p.2 - Les pages Web de Adrien Six
publicité
Master BMC : Sylvain FISSON Anatomie Comparée du SI / SNC Immunologie Fondamentale & Intégrée (BMC423) Organes Lymphoïdes Primaires Organes Lymphoïdes Secondaires NEURO-IMMUNOLOGIE : NEUROImmunosurveillance du Système Nerveux Sylvain FISSON Maître de Conférences Université Pierre & Marie Curie (Paris VI) Centre de Recherche des Cordeliers INSERM UMRS 872, équipe 13 15 rue de l'Ecole de Médecine 75006. PARIS [email protected] 06.62.08.93.34 http://www.edu.upmc.fr/sdv/immuno/enseignements/cm/ Plan du COURS de NEURO-IMMUNOLOGIE Sylvain FISSON I Anatomie Comparée du SI / SNC II Statut Immunologique Particulier du SNC III Les CPA Résidentes du SNC IV Ontogénie des Macrophages Résidents du SNC V Plasticité Morphologique et Fonctionnelle des Cellules Microgliales VI Communication Microglie / Astrocytes VII Communication Lymphocytes / SNC Sylvain FISSON Anatomie Comparée du SI / SNC Les organes lymphoïdes secondaires (ou périphériques) : Ä Organes effecteurs où les lymphocytes achèvent leur maturation et expriment leurs capacités fonctionnelles en présence de l'Ag a. Les ganglions lymphatiques b. La rate c. Les tissus lymphoïdes annexés aux muqueuses VIII Exemples de Réactions Immunitaires au sein du SNC Plan du COURS de NEURO-IMMUNOLOGIE Sylvain FISSON I Anatomie Comparée du SI / SNC II Statut Immunologique Particulier du SNC III Les CPA Résidentes du SNC IV Ontogénie des Macrophages Résidents du SNC V Plasticité Morphologique et Fonctionnelle des Cellules Microgliales VI Communication Microglie / Astrocytes VII Communication Lymphocytes / SNC Sylvain FISSON Anatomie Comparée du SI / SNC Le Système Lymphatique Conventionnel : VIII Exemples de Réactions Immunitaires au sein du SNC 1 Anatomie Comparée du SI / SNC Sylvain FISSON Sylvain FISSON Statut Immunologique Particulier du SNC RÉÉVALUATION de la NOTION de PRIVILÈGE IMMUNOLOGIQUE Système Nerveux Central (SNC) a. Drainage des antigènes du SNC : = Cerveau + Moelle épinière - par le liquide céphalorachidien (LCR) vers les ganglions lymphatiques régionaux - par le sang au travers des villosités arachnoïdes Sang Barrière Hémato-Encéphalique : BHE Neuropile (pieds astrocytaires : A) (N) (G) Barrière Méningo-Encéphalique : BME (Ep ) LCR (EpC ) Barrière Hémato-Méningée : BHM Sang (d'après Aloisi et al., 2000, Immunol. Today) Plan du COURS de NEURO-IMMUNOLOGIE Sylvain FISSON Sylvain FISSON Statut Immunologique Particulier du SNC I Anatomie Comparée du SI / SNC II Statut Immunologique Particulier du SNC III Les CPA Résidentes du SNC a. Absence de drainage lymphatique conventionnel IV Ontogénie des Macrophages Résidents du SNC b. Présence d’une Barrière Hémato-Encéphalique (BHE) "imperméable" V Plasticité Morphologique et Fonctionnelle des Cellules Microgliales c. Peu de lymphocytes T dans le SNC sain VI Communication Microglie / Astrocytes d. Peu de présentation antigénique au sein du SNC (via les molécules d’histocompatibilité / CMH) VII Communication Lymphocytes / SNC SNC = SITE IMMUNOLOGIQUE PRIVILÉGIÉ ? VIII Exemples de Réactions Immunitaires au sein du SNC Sylvain FISSON Statut Immunologique Particulier du SNC Sylvain FISSON Statut Immunologique Particulier du SNC RÉÉVALUATION de la NOTION de PRIVILÈGE IMMUNOLOGIQUE SNC = SITE IMMUNOLOGIQUE PRIVILÉGIÉ ? a. Absence de drainage lymphatique