L’Encéphale (2010) 36, 461—471 Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com journal homepage: www.em-consulte.com/produit/ENCEP MÉMOIRE ORIGINAL Troubles psychotiques aigus liés au bupropion : revue de la littérature Acute psychotic disorders related to bupropion: Review of the literature T. Javelot a,∗, H. Javelot b, A. Baratta c, L. Weiner c, M. Messaoudi d, P. Lemoine e a Service « Les Hortensias », centre psychothérapique Nord Dauphiné, 100, avenue du Médipôle, 38307 Bourgoin-Jallieu cedex, France b Hôpital Brabois-Adulte, CHU de Nancy, 54500 Vandœuvre-Lès-Nancy, France c Établissement public de santé Alsace Nord, 67170 Brumath, France d Laboratoire ETAP, département de neuropsychopharmacologie, 54500 Vandœuvre-Lès-Nancy, France e Clinique Lyon Lumière, 69330 Meyzieu, France Reçu le 18 juin 2009 ; accepté le 2 décembre 2009 Disponible sur Internet le 15 mars 2010 MOTS CLÉS Épisode psychotique induit ; Bupropion ; Arrêt du tabac ; Iatrogénie ∗ Résumé Le bupropion, ou amphébutamone, est antidépresseur atypique désormais indiqué dans l’aide au sevrage tabagique, situation à haut risque de manifestations psychiques aiguës. Structurellement proche de l’amphétamine et des monoamines endogènes, dopamine et noradrénaline, dont il inhibe la recapture, le bupropion serait également un antagoniste noncompétitif des récepteurs nicotiniques. Nous avons récemment rapporté le cas d’une patiente schizoaffective ayant développé deux épisodes psychotiques aigus consécutifs dans les suites d’une mise sous bupropion. Nous avons donc conduit une recherche bibliographique visant à recenser les autres publications établissant un lien entre ce traitement et la survenue d’épisodes psychotiques (et/ou thymiques avec caractéristiques psychotiques) aigus. Outre les données de la pharmacovigilance et des études randomisées, 22 cas circonstanciés du même type ont été publiés entre décembre 1985 et novembre 2008. Les troubles surviennent généralement après une exposition brève à une posologie de 300 mg/j environ. Dans la majorité des cas, les patients sont indemnes d’antécédent psychotique. Au plan étiopathogénique, l’action dopaminergique du bupropion, parfois potentialisée par interaction médicamenteuse, pourrait être incriminée. L’expression clinique et le profil évolutif des troubles les rapprochent des psychoses « organiques » et « toxiques » traditionnellement décrites. La stratégie thérapeutique consiste habituellement en un arrêt du bupropion et l’introduction d’un neuroleptique. L’utilisation des benzodiazépines pourrait constituer une alternative valable, par référence au modèle des psychoses aiguës amphétaminiques. © L’Encéphale, Paris, 2010. Auteur correspondant. Adresses e-mail : [email protected], [email protected] (T. Javelot). 0013-7006/$ — see front matter © L’Encéphale, Paris, 2010. doi:10.1016/j.encep.2010.01.005 462 KEYWORDS Substance-induced psychosis; Bupropion; Smoking cessation; Adverse drug event T. Javelot et al. Summary Rationale and objectives. — Bupropion, or amfebutamone, is an atypical antidepressant also used during tobacco cessation. From a structural standpoint, it resembles amphetamine drugs with psychostimulant effects, and endogenous monoamines. From a pharmacological standpoint, bupropion, and two of its most important active metabolites, inhibit dopamine and norepinephrine reuptake. It has recently been discovered that bupropion may act as a noncompetitive cholinergic nicotinic receptor antagonist, and that it may inhibit the activation of reward systems triggered by nicotine. Buproprion’s efficacy as a smoking cessation aid has been demonstrated by numerous clinical trials that have compared its effects with those of placebo and other nicotinic substitutes. In 2001, buproprion SR received marketing authorization in France as a smoking cessation aid, under the name ZYBAN® . Tobacco addiction indeed remains a major public health issue. Among patients with psychiatric conditions, chronic tobacco consumption is frequent. The development of non-nicotinic drugs may therefore enhance therapeutic possibilities. However, the psychotropic effects of these molecules should be taken into account. We have recently reported the case of a patient with schizoaffective disorder, who presented two acute bupropion-induced psychotic episodes. We have also undertaken an exhaustive bibliographical research on this subject. The aim of the present study is to present the information available to us, in order to suggest aetiopathogenic hypotheses and therapeutic proposals. Data sources. — The following databases were consulted on a regular basis, with no date restriction: Medline, Cochrane and Elsevier. The present study identified 22 cases of psychotic conditions associated with buproprion, as well as randomized and pharmacovigilance studies published in English, from December 1985 to November 2008. Since 2002, there have been three published case-reports on patients who underwent a tobacco cessation program. Data synthesis. — Psychotic disorders associated with buproprion appear after an average of 10 days of 300 mg/d bupropion intake. In about two third of cases, the patients have no history of psychiatric conditions. In one third of cases, they have a history of thymic disorders. In our review, auditory, visual or cenaesthetic hallucinations frequently occur (85% of the reported cases), and are sometimes characterized by single episodes and/or are rationalized. Some of them occur along with delusional episodes (mystical, paranoid, etc.). The patients are restless, confused, but seldom exhibit dissociative and thymic symptoms. Discussion and conclusions. — From an aetiopathogenic, clinical and evolutive standpoint, buproprion-induced psychotic episodes share many similarities with acute organic or toxic psychosis (notably induced by amphetamines). The hypothesis of a dopaminergic hyper-reactivity should be analyzed. Moreover, most of these patients were taking other medication, and the possibility of a dopaminergic