, 760 patients métastatiques dont les 2/3 avaient reçu au moins 3 lignes de chimiothérapie antérieure ont été randomisés entre régorafénib (160 mg/j, 3 semaines sur 4) associé aux meilleurs soins de support contre placebo associé aux meilleurs soins de support. Le bénéfice du régorafénib était observé tant sur la SG (objectif principal) que sur la SSP (SG : HR = 0,77 [IC95 : 0,64-0,94] (figure 3) et SSP : HR = 0,49 [IC95 : 0,42-0,58]). La tolérance était satisfaisante, superposable à celle observée avec le sorafénib. Il s’agissait principalement de syndrome main-pied (17 %), de fatigue (10 %), d’hypertension artérielle (7 %) de grade 3. Le régorafénib constitue donc une nouvelle arme thérapeutique du CCRm dont le développement dans des lignes de traitement plus précoces est en cours. Une AMM est attendue en 2013. ■ Références bibliographiques 1. De Gramont A, Van Cutsem E, Schmoll HJ et al. Bevacizumab plus oxaliplatin-based chemotherapy as adjuvant treatment for colon cancer (AVANT) : a phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2012;13:1225-33. randomized phase III trial. J Clin Oncol 2011;29:2773-80. 2. Gérard JP, Azria D, Gourgou-Bourgade S et al. Clinical outcome of the ACCORD 12/0405 PRODIGE 2 Randomized trial in rectal cancer. J Clin Oncol 2012;30:4558-65. 6. Sandler RS, Halabi S, Baron JA et al. A randomized trial of aspirin to prevent colorectal adenomas in patients with previous colorectal cancer. 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