conventionnel b. Présence d’une Barrière Hémato-Encéphalique (BHE) "imperméable" : - cellules endothéliales : - jonctions serrées - forte densité de mitochondries - faible activité de pinocytose - astrocytes de type I - péricytes b. Zones cérébrales déficientes en BHE : - niveau hypothalamo-hypophysaire - épiphyse - aréa postrema - organe subformical - plexus choroïdes Environnement immunitaire enrichi : Cellules CD11b+ CMH+ c. Peu de lymphocytes T dans le SNC sain d. Peu de présentation antigénique au sein du SNC (via les molécules d’histocompatibilité / CMH) 2 Statut Immunologique Particulier du SNC Sylvain FISSON Sylvain FISSON SNC = SITE IMMUNOLOGIQUE PRIVILÉGIÉ ? Statut Immunologique Particulier du SNC SNC = SITE IMMUNOLOGIQUE PRIVILÉGIÉ ? a. Absence de drainage lymphatique conventionnel a. Absence de drainage lymphatique conventionnel b. Présence d’une Barrière Hémato-Encéphalique (BHE) "imperméable" b. Présence d’une Barrière Hémato-Encéphalique (BHE) "imperméable" c. Peu de lymphocytes T dans le SNC sain c. Peu de lymphocytes T dans le SNC sain d. Peu de présentation antigénique au sein du SNC (via les molécules d’histocompatibilité / CMH) d. Peu de présentation antigénique au sein du SNC (via les molécules d’histocompatibilité / CMH) Statut Immunologique Particulier du SNC Sylvain FISSON RÉÉVALUATION de la NOTION de PRIVILÈGE IMMUNOLOGIQUE Sylvain FISSON RÉÉVALUATION de la NOTION de PRIVILÈGE IMMUNOLOGIQUE c. Migration leucocytaire transendothéliale au niveau de la BHE Lumière vasculaire Statut Immunologique Particulier du SNC d. Présence de cellules immunocompétentes au sein du SNC Marginalisation cytokines ASTROCYTE MICROGLIE Leucocyte Ligands des LFA-1 VLA-4 VCAM-1 Sélectines Intervention de molécules de la superfamille des immunoglobulines M-CSF / GM-CSF ICAM-1 BHE Chimiokines endothéliales n n n n n n n n n n n n n n n cytokines n n n n n n n n n SNC n n n n n n n n n n Substances chimiotactiques n n n n n n n n n n Astrocyte n n nn n n n n Récepteurs de substances chimiotactiques n n n Activation précoce Activation tardive Initiation de la RI Régulation négative de la RI (?) n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n Microglie Sylvain FISSON Statut Immunologique Particulier du SNC RÉÉVALUATION de la NOTION de PRIVILÈGE IMMUNOLOGIQUE c. Migration leucocytaire transendothéliale au niveau de la BHE Récepteur Distribution cellulaire Ligands Cytokines stimulatrices E-sélectine (CD62-E) P-sélectine (CD62-P) Endothélium ; Astrocytes ESL-1 ; Sialyl-Lewis x sulfaté TNFα Endothélium PSGL-1 (CD162) ; HSA (CD24) ; Cytokines inhibitrices Roulement GlyCAM-1 Endothélium L-sélectine (CD62-L) Roulement Endothélium L-sélectine (CD62-L) Roulement Endothélium ; Astrocytes ; LFA-1 (CD11a/CD18) ; Oligodendrocytes ; Microglie CR3 (CD11b/CD18) Endothélium LFA-1 (CD11a/CD18) RÉÉVALUATION de la NOTION de PRIVILÈGE IMMUNOLOGIQUE d. Présence de cellules immunocompétentes au sein du SNC, mais aussi présence de molécules immunosuppressives : Roulement CD34 (mucosialine) ICAM-1 (CD54) Statut Immunologique Particulier du SNC Etape d'adhérence Sialyl-Lewis x sulfaté ICAM-2 (CD102) Sylvain FISSON TNFα, TNFβ, IL1β, IFNγ , LPS TGFβ, IL6, IL10 TGF-β 1α,25(OH)2-D3 Adhérence ferme / Diapédèse Adhérence ferme / Diapédèse VCAM-1 (CD106) Endothélium ; Astrocytes ; Microglie