potentialization prior to buproprion intake could be suggested. In such cases, bupropion should be discontinued and complete remission is expected within an average of 10 days. Even though neuroleptic drugs are still frequently used in these cases, benzodiazepines could become a valid alternative, according to the model of amphetamine-induced acute psychosis. © L’Encéphale, Paris, 2010. Introduction La consommation de tabac reste en France la première cause de mortalité évitable et la population psychiatrique est particulièrement touchée. La fréquence du tabagisme chronique est significativement plus élevée chez les patients souffrant de troubles psychotiques ou de l’humeur que dans la population générale. Par ailleurs, ces patients ont davantage de difficultés à cesser de fumer [3,20] et le sevrage est potentiellement pourvoyeur d’une symptomatologie psychique surajoutée [12]. L’introduction du bupropion sur le marché français s’inscrit dans une dynamique récente de développement de traitements non nicotiniques facilitant l’arrêt du tabac. Les effets psychotropes de ces molécules ne peuvent être négligés : le bupropion, ou amfébutamone, est ainsi utilisé depuis une vingtaine d’années outre-atlantique comme antidépresseur, avec une efficacité et une tolérance bien documentées [21]. Ses propriétés dopaminergiques ne doivent cependant pas être méconnues [28]. Nous avons récemment rapporté le cas d’une patiente de 31 ans ayant présenté consécutivement deux épisodes psychotiques aigus induits par le bupropion [40]. Si l’existence de tels troubles a été antérieurement signalée, aucune revue de la littérature n’y a été à notre connaissance spécifiquement consacrée. L’objectif du présent travail est de faire le point sur la question. Nous tenterons d’en tirer les éléments de compréhension étiopathogénique et de formuler des propositions thérapeutiques. Le bupropion, antidépresseur atypique utilisé pour le sevrage tabagique Synthétisé en 1966, le bupropion est structurellement proche des monoamines endogènes (noradrénaline et Troubles psychotiques aigus liés au bupropion : revue de la littérature dopamine), comme des composés psychoactifs amphétaminiques. Son utilisation clinique aux États-Unis remonte aux années 1980. Un temps retiré du marché suite à la survenue de crises comitiales doses-dépendantes, il est réintroduit en 1989 à dosage adapté et accompagné de strictes restrictions d’emploi (antécédents comitiaux, troubles des conduites alimentaires, sevrage éthylique ou benzodiazépinique) [28]. Outre la forme à libération immédiate (WELLBUTRIN IR® , immediate-release), deux formes à libération lente ont été mises au point (WELLBUTRIN SR® et WELLBUTRIN XR® pour sustained-release et extended-release) [25]. Au plan pharmacologique, le bupropion ainsi que deux de ses métabolites actifs inhiberaient la recapture de la dopamine et de la noradrénaline [28]. Bien que son potentiel inhibiteur de la recapture de la dopamine soit deux fois plus important que celui de la noradrénaline, c’est ce second processus qui serait majoritairement responsable de l’action antidépressive observée dans les modèles expérimentaux [49]. L’indication principale du bupropion reste, outreatlantique, l’épisode dépressif majeur. La fenêtre thérapeutique est comprise entre 100 et 450 mg/j [21]. Le bupropion est intégré parmi les traitements de première ligne de la dépression bipolaire dans les recommandations nordaméricaines [61,67]. Il a pu être considéré comme plus faiblement inducteur d’épisodes maniaques que d’autres molécules [27,44,52], bien que ce profil de tolérance soit contesté [27]. Ses propriétés facilitatrices de l’arrêt du tabac ont été découvertes dans les années 1990 : certains patients fumeurs, traités par bupropion pour dépression, cessaient spontanément leur tabagisme [11]. Le bénéfice du bupropion a été ensuite établi chez les fumeurs non-déprimés versus placebo et versus patchs nicotiniques [36]. Le bupropion SR a reçu en 2001 une autorisation de mise sur le marché français dans cette indication, sous le nom commercial de ZYBAN® . Il est prescrit à posologie progressive jusqu’à 300 mg/j, l’arrêt du tabac étant programmé au cours la deuxième semaine de traitement [11]. Les mécanismes par lesquels le bupropion facilite le sevrage tabagique ne sont pas totalement éclaircis. L’action dopaminergique pourrait atténuer les signes de sevrage [54]. On a découvert plus récemment qu’il était un antagoniste non-compétitif des récepteurs cholinergiques nicotiniques et pourrait donc inhiber l’activation du système de récompense induit par la nicotine [28,49]. Le bupropion bénéficie désormais d’un recul international de plus de dix ans dans le sevrage tabagique [36], y compris dans certaines populations et sous-groupes spécifiques [1,35,62]. Ainsi, en dépit de ses propriétés dopaminergiques, il a été utilisé chez des patients schizophrènes, où il a fait preuve d’une efficacité modeste mais significative [19]. Les essais randomisés disponibles n’ont pas mis en évidence d’exacerbation de la symptomatologie psychotique [19,23,30]. Le sevrage tabagique, situation à haut risque de manifestations psychiques aiguës L’arrêt du tabac est associé dans plus de la moitié des cas à des plaintes psychiques et/ou somatiques variées 463 [12]. Le sevrage nicotinique en est la forme la plus connue (Tableau 1) ; le bupropion aurait un effet favorable sur certains items (humeur dépressive, difficulté de concentration, irritabilité) [58]. La probabilité de survenue d’un épisode dépressif est augmentée dans l’année qui suit un sevrage tabagique, en particulier en cas d’antécédent dépressif, qu’il soit unique ou plus encore récurrent [16,64]. Quelques cas de manies imputables au sevrage nicotinique ont également été signalés [6,7,43]. L’apparition d’une symptomatologie confusionnelle aiguë de type delirium, imputable au sevrage nicotinique, a également été décrite dans des contextes somatiques lourds [29,47,63]. Bupropion et épisodes psychotiques aigus : revue de la littérature