VLA-4 (CD49d/CD29) TNFα, TNFβ, IL1β, IFNγ VLA-1 (CD49a/CD29) Endothélium ; Astrocytes Laminine ; Collagène de type IV TNFα, IL1β, IFNγ TGFβ, IL6 Adhérence ferme / Diapédèse Adhérence ferme / Diapédèse VLA-2 (CD49b/CD29) Endothélium ; Astrocytes Laminine ; Collagène de type IV TNFα, IL1β, IFNγ Adhérence ferme / Diapédèse TNFα, IL1β, IFNγ Adhérence ferme / Diapédèse VLA-6 (CD49f/CD29) Endothélium ; Astrocytes Laminine LFA-3 (CD58) Endothélium ; Astrocytes ; Microglie LFA-2 (CD2) Adhérence ferme / Diapédèse LFA-1 (CD11a/CD18) Microglie ICAM-1 (CD54) ; ICAM-2 (CD102) ; Diapédèse ICAM-3 (CD50) CR3 (CD11b/CD18) Microglie ICAM-1 (CD54) Diapédèse 3 Statut Immunologique Particulier du SNC Sylvain FISSON Les CPA Résidentes du SNC Sylvain FISSON Parenchyme Microglie intra-parenchymateuse Astrocyte Périthélium Privilège immunologique Phénomène actif Pied astrocytaire Microglie juxtavasculaire Péricyte Zone vasculaire et périvasculaire Cellule endothéliale Immuno-surveillance régulée et contrôlée par le SNC lui-même Phagocyte mononucléaire Cellule dendritique Lumière du capillaire Gaine de collagène (plexus choroïde) Lame basale Cellule musculaire lisse Plan du COURS de NEURO-IMMUNOLOGIE Sylvain FISSON Les CPA Résidentes du SNC Sylvain FISSON MICROGLIE I Anatomie Comparée du SI / SNC II Statut Immunologique Particulier du SNC III Les CPA Résidentes du SNC Expression des molécules CMH cl. II IV Ontogénie des Macrophages Résidents du SNC V Plasticité Morphologique et Fonctionnelle des Cellules Microgliales Forte et rapide : Communication Microglie / Astrocytes VII Communication Lymphocytes / SNC Faible et tardive : à une légère perturbation neuronale à faible dose de cytokines à une dégénérescence neuronale à forte dose de cytokines Pas d’inhibition par les neurones Activation des lymphocytes Th + Inhibition par les neurones + (si CMH cl. II +++) Prolifération +++ Cytokines VI ASTROCYTE Prolifération + +++ Cytokines + - (si CMH cl. II +) Hyporéactivité: Cytokines VIII Exemples de Réactions Immunitaires au sein du SNC Les CPA Résidentes du SNC Sylvain FISSON CMH TCR/CD3 signal 1 Th0 B7 IL1 TNFα IL6 IL12 IL2 signal 2 CD28 + Th1 + Expression des co-récepteurs B7 + - (in vivo) Plan du COURS de NEURO-IMMUNOLOGIE Sylvain FISSON RAPPELS sur l'ACTIVATION LYMPHOCYTAIRE T : CPA Sécrétion d’IL12 TCR - I Anatomie Comparée du SI / SNC II Statut Immunologique Particulier du SNC III Les CPA Résidentes du SNC IV Ontogénie des Macrophages Résidents du SNC V Plasticité Morphologique et Fonctionnelle des Cellules Microgliales VI Communication Microglie / Astrocytes VII Communication Lymphocytes / SNC Th2 IL2 IFNγ TNF α IL4 IL5 IL10 Immunité à médiation cellulaire Immunité humorale VIII Exemples de Réactions Immunitaires au sein du SNC 4 Sylvain FISSON Sylvain FISSON Plasticité Morphologique et Fonctionnelle des Cellules Microgliales Ontogénie des Macrophages Résidents du SNC Nissl (1899) : 1ère description morphologique des cellules microgliales ("microgliocytes"). Origine développementale : présence de cellules microgliales amiboïdes dans le SNC au cours du développement embryonnaire et fœtal, issues avant la formation de la BHE à partir de : • microglioblastes mésodermaux • cellules matricielles du neurectoderme • cellules myélo-monocytaires sanguines Origine myélo-monocytaire : renouvellement de 30% des