Matériel et méthode Notre méthode est bibliographique descriptive et critique. Elle a consisté dans un premier temps à passer en revue, à partir des bases de données Medline, Cochrane et Elsevier, l’ensemble des publications de tous types (i.e. lettres à l’éditeur, articles originaux, revues de la littérature) susceptibles d’établir l’imputabilité d’un traitement par bupropion dans la survenue d’épisodes psychotiques (et/ou thymiques avec caractéristiques psychotiques) aigus. Nous avons sélectionné tous les articles disponibles en langue anglaise et parus jusqu’en novembre 2008, auquel il convient d’ajouter un cas personnel récemment publié. Outre « bupropion », les mots-clés suivants ont été utilisés : psychosis, schizophrenia, hallucination, delirium, mania/depression with psychotic/mélancholic feature, catatonia, delusion, confusion, restlessness. Nous avons dans un second temps isolé les publications décrivant précisément les cas cliniques rapportés et mentionnant : l’âge et le sexe du patient concerné, ses antécédents significatifs, la forme et la posologie de bupropion utilisées (en excluant les cas de surdosage manifeste), le cadre nosographique et le contexte pharmacologique de son administration, enfin la présentation clinique circonstanciée de l’épisode induit. Résultats Publications des données des systèmes de pharmacovigilance La base de données de la pharmacovigilance française concernant les effets indésirables du bupropion a fait l’objet d’une publication pour les années 2001 à 2004 [8]. Le système dédié des centres anti-poisons américains a recueilli plus de 7300 incidents d’exposition au bupropion seul, de 1998 à 1999 [5]. L’étude des surdosages intentionnels survenus au Texas durant la même période est également disponible [56], ainsi que celle des surdosages accidentels enregistrés aux États-Unis durant les années 2000 à 2003 [57]. Des manifestations psychotiques (hallucination, délire paranoïde) sont rapportées au travers de ces quatre 464 Tableau 1 T. Javelot et al. Sevrage à la nicotine (critères DSM IV). A. Utilisation quotidienne de nicotine pendant au moins plusieurs semaines B. Arrêt brutal de l’utilisation, ou réduction de la quantité de nicotine utilisée, suivie, dans les 24 heures, d’au moins quatre des signes suivants : Humeur dysphorique ou dépressive Insomnie Irritabilité, frustration, colère Anxiété Difficultés de concentration Fébrilité Diminution du rythme cardiaque Augmentation de l’appétit ou prise de poids C. Les symptômes du critère B causent une souffrance cliniquement significative ou une altération du fonctionnement social, professionnel, ou dans d’autres domaines importants D. Les symptômes ne sont pas dus à une affection médicale générale et ne sont pas mieux expliqués par un autre trouble mental publications, selon une logique statistique transversale : les contingences symptomatiques ne sont détaillées que ponctuellement (e.g. hallucinations précédant une crise comitiale lors d’un surdosage [56]). Revues de la littérature, rapports non-circonstanciés de cas Aucune revue de la littérature consacrée aux troubles psychotiques induits par le bupropion n’a été repérée. Holm et Spencer, dans une revue de l’utilisation du bupropion comme aide au sevrage tabagique, retiennent l’existence d’hallucinations visuelles dans le cadre de surdosages massifs [36]. Une autre revue sur le même thème signale la présence de confusion et d’hallucinations, sans précision [54]. La synthèse réalisée par Hughes et al. pour la Cochrane Collaboration et ayant pour objet l’utilisation des antidépresseurs dans le sevrage tabagique ne permet pas d’identifier spécifiquement de manifestations psychotiques imputables au bupropion, dans le cadre des 31 essais cliniques randomisés inclus [38]. Les essais évaluant l’efficacité du bupropion SR pour le sevrage tabagique des patients schizophrènes (ou schizoaffectifs) présentent l’intérêt d’apprécier l’impact de la molécule sur la symptomatologie psychotique de ces patients, généralement par le biais de la Positive and Negative Symptoms Scale for Schizophrenia (PANSS) : aucune dégradation significative des scores n’est retrouvée dans ces études de faible puissance, pour des suivis de trois à six mois [23,30,31]. Les données sont plus explicites en ce qui concerne l’état dépressif majeur, contexte où le recul d’utilisation du bupropion est le plus important : des troubles psychotiques (délire, paranoïa, hallucination) sont mentionnés avec les formes IR et SR [21]. Dans une étude randomisée portant sur l’efficacité du bupropion IR dans le cadre des troubles schizoaffectifs unipolaire, la symptomatologie psychotique (trouble du cours de la pensée, vécu paranoïde) a été précisément évaluée ; un tiers des patients (trois sur neuf) recevant le bupropion IR seul (750 mg/j) ont quitté l’étude suite à l’exacerbation franche des manifestations de ce type [33]. Dans le cadre du trouble bipolaire, Stoll et al. ont évalué la sévérité des caractéristiques psychotiques associées à un virage de l’humeur dans une étude rétrospective incluant 49 patients traités par antidépresseur [60]. Bond et al. ont réalisé une revue systématique portant sur les virages de l’humeur pharmaco-induits dans le trouble bipolaire I ou II, ou dans l’épisode dépressif majeur [10] ; cinq essais prospectifs impliquant le bupropion ont été retenus, aucun ne permettant toutefois de spécifier les caractéristiques psychotiques éventuellement observées (par exemple, mention d’hospitalisations psychiatriques « non reliées à des événements thymiques ou à des idées suicidaires », au sein d’un essai incluant 179 patients [55]). Enfin, Post et al. ne signalent dans leur propre étude aucun cas de survenue de caractéristiques psychotiques chez les patients bipolaires ayant reçu du bupropion et présentant une élévation significative de l’humeur [52]. Rapports circonstanciés de cas Nous avons réuni 22 cas cliniques, issus de 16 publications, répondant aux critères mentionnés plus haut (Tableau 2 ; certains articles rapportent plusieurs cas, identifiés ci-après par une lettre suivant la référence : [32a], [32b], etc.). Un seul cas circonstancié retrouvé dans la littérature et correspondant à ces critères répondait également au critère d’exclusion fixé (surdosage volontaire rapporté par Wang et al. [66]). Le sex-ratio est de 1/1 (11 femmes, 11 hommes). L’âge moyen est de 44,6 ans (écart-type = 16,95), avec des extrêmes de 19 et de 79 ans. Dans 14 cas, il n’existe pas d’antériorité psychotique au sens strict. Aucun des patients n’est reconnu comme schizophrène. Huit patients sont clairement identifiés comme bipolaires, deux patients présentant des antécédents thymiques avec caractéristiques psychotiques [2,45]. Un seul patient souffre de troubles schizoaffectifs [40]. Trois patients reçoivent le bupropion dans le cadre d’un sevrage tabagique [4,40,48], deux n’ayant aucun d’antécédent psychotique [4,48]. La posologie journalière moyenne reçue par les patients lors de l’éclosion psychotique est comprise entre 250 mg pour la forme SR (désormais utilisée pour le sevrage tabagique) contre 293,75 mg pour la forme IR. La durée d’exposition moyenne avant l’éclosion psychotique est de dix jours environ, un cas extrême d’exposition de 11 mois Troubles psychotiques aigus liés au bupropion : rapport des cas circonstanciés publiés dans la littérature internationale entre décembre 1985 et novembre 2008. Auteur, publication Golden et al., 1985 [32a] Golden et al., 1985 [32b] Patient : sexe/âge, antériorité psychotique éventuelle, antécédents neuropsychiatriques F/35 ans Pas d’antériorité psychotique Indication, contexte clinique Forme reçue, coprescriptions Posologies et durée de l’exposition avant l’éclosion psychotique Clinique de l’épisode psychotique Résolution de l’épisode : durée et traitement Dépression Bupropion IR, introduit après 3 semaines de « washout » Initié à 100 mg/j, majoré à 500 mg/j Exposition de 3 semaines HA Agitation Désorientation temporelle Diazépam le soir Neuroleptique (non spécifié) Résolution en 9 j F/75 ans Épisode psychotique antérieur unique, sous imipramine Dépression (TB) Bupropion IR Lithium L-thyroxine Initié à 75 mg/j, majoré à 300 mg/j Exposition de 4 j avant un 1er épisode psychotique 1er épisode Plaintes somatiques (nausées), puis HA/V critiquée 1er épisode Baisse à 225 mg/j Résolution en 3 j Ré-introduction à 75 mg/j, puis majoré à 300 mg/j Exposition d’une semaine avant un 2e épisode 2e épisode : HV 2e épisode Baisse à 200 mg/j Résolution complète et rémission de l’épisode dépressif Golden et al., 1985 [32c] F/54 ans Trouble psychotique bref unique antérieur, avec HA Dépression (TB) Bupropion IR Initié à 150 mg/j, majoré à 425 mg/j Ajusté à 300 mg/j en raison d’EI somatiques Exposition < 1 semaine Agitation marquée Délire paranoïde Barrages, persévérations HA Arrêt du bupropion Thioridazine 200 mg Régression rapide de l’agitation des HA, résolution à 5 j Golden et al., 1985 [32d] F/50 ans Antériorité d’HV, lors d’une polymédication par psychotropes Dépression (TB) Bupropion IR Initié à 100 mg/j Survenue d’HV après 24 h Majoration à 450 mg/j sur 10 j avec persistance des HV HV zoopsiques critiquées Plaintes somatiques associées (crampes, nausées, anorexie) Arrêt du bupropion 3 semaines de wash-out Reprise progressive de 75 à 500 mg/j, sans récidive Van Putten et Shaffer, 1990 [65] H/41 ans Pas d’antériorité psychotique Dépression (résistance à 60 mg/j de fluoxétine) Bupropion IR Initié à 225 mg/j, majoré à 300 mg/j Exposition de 10 j Nervosité et anxiété Puis agitation Puis délire avec HV zoopsiques non critiquées Arrêt du bupropion Neuroleptiques fortes posologies Résolution à 6 j Dager et Heritch, 1990 [18] H/48 ans Pas d’antériorité psychotique Dépression chronique (TB), résistante aux tricycliques Bupropion IR Lithium Initié à 225 mg/j, majoré à 450 mg/j Exposition d’une semaine Amélioration rapide de l’humeur, préoccupations religieuses, puis désorganisation sévère de la pensée, angoisse, agitation Arrêt du bupropion Benzodiazépines Halopéridol 15 mg/j sur 8 j Reprise du bupropion à 3 mois, posologies progressives sur 2 mois, pas de rechute à 2 ans Liberzon et al., 1990 [45] H/75 ans Maladie de Parkinson Mélancolie délirante évoluant depuis 18 mois Mélancolie délirante Bupropion IR Halopéridol Amantadine Initié à 75 mg/j suite à une série de 7 séances d’ECT Exposition de 3 j HA/V Agitation Désorientation Arrêt du bupropion Poursuite du traitement habituel Résolution à 4 j Jackson et al., 1992 [39] H/19 ans Pas d’antériorité psychotique Dépression résistante aux tricycliques Bupropion IR, introduit dès l’arrêt du traitement antérieur (Désipramine potentialisée par Lithium et L-thyroxine) Initié à 75 mg/j, majoré à 225 mg/j Exposition de « quelques jours », non spécifiée Bizarrerie comportementale Propos nihilistes puis Catatonie Arrêt du bupropion Réponse transitoire de la catatonie sous lorazépam, puis 14 ECT bilatérales Résolution des symptômes, amélioration de l’humeur Ames et al., 1992 [2a] H/63 ans Pas d’antériorité psychotique Épisode maniaque unique sous fluoxétine Dépression (TB) Bupropion IR Lithium Clonazépam Initié à 225 mg/j, majoré à 300 mg/j Exposition de 6 semaines HV zoopsiques Pas d’exaltation thymique Baisse à 225 mg/j Régression partielle des HV Résolution à l’arrêt complet Troubles psychotiques aigus liés au bupropion : revue de la littérature Tableau 2 465 466 Tableau 2 (Suite ) Indication, contexte clinique Forme reçue, coprescriptions Posologies et durée de l’exposition avant l’éclosion psychotique Clinique de l’épisode psychotique Résolution de l’épisode : durée et traitement Dépression (TB) Bupropion IR Lithium Posologie progressive jusqu’à 300 puis 400 mg/j Exposition d’un mois Délire d’empoisonnement, puis à 1 semaine, apparition d’HA/V, vécu subjectif de confusion Arrêt du bupropion Halopéridol 1 mg/j Résolution à une semaine Ames et al., 1992 [2c] F/23 ans Pas d’antériorité psychotique Dépression (TB) Bupropion IR, introduit après 5 semaines de « washout » Posologie progressive jusqu’à 150 