phagocytes mononucléés périvasculaires cérébraux et méningés par an à partir de monocytes sanguins. (Hickey & Kimura, 1988 ; Kennedy & Abkowitz, 1997) Cellules progénitrices cérébrales : précurseurs parenchymateux et/ou périvasculaires - Intervention dans des réactions immunologiques - Sécrétion de facteurs cytotoxiques - Sécrétion de facteurs neuroprotecteur / neurotrophiques (Walker et al., 1995 ; Thomas, 1999) Sylvain FISSON Plasticité Morphologique et Fonctionnelle des Cellules Microgliales Plan du COURS de NEURO-IMMUNOLOGIE Sylvain FISSON ÉTAPES d'ACTIVATION des CELLULES MICROGLIALES I Anatomie Comparée du SI / SNC II Statut Immunologique Particulier du SNC III Les CPA Résidentes du SNC IV Ontogénie des Macrophages Résidents du SNC V Plasticité Morphologique et Fonctionnelle des Cellules Microgliales VI Communication Microglie / Astrocytes VII Communication Lymphocytes / SNC Migration Modifications morphologiques Microglie activée Prolifération Microglie quiescente VIII Exemples de Réactions Immunitaires au sein du SNC Modifications phénotypiques et fonctionnelles Sylvain FISSON Sylvain FISSON Plasticité Morphologique et Fonctionnelle des Cellules Microgliales Plasticité Morphologique et Fonctionnelle des Cellules Microgliales Microglie parenchymateuse Microglie périvasculaire (extra-parenchymateuse) Cellule microgliale quiescente Apoptose Migration Péricyte Cellules périvasculaires Cellule endothéliale Phagocyte mononucléaire Cytotoxicité + Autoprotection Lumen du capillaire Cellule dendritique (plexus choroïde) Membrane basale Cellule musculaire lisse ? Neuroprotection Neurorégénérescence Immunosuppression Adhésion cellulaire Infiltration leucocytaire Cellule microgliale activée / réactive Phagocytose Présentation antigénique Prolifération 5 Sylvain FISSON Plasticité Morphologique et Fonctionnelle des Cellules Microgliales Communication Microglie / Astrocytes Sylvain FISSON Cellule microgliale cytokines ASTROCYTE MICROGLIE Facteurs cytotoxiques Facteurs neurotrophiques NO ROI Glutamate TNFα NGF BDNF NT3 NT4 NT5 Cytokines pro-inflammatoires Cytokines anti-inflammatoires IL1β IL6 IL12 IL18 TNFα IL10 TGFβ1 PGE2 M-CSF / GM-CSF cytokines Activation précoce Activation tardive Initiation de la RI Régulation négative de la RI (?) Communication Microglie / Astrocytes Sylvain FISSON Plasticité Morphologique et Fonctionnelle des Cellules Microgliales Sylvain FISSON SNC - fonction 1 + ROI - NO TNFα GLU + Phagocytose fonction 2 fonction 3 TGFβ1 , IL10 , PGE2 , 1,25(OH2)D3 CMH Cl. I CMH Cl. II B7 MICROGLIE CMH Cl. I CMH Cl. II B7 fonction 2 ⇒ Toxicité sur les : - - - oligodendrocytes - neurones - cellules inflammatoires - micro-organismes TGFβ2 , PGE2 IL1 , IL6 , TNFα fonction 1 ⇒ Démyélinisation fonction 3 Cicatrisation Croissance Hypothèse n°1 : Hypothèse n°2 : ACTIVATION SÉQUENTIELLE DES CELLULES MICROGLIALES ACTIVATION DE SOUS-POPULATIONS MICROGLIALES Synthèse NGF ASTROCYTE Plan du COURS de NEURO-IMMUNOLOGIE Sylvain FISSON Plan du COURS de NEURO-IMMUNOLOGIE Sylvain FISSON I Anatomie Comparée du SI / SNC I Anatomie Comparée du SI / SNC II Statut Immunologique Particulier du SNC II Statut Immunologique Particulier du SNC III Les CPA Résidentes du SNC III Les CPA Résidentes du SNC IV Ontogénie des Macrophages Résidents du SNC IV Ontogénie des Macrophages Résidents du SNC