mg/j Exposition de 3 j HV zoopsiques nocturnes critiquées Pas de changement thymique Arrêt du bupropion Résolution à 2 j Howard et Warnock, 1999 [37] H/79 ans Pas d’antériorité psychotique Dépression Bupropion IR Initié à 75 mg/j, majoré à 300 mg/j Apparition d’un vécu de persécution au 4e jour Paranoïa, puis HA Baisse à 25 mg/j Halopéridol 5 mg/j Résolution à une semaine, arrêt de l’halopéridol Reprise progressive du bupropion jusqu’à 75 mg/j, pas de récidive à 3 mois Filteau et al., 2000 [26] H/45 ans Pas d’antériorité psychotique Dépression (TB) Bupropion* Lithium arrêté (EI), Mise sous valproate Efficacité antidépressive à 300 mg/j Début des HA dès l’introduction du valproate HA critiquées Anxiété, sentiment de « devenir fou » Apparition d’HV à une semaine Baisse à 150 mg/j puis arrêt complet Disparition des hallucinations dès l’arrêt Neumann et al., 2002 [48] H/29 ans Pas d’antériorité psychotique Consommation chronique d’alcool et de cannabis Sevrage tabagique Bupropion SR Initié à 300 mg/j Exposition de 5 j HA/V Délire de référence Idées suicidaires Amisulpride 800 mg/j Résolution à 2 semaines, pas de récidive à 6 mois Pittenger et al., 2006 [50] F/43 ans Pas d’antériorité psychotique Consommation ponctuelle de cannabis Dépression résistante Bupropion* Lithium Memantine Traitement de fond par Bupropion 450 mg/j + lithium + mémantine Adjonction de riluzole à visée de potentialisation (essai thérapeutique) HV, élémentaires (visions colorées) puis scènes complexes Régression transitoire à l’arrêt de la mémantine, Résolution à 3 j après l’arrêt du bupropion Charuvastra et Yaeger, 2006 [15a] F/39 ans Pas d’antériorité psychotique Cocaïnomanie sevrée depuis 10 mois Dépression (ESPT) Bupropion SR Buspirone Fluoxétine Initié et maintenu à 400 mg/j Exposition de 3 semaines HC Vécu délirant d’infestation (insectes courant sous la peau) Résolution dès la baisse à 300 mg/j Charuvastra et Yaeger, 2006 [15b] F/40ans Pas d’antériorité psychotique Dépression unipolaire Bupropion SR L-thyroxine Gabapentine Exposition de 11 mois (aucune autre médication introduite) HC Vécu d’infestation critiqué (insectes courant sous la peau) Résolution dès la baisse à 300 mg/j Chan et al., 2006 [14] H/51ans Pas d’antériorité psychotique Dépression Bupropion SR Fluoxétine Bromazépam Alprazolam Initié et maintenu à 150mg/j DTS Aprosexie, difficultés mnésiques HA Arrêt du bupropion Halopéridol 5 mg + lorazépam 2 mg Résolution à 2 j Hahn et al., 2007 [34] H/41ans Épisodes psychotiques antérieurs sous cocaïne Addiction (sevrée) à la cocaïne Addiction aux opiacés depuis 4 ans, substituée Dépression chronique Bupropion SR Méthadone Initié à 150 mg/j depuis 1 an , mais défaut d’observance (prise irrégulière) HA survenues à 5 semaines d’exposition continue HA (absentes si le patient saute une prise) Délire paranoïde Transitivisme Arrêt du bupropion Quétiapine 25 mg/j Résolution rapide, pas de récidive à 3 mois/j Ames et al., 1992 [2b] ½ T. Javelot et al. Patient : sexe/âge, antériorité psychotique éventuelle, antécédents neuropsychiatriques H/50 ans Épisodes de manies délirantes avec HA Auteur, publication F : femme ; H : homme ; Bupropion IR : immediate-release (libération immédiate) ; Bupropion SR : sustained-release (libération prolongée) ; Bupropion* : forme non précisée ; EI : effets indésirables ; TB : trouble bipolaire ; ECT : électroconvulsivothérapie ; ESPT : état de stress post-traumatique ; HA/V/C : hallucinations auditives/visuelles/cénesthésiques ou tactiles (haptiques) ; DTS : désorientation temporo-spatiale. 1er épisode Arrêt du bupropion Majoration de l’olanzapine et de l’alprazolam Ajout d’un neuroleptique sédatif Résolution à 12 j 2e épisode Arrêt du bupropion Majoration de l’olanzapine Clonazépam et divalproate Résolution à 15 j 1er épisode Délire de persécution et d’empoisonnement Discordance Hétéro-agressivité 2e épisode Délire de persécution Crise clastique État maniaque (tachypsychie, insomnie complète) Initié à 150 mg/j Exposition de 2 j avant un 1er épisode psychotique 1 mois plus tard, ré-introduction à 150 mg/j Exposition de 4 j avant un 2e épisode psychotique F/31 ans Troubles schizoaffectifs évoluant depuis 4 ans Javelot et al., 2008 [40] Sevrage tabagique F/28ans Pas d’antériorité psychotique Bailey et Waters, 2008 [4] Pas d’antériorité psychotique Sevrage tabagique Bupropion SR Olanzapine Alprazolam Arrêt du bupropion Résolution à 1 semaine, pas de récidive à 2 mois Délire paranoïaque Attaques de panique et idéation suicidaire HA Initié à 100 mg/j, majoré à 300 mg/j Exposition de 7 j Bupropion SR Arrêt du bupropion après 5 semaines Résolution rapide Initié à 150 mg/j Exposition de 2 semaines Liu et Chien, 2007 [46] F/23 ans Dépression Bupropion SR HA hypnagogiques, occasionnellement diurnes (entend son nom) Troubles psychotiques aigus liés au bupropion : revue de la littérature 467 [15] avant la survenue de l’épisode ayant été exclu du calcul. Dans quatre cas, la résolution complète de l’épisode a été obtenue par la seule baisse de la posologie de bupropion. La plupart des auteurs optent néanmoins pour un arrêt complet de la molécule, parfois après une baisse de la posologie. Dans la moitié des cas, un traitement neuroleptique a été introduit, certains cas se prêtant à un ajustement posologique du traitement antérieur co-prescrit [40,45]. La résolution symptomatique a été généralement très rapide (parfois « dès l’arrêt »), avec, lorsque l’information est rapportée, une durée moyenne de l’épisode inférieure à une semaine (5,4 jours). Dans trois cas rapportés [18,32d,37], la reprise progressive du bupropion n’a pas induit de récidive symptomatique. À l’inverse, dans deux cas, la ré-introduction de la molécule induira une réactivation psychotique, sans phénomène de sensibilisation toutefois ; on notera au contraire, dans ces deux cas, un allongement de la période d’exposition au produit avant la survenue du second épisode [32b,40]. Dix-neuf patients (plus de 85 %) souffrent d’hallucinations. Douze patients présentent des hallucinations auditives, dix des hallucinations visuelles (dont cinq selon ces deux modalités sensorielles : [2b,26,32a,45,48]). Charuvastra et Yaeger décrivent deux cas d’hallucinations cénesthésiques ou haptiques, dont un est clairement rattaché à un vécu délirant d’infestation [15]. On note quatre cas d’hallucinations visuelles zoopsiques [2a,2c,32c,65]. Une désorientation temporelle et/ou spatiale, une confusion subjective ou constatée est rapportée dans quatre cas [2b,14,32a,45]. L’agitation psychomotrice est explicite dans six cas au moins. L’organisation et les thèmes délirants rapportés sont variés : délire mystique [18], d’empoisonnement [2b,40], de référence [48]. Les troubles francs du cours de la pensée sont rares [18,32c]. La composante thymique n’est que rarement mentionnée. On relève un cas d’idéation suicidaire survenu au décours d’un sevrage tabagique [48] et un épisode d’exaltation chez la patiente schizoaffective que rapportons [40]. Discussion Aspects épidémiologiques La fréquence des troubles psychotiques induits par le bupropion a été précocement discutée [32,41]. Johnston et al., répondant à quatre cas publiés par Golden et al., avancent une incidence moyenne des pharmacopsychoses de l’ordre de 0,5 % chez les patients inclus dans les premiers essais contrôlés du bupropion IR, et signalent l’inclusion de patients schizophrènes ou schizoaffectifs [41]. Golden et al. [32], dans leur propre réponse, pointent toutefois l’ambiguïté des chiffres annoncés. Aussi doit-on en réalité souligner, au sein des essais cités par Johnson et al., une fréquence plus élevée du délire (0,4 à 1,4 %), et plus encore des hallucinations (0,9 à 3,3 %). L’une des principales difficultés du repérage nosographique à des fins épidémiologiques pourrait résider dans le statut accordé aux phénomènes élémentaires en fonction de leur étiologie supposée (notion de psychose organique [2] ou toxique [53] plutôt « qu’endogène ») et de leur critique éventuelle par le patient (degré d’adhésion au délire, 468 notion d’hallucinose plutôt que d’hallucination psychotique vraie). Néanmoins, une donnée constante, confirmée par notre propre revue des cas circonstanciés, semble être la grande fréquence des processus hallucinatoires de tout type. Aussi Johnston et al. reconnaissent-ils une incidence moyenne de 2,8 % des hallucinations lors des premiers essais contrôlés du bupropion IR. Ce chiffre doit être mis en perspective avec la fréquence des hallucinations visuelles complexes sous IRS, réputée faible (< 0,1 %) et celle sous tricyclique, élevée (> 1 %, jusqu’à 3 % dans certains essais [41]), avec prédominance nette pour certains sous-groupes (femmes de plus de 60 ans [13]). La fréquence des hallucinations après surdosage accidentel du bupropion paraît plus faible, de 0,4 % dans une série nord-américaine récente [57]. La diffusion des formes à libération prolongée et la précision des contre-indications au bupropion ont pu contribuer à corriger les résultats obtenus entre ces différentes études, produites à 20 ans d’intervalle. La revue de la pharmacovigilance effectuée par Beyens et al. témoignent de l’expérience française de l’utilisation du bupropion dans le cadre du seul sevrage tabagique. Parmi 475 cas d’effets indésirables graves recensés, 82 sont de nature psychiatrique, dont quatre cas d’hallucinations (4,9 % du total des effets indésirables psychiatriques) et cinq cas de délire paranoïde (6 % des effets indésirables psychiatriques). Ces cas ne concernent qu’une faible fraction du nombre total de patients traités, bien que les biais de déclaration doivent évidemment, en matière de pharmacovigilance psychiatrique, inciter à la prudence [8]. Dans sa réponse à Golden et al. [32], Johnston et al. insistent en outre sur le fait que trois des quatre patients cités présentaient des antécédents psychotiques [41]. Là encore, cette proportion s’est largement modifiée, et la présente revue montre que seul un tiers des cas rapportés concerne désormais des patients porteurs d’antécédents de ce type (encore faut-il souligner qu’il s’agit d’antécédents d’épisodes psychotiques aigus, parfois d’origine toxique [32,34], et non de psychoses chroniques). La fréquence des patients présentant pour antécédent un trouble bipolaire de l’humeur mérite également d’être remarquée. Plus d’un tiers des patients (huit sur 22) de notre revue sont concernés : il s’agit majoritairement d’épisode psychotique « sans composante thymique » chez des patients bipolaires. Toutefois, Post et al., dans un essai incluant 174 patients, ne retrouvent aucun épisode psychotique parmi les 51 sujets bipolaires ayant reçu du bupropion, contre un dans les groupes sertraline et venlafaxine [52]. De même, la fréquence des caractéristiques psychotiques « au décours d’épisodes d’exaltation thymique » ne paraît pas plus élevée avec le bupropion qu’avec les autres classes d’antidépresseurs dans une étude rétrospective portant sur 49 patients traités, comparés à 49 patients présentant des épisodes maniaques spontanés [60]. Aspects pharmacologiques Dans la limite des conditions normales d’utilisation, notre revue indique que la posologie moyenne de bupropion utilisée lors de l’éclosion d’un épisode psychotique est comprise T. Javelot et al. entre 250 et 300 mg/j. Toutefois, il a été suggéré que les patients développant un tel épisode puissent présenter, aux posologies habituelles, des taux plasmatiques d’acide homovanillique significativement plus élevés que la moyenne, reflet du catabolisme de la dopamine, et en hydroxybupropion, métabolite actif du bupropion [2]. La comparaison de nos propres données avec les séries de surdosages trouvées dans la littérature ne permet pas de dégager d’argument en faveur d’un lien direct et linéaire entre la dose journalière ou la dose totale absorbée et le développement de troubles psychotiques induits, ni d’une prédominance plus nette du processus hallucinatoire [57]. En marge de notre synthèse, Wang et al. rapportent le cas d’un patient de 23 ans sans antécédent