V Plasticité Morphologique et Fonctionnelle des Cellules Microgliales V Plasticité Morphologique et Fonctionnelle des Cellules Microgliales VI Communication Microglie / Astrocytes VI Communication Microglie / Astrocytes VII Communication Lymphocytes / SNC VII Communication Lymphocytes / SNC VIII Exemples de Réactions Immunitaires au sein du SNC VIII Exemples de Réactions Immunitaires au sein du SNC 6 Communication Lymphocytes / SNC Sylvain FISSON TGFβ1 , IL10 , PGE2 , 1,25(OH2)D3 - MICROGLIE + ROI - NO TNFα GLU CMH Cl. I CMH Cl. II B7 ⇒ Démyélinisation ⇒ Toxicité sur les : - - + IFNγ TNFα Système Nerveux Central BHE CMH Cl. I CMH Cl. II B7 Phagocytose Exemples de Réactions Immunitaires au sein du SNC Sang - oligodendrocytes - neurones - cellules inflammatoires - micro-organismes Pas de drainage lymphatique Pas ou peu d’expression des molécules du CMH TGFβ2 , PGE2 IL1 , IL6 , TNFα Cicatrisation Croissance Activation Croissance Synthèse NGF LYMPHOCYTES T et B - ASTROCYTE Sylvain FISSON Communication Lymphocytes / SNC Sylvain FISSON Exemples de Réactions Immunitaires au sein du SNC Sang Système Nerveux Central BHE Catégorie de molécules Cytokines Substance Fonctions principales IL1 Pro-inflammatoire ; Inducteur de prolifération astrocytaire et de néovascularisation IL6 Pro-inflammatoire ; Potentialise la synthèse d'Ig par les LB IL10 Anti-inflammatoire ; Inhibe la production des cytokines Th1, du NO et des ROI ; Régule l'expression des molécules CMH cl. II et B7.2 des CPA IL12 Pro-inflammatoire ; Inducteur de la différenciation LTh0 en LTh1 TGFβ Monocyte Macrophage LTh Anti-inflammatoire ; Inducteur de la production de facteurs neurotrophiques ; Inhibe la prolifération astrocytaire, l'activation des cellules immuno-compétentes et la production de cytokines pro-inflammatoires et de NO Facteurs cytotoxiques Macrophage périphérique infiltrant TNFα Pro-inflammatoire ; Cytotoxique (oligodendrocytes) ; Inducteur potentiel de la production de neurotrophines NO Bactéricide (destruction de micro-organismes intracellulaires) ; Cytotoxique ; Stimule la synthèse de 1α,25(OH)2-D3 Glutamate Cytotoxique (neurones et oligodendrocytes) Réactifs oxygénés intermédiaires Bactéricide (destruction de micro-organismes intracellulaires) ; Cytotoxique LTh Lymphocyte Th activé Microglie NGF BDNF Facteurs neurotrophiques NT3 Survie neuronale ; Régénération axonale ; Remodelage du réseau neuronal ; Régulation des fonctions microgliales NT4 NT5 GDNF Prostanoïde PGE 2 Anti-inflammatoire ; Inhibe la production des cytokines Th1, du NO et des ROI ; Régule l'expression des molécules CMH cl. II et B7.2 des CPA Sylvain FISSON Plan du COURS de NEURO-IMMUNOLOGIE Sylvain FISSON Exemples de Réactions Immunitaires au sein du SNC Sang Système Nerveux Central BHE I Anatomie Comparée du SI / SNC II Statut Immunologique Particulier du SNC III Les CPA Résidentes du SNC IV Ontogénie des Macrophages Résidents du SNC V Plasticité Morphologique et Fonctionnelle des Cellules Microgliales VI Communication Microglie / Astrocytes VII Communication Lymphocytes / SNC Monocyte Macrophage LTh Lymphocyte Th activé Microglie Agression VIII Exemples de Réactions Immunitaires au sein du SNC Sylvain FISSON 7 Exemples de Réactions Immunitaires au sein du SNC Exemples de Réactions Immunitaires au sein du SNC Sang Sang Système Nerveux Central BHE Monocyte Macrophage Système Nerveux Central BHE Macrophage périphérique infiltrant Infiltration leucocytaire Macrophage périphérique infiltrant Monocyte Macrophage LTh LTh Microglie LTh LTh Microglie Lymphocyte Th activé Microglie IFNγ TNFα Lymphocyte Th activé Microglie activée + Microglie Microglie Endocytose Phagocytose Sylvain FISSON Présentation antigénique Sylvain FISSON Exemples de Réactions Immunitaires au sein du SNC Exemples de Réactions Immunitaires au sein du SNC Sang Sang Système Nerveux Central BHE Système Nerveux Central BHE Macrophage périphérique infiltrant Monocyte Macrophage Macrophage périphérique infiltrant Monocyte Macrophage LTh LTh Microglie LTh LTh Microglie Microglie Lymphocyte Th activé IFNγ TNFα Lymphocyte Th activé + Microglie Migration Microglie Microglie Cytotoxicité Adhérence Cytotoxicité Auto- ou Neuro-protection Neuroprotection Neurones Oligodendrocytes Sylvain FISSON Sylvain FISSON Exemples de Réactions Immunitaires au sein du SNC Exemples de Réactions Immunitaires au sein du SNC Sang Sang Système Nerveux Central BHE Système Nerveux Central BHE Macrophage périphérique infiltrant Monocyte Macrophage Macrophage périphérique infiltrant - Monocyte Macrophage LTh IL10 PGE2 TGFβ1 LTh Microglie Microglie LTh LTh Microglie Microglie Lymphocyte Th activé Lymphocyte Th activé IFNγ TNFα Microglie + Microglie Microglie Microglie Prolifération Cytotoxicité Auto- ou Neuro-protection Immuno-suppression Neurones Oligodendrocytes Sylvain FISSON Sylvain FISSON 8 SCHEMA DES MECANISMES SEQUENTIELS D’INTERACTIONS MOLECULAIRES ET CELLULAIRES INTERVENANT LORS D’UNE INFLAMMATION DU SNC Sang Exemples de Réactions Immunitaires au sein du SNC Système Nerveux Central L’Encéphalomyélite Autoimmune Expérimentale (EAE) BHE • + LTh1 Lymphocyte autoréactif Th1 activé EAE : Modèle animal de la sclérose en plaques Induction : Injection systémique de broyat de moelle épinière ou d'Ag purifiés du SNC LTh1 - LTh1 ‚ - IL12 + ƒ IFNγ TNFα „ PGE2 IL10 TGFβ1 † Evaluation scores cliniques : PGE2 TGFβ2 0 1 2 3 4 : : : : : Absence de signe clinique Perte de tonicité de la queue Parésie légère Parésie sévère Paraplégie / Moribond Microglie „ + Début de poussée inflammatoire Astrocyte Microglie Pic de poussée inflammatoire „ PGE2 • LTh0 +… + LTh2 + - IL4 IL10 … Rémission 4 Scores cliniques LTh0 Lymphocyte autoréactif Th0 activé 3 Plateau de rémission 2 1 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Jours post-induction Sylvain FISSON Exemples de Réactions Immunitaires au sein du SNC Exemples de Réactions Immunitaires au sein du SNC FACTEURS INTERVENANT dans le SNC pour INITIER ou INHIBER L’Encéphalomyélite Autoimmune Expérimentale (EAE) une REPONSE IMMUNITAIRE EAE : Modèle animal de la sclérose en plaques Induction : Injection systémique de broyat de moelle épinière ou d'Ag purifiés du SNC (1) le stade d’activation de la microglie Evaluation scores cliniques : (2) le niveau des cytokines et de leur(s) récepteur(s) dans les cellules gliales et immunes 0 1 2 3 4 : : : : : Absence de signe clinique Perte de tonicité de la queue Parésie légère Parésie sévère Paraplégie / Moribond Evolution : Monophasique aigüe ou Chronique à rechutes (3) la co-présence de cytokines pro et anti-inflammatoires EAE aiguë monophasique 3 2 1 0 Sylvain FISSON 3 2 1 0 0 Sylvain FISSON