psychotique présentant un vécu délirant de persécution après intoxication volontaire avec 28 comprimés de bupropion SR 150 mg : ce jeune homme n’a pas présenté d’hallucination [66]. Dans notre revue, la forme SR est impliquée dans huit cas sur 22, contre 12 recensés depuis 1985 pour la forme IR. On notera que la forme XL n’a été impliquée dans aucun des épisodes psychotiques aigus publiés à ce jour. Toujours d’après nos propres données, 41 % des patients (neuf sur 22) reçoivent le bupropion en monothérapie psychotrope ou après une période de wash-out significative. Dans les autres cas, le rôle potentiel des molécules coadministrées mérite d’être souligné et mis en perspective avec l’effet dopaminergique du bupropion. Ainsi : • une synergie d’action pourrait être directement impliquée dans le cas rapporté par Liberzon et al. : le patient reçoit de l’amantadine, agoniste dopaminergique, et bénéficie d’une potentialisation dopaminergique par électroconvulsivothérapie avant introduction du bupropion [45] ; • le bupropion et l’hydroxybupropion inhibent le cytochrome CYP2D6, lequel métabolise des psychotropes co-prescrits dans trois cas : désipramine [39] et fluoxétine [14,15] ; l’élévation des taux plasmatiques de ces molécules est donc probable, ce qui pourrait, là encore, participer à une potentialisation dopaminergique ; l’augmentation de la sensibilité des récepteurs et/ou une libération accrue de dopamine ayant été retrouvée avec ces deux antidépresseurs [17] ; • dans un cas, l’association du bupropion à des inhibiteurs glutamatergiques (riluzole et mémantine) rejoint l’hypothèse des manifestations psychotiques positives comme résultantes d’un déficit fonctionnel glutamatergique et d’une hyperréactivité dopaminergique mésolimbique [50] ; • enfin, la sensibilisation du système dopaminergique par une prise de toxique stimulant antérieure à la mise sous bupropion a pu être évoquée ; dans notre revue, deux patients sont d’anciens cocaïnomanes sevrés [15,34]. Le bupropion connaît des interactions complexes avec les thymorégulateurs anti-épileptiques [42,51]. Ketter et al. ont montré que la coadministration de valproate de sodium entraînait une augmentation significative des taux plasmatiques d’hydroxybupropion, métabolite actif du bupropion [42]. Filteau et al. ont décrit, chez un patient recevant du bupropion, la survenue d’hallucinations à l’introduction de Troubles psychotiques aigus liés au bupropion : revue de la littérature valproate et leur disparition à l’arrêt du bupropion : c’est l’interaction entre ces molécules qui semble devoir être incriminée, chez un patient n’ayant pas connu d’épisode psychotique antérieur [26]. Enfin, Elko et al. mentionnent la survenue d’hallucinations visuelles brèves dans les suites immédiates d’un surdosage modéré et ponctuel de zolpidem, chez un patient de 17 ans recevant depuis un mois 450 mg/j de bupropion [22]. L’imputabilité du bupropion ne peut être affirmée au regard des éléments rapportés ; néanmoins, ce cas mérite d’être pris en considération dans la mesure où le zolpidem a pu être recommandé pour combattre l’insomnie liée au bupropion [28]. Aspects cliniques D’une part, la clinique des troubles psychotiques induits par le bupropion rapproche ces épisodes des troubles mentaux organiques traditionnellement décrits [2]. On note en particulier une fréquence élevée des hallucinations visuelles et de la désorientation temporelle et/ou spatiale ; l’épisode prend parfois un aspect confuso-onirique [45] plutôt que psychotique aigu au sens strict. La désorganisation psychotique, entendu au sens de dissociation bleulérienne, n’est pas mentionnée dans ces cas. D’autre part, les cas recensés peuvent être en règle appréciés, tant d’un point étiopathogénique que clinique, selon le modèle des psychoses toxiques, et plus spécialement amphétaminiques. Ces dernières sont habituellement marquées par la survenue d’hallucinations, auditives mais également visuelles, cénesthésiques ou tactiles (haptiques), par l’importance de l’agitation et du vécu paranoïde, enfin par l’absence de dissociation et par la discrétion des troubles du cours de la pensée [53] ; la rémission naturelle de la symptomatologie peut être rapide au sevrage du produit, d’une dizaine de jours environ [9]. Ces tableaux sont donc proches de ceux reportés dans le Tableau 2. En revanche, la composante hyperthymique, classique dans les psychoses amphétaminiques, n’est pas retrouvée, à l’exception du cas que nous rapportons [40]. Le degré d’adhésion au processus hallucinatoire est variable, allant de l’hallucination psychotique vraie intégrée à un vécu délirant polymorphe, e.g. [32c], à l’hallucinose, isolée ou associée à des distorsions perceptives, e.g. [46,50]. Dans notre revue, au moins cinq auteurs rapportent une critique des hallucinations, parfois vécues comme fortement égodystoniques [26]. Nous rappelons en outre que dès les premières publications consacrées aux effets indésirables du bupropion, les taux d’hallucinations rapportés (0,9 à 3,3 %) sont apparus comme nettement supérieurs aux taux d’épisodes psychotiques explicitement authentifiés (0 à 0,5 %), laissant à penser qu’un nombre non négligeable d’hallucinations étaient isolées et/ou critiquées [41]. Enfin, le profil évolutif des troubles préexistants et induits mérite également l’attention, du fait de sa relative homogénéité. Dans notre revue, les antécédents de troubles de l’humeur sont logiquement nombreux, pour une molécule originellement indiquée dans l’épisode dépressif caractérisé [21]. Nous avons rapporté le cas d’un patient souffrant de troubles schizoaffectifs et prenant le bupropion dans le cadre d’un sevrage tabagique [40]. Les schizophrénies chroniques sont absentes des cas que nous avons 469 recensés (Tableau 2), et les épisodes induits, d’évolution clinique rapidement favorable, ne constituent pas un mode d’entrée dans la maladie. Ces données doivent êtres comparées à celles issues de la littérature. Dans une étude ouverte incluant 20 patients souffrant d’un trouble