EAE chronique à rechutes 4 4 Scores cliniques (5) la séquence temporelle d’exposition de chaque cellule particulière aux diverses cytokines Scores cliniques (4) la concentration et la localisation de ces cytokines dans le SNC 5 10 15 20 25 30 35 40 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Jours post-induction Jours post-induction Exemples de Réactions Immunitaires au sein du SNC Exemples de Réactions Immunitaires au sein du SNC L’Encéphalomyélite Autoimmune Expérimentale (EAE) L’Encéphalomyélite Autoimmune Expérimentale (EAE) EAE : Modèle animal de la sclérose en plaques Induction : Injection systémique de broyat de moelle épinière ou d'Ag purifiés du SNC Phase de pic de signes cliniques (Moelle épinière cervicale) face extracellulaire MAG MBP PLP MOG Interface cytoplasmique ou broyât de moëlle épinière ID / SC Pertussis toxin en IP (souris) CD11b CMH cl. II B7.2 (grossissement 100X) Sylvain FISSON Sylvain FISSON 9 Exemples de Réactions Immunitaires au sein du SNC Modèle cinétique des mécanismes d'interactions moléculaires et cellulaires séquentiels intervenant dans l'EAE monophasique : Sylvain FISSON Phase de poussée inflammatoire : Phase de rémission : L’Encéphalomyélite Autoimmune Expérimentale (EAE) TCR/CD3 Phase de rémission (Moelle épinière cervicale) LTh0 TGFβ1 IL10 PGE2 Ag/CMH II CD28 CD154 B7-2 CD40 + CMH II/Ag Monocyte/Macrophage Microglie LTh0 + Lymphocyte autoréactif Th0 activé IFNγ TNFα TNFβ/LTα CD28 LTh1 IL1 IL6 TGFβ2 PGE2 Lymphocyte encéphalitogène Th1 activé CD11b CMH cl. II NO ROI TNFα Glutamate Complément + CD28 LTh1 Système Nerveux Central LTh2 TCR/CD3 CD28 CTLA-4 apoptotique Sylvain FISSON Exemples de Réactions Immunitaires au sein du SNC TCR/CD3 axone BHE Sang NGF GDNF NT3/4/5 Oligodendrocyte et gaine de myéline Astrocyte (grossissement 100X) LTh0 IL4 IL10 IL5 IL6 TNFα B7.2 CD154 IL12 TCR/CD3 LTh1 Monocyte/Macrophage Microglie LT régulateurs et EAE Sylvain FISSON L’Encéphalomyélite Autoimmune Expérimentale (EAE) Contribution des Treg CD4+CD25+Foxp3+ dans la protection et la rémission de l’EAE : McGeachy et al., J. Immunol., Sept 2005: 175, 3025 EAE chronique à rechute - + +/- CD40 - + - ++ - - - B7.1 - - + - - + - B7.2 +/- ++ - ++ 4 4 3 3 2 2 1 1 EAE B6 / MOG (35-55) Scores cliniques Scores cliniques EAE monophasique 3 2 1 0 0 Rémission 4 0 5 10 15 20 25 30 Jours post-induction 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Accumulation de LT CD4+CD25+IL10+ (Foxp3+) dans le SNC pendant la phase de rémission Jours post-induction Jours post-induction Sylvain FISSON Exemples de Réactions Immunitaires au sein du SNC Sylvain FISSON LT régulateurs et EAE L’Encéphalomyélite Autoimmune Expérimentale (EAE) Contribution des Treg CD4+CD25+Foxp3+ dans la protection et la rémission de l’EAE : Scores cliniques observés et cytokines retrouvées in situ au cours des différents stades d'une EAE monophasique aigüe : McGeachy et al., J. Immunol., Sept 2005: 175, 3025 Pic de poussée inflammatoire (IFNγ ; TNFα) Début de poussée inflammatoire (TGFβ ; IL4) Rémission (IL12) Scores cliniques Plateau de rémission 3 Transfert adoptif de Treg CD4+CD25+ du SNC à bénéfice clinique 2 1 0 Sylvain FISSON (IL10) 4 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Déplétion des Treg à pas de rémission à pas de résistance à la ré-induction Jours post-induction 10