schizoaffectif de type unipolaire dépressif et recevant du bupropion IR, en monothérapie versus bupropion IR et halopéridol, Goode et Manning ont constaté dans le groupe bupropion seul une exacerbation franche, statistiquement significative, de la symptomatologie schizophrénique (troubles du cours de la pensée, vécu paranoïde), mesurée aux sous-échelles de la Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) [33]. À l’inverse, les essais de sevrage tabagique par bupropion SR menés chez des patients schizophrènes stabilisés n’ont pas généré de surcroît de décompensation [19,23,30]. Evins et al. n’ont pas retrouvé de majoration des scores de la PANSS chez 25 patients schizophrènes recevant du bupropion et de la nicotine dans le cadre d’un sevrage tabagique ; en revanche, une diminution significative (versus placebo + nicotine) de l’akathisie et des symptômes extrapyramidaux a été observée [23]. Les mêmes auteurs avaient auparavant mis en évidence, chez les 19 patients schizophrènes engagés dans un sevrage tabagique et recevant du bupropion, une amélioration significative (versus placebo) des performances cognitives aux tests neuropsychologiques [24]. Aspects thérapeutiques Dans leur revue de la littérature consacrée au bupropion comme traitement de la dépression, Dhillon et al. signalent que les épisodes psychotiques recensés au titre des effets indésirables ont pu être résolus dans un certain nombre de cas par diminution de la dose journalière ou arrêt du traitement [21]. Cela est compatible avec les résultats de notre propre revue : dans neuf cas rapportés, l’attitude thérapeutique a consisté en un ajustement posologique ou une interruption du traitement. La plupart des cas décrits sont toutefois résolutifs sous neuroleptiques, conformément aux mécanismes supposés des manifestations psychotiques. Les posologies utilisées sont très variables (ainsi les doses d’halopéridol sont-elles respectivement, pour des cas signalés par Ames et al. [2], Howard et Warnock [37], Dager et Heritch [18], de 1 mg/j, 5 mg/j et 15 mg/j). La durée du traitement neuroleptique, lorsqu’elle est spécifiée et en l’absence d’antériorité psychotique, peut être minimale (par exemple une semaine d’halopéridol pour les cas rapportés par Howard et Warnock ou Dager et Heritch). Bien que la reprise précoce du bupropion puisse se traduire par une rechute psychotique légèrement différée [32b,40], la ré-introduction lentement progressive de la molécule paraît possible dans certains cas, à posologie moindre (75 mg/j au lieu de 300 mg/j dans le cas rapporté par Howard et Warnock) ou à distance de l’épisode initial (trois mois dans le cas rapporté par Dager et Heritch). Enfin, la parenté structurale du bupropion avec l’amphétamine et la proximité clinique des manifestations psychotiques induites par ces deux molécules pourraient guider les alternatives thérapeutiques. Ainsi, les guidelines australiennes consacrées à la prise en charge des troubles psychotiques aigus induits par les amphétamines recommandent-elles l’utilisation de benzodiazépines seules 470 en première intention, par exemple diazépam (5 à 10 mg) ou lorazépam (1 à 2,5 mg) ; en cas d’échec, l’olanzapine (5 à 10 mg) ou l’halopéridol (2,5 à 5 mg) doivent être essayés [9]. Une seule étude randomisée répondant aux critères de la Cochrane Collaboration tend à montrer l’efficacité de l’halopéridol et de l’olanzapine après quatre semaines sur les psychoses amphétaminiques, à des posologies journalières moyennes de 7,8 et 7,5 mg [59]. Conclusion Le bupropion, connu depuis plus de 20 ans pour ses propriétés antidépressives, est commercialisé en France depuis 2001 comme aide à l’arrêt du tabac. La présente revue de la littérature a permis d’identifier 22 cas circonstanciés de troubles psychotiques aigus induits par le bupropion, publiés entre décembre 1985 et novembre 2008. Depuis 2002, trois cas publiés concernent des patients engagés dans un sevrage tabagique, situation clinique à laquelle les praticiens seront vraisemblablement de plus en plus confrontés. Sur la base des cas publiés, les troubles psychotiques liés au bupropion surviennent en règle chez des patients exempts d’antériorité psychotique, après une exposition d’une dizaine de jours à une posologie proche de celle désormais utilisée pour le sevrage tabagique. Au plan étiopathogénique, un mécanisme dopaminergique semble probable. Le rôle des coprescriptions doit être également souligné, en raison de l’impact potentiel du bupropion sur le métabolisme des autres traitements, et inversement. Les tableaux cliniques induits sont marqués par la grande fréquence des hallucinations, isolées ou intégrées dans un vécu délirant polymorphe, accompagnées d’éléments confusionnels et/ou d’agitation, et par la relative rareté de la dissociation et des perturbations thymiques associées. Dans un tiers des cas, les patients concernés présentaient un antécédent de bipolarité, considérée en France comme une contre-indication au bupropion. Les patients schizophrènes traités et stabilisés semblent épargnés par d’éventuelles décompensations, et pourraient à l’inverse tirer un certain bénéfice du produit dans le cadre du sevrage tabagique. La stratégie thérapeutique consiste habituellement en un arrêt, parfois progressif, du bupropion. Si l’utilisation des neuroleptiques reste la règle, l’utilisation des benzodiazépines pourrait constituer une alternative valable, par référence au modèle des psychoses aiguës amphétaminiques. Remerciements Les auteurs remercient le département d’information et d’accueil médical de GlaxoSmithKline pour sa collaboration à la collecte documentaire. Références [1] Ahluwalia JS, Harris KJ, Catley D, et al. Sustained-release bupropion for smoking cessation in African Americans: a randomized controlled trial. JAMA 2002;288(4):468—74. [2] Ames DA, Wirshing WC, Szuba MP. Organic mental disorders associated with bupropion in three patients. J Clin Psychiatry 1992;53(2):53—5. T. Javelot et al. 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