Le diabète de type 2 dossier thématique Rétinopathie diabétique : quoi de neuf ? Diabetic retinopathy: what’s new? Pr Pascale Massin* »»L’incidence annuelle de la rétinopathie diabétique a baissé du fait de la meilleure prise en charge du diabète et des facteurs généraux associés. »»La photographie du fond d’œil est la méthode de référence pour le dépistage et le suivi de la rétinopathie diabétique. »»La surveillance ophtalmologique du diabétique doit privilégier des P o i nt s f o rt s méthodes d’exploration non invasives ; les indications de l’angiographie en fluorescence sont en net recul. »»Les injections intravitréennes d’anti-VEGF ont nettement amélioré le pronostic des formes très sévères de rétinopathie diabétique proliférante, notamment chez le sujet jeune. »»Les injections intravitréennes de corticoïdes pour l’œdème maculaire diabétique sont très efficaces, mais ont un effet limité dans le temps et d’importants effets secondaires. »»Les injections intravitréennes d’anti-VEGF pour l’œdème maculaire diabétique sont en cours d’évaluation ; leur principal inconvénient est leur courte durée d’action, imposant des réinjections fréquentes. Mots-clés : Rétinopathie diabétique – Dépistage – Photographie du fond d’œil – Œdème maculaire diabétique – Laser – Injections intravitréennes de corticoïdes – Injections intravitréennes d’anti-VEGF. Keywords: Diabetic retinopathy – Screening – Fundus photography – Diabetic macular edema – Laser photocoagulation – Intravitreal injections of steroids – Intra vitreal injections of anti-VEGFs. L * Service d’ophtalmologie, hôpital Lariboisière, Paris. 76 a rétinopathie diabétique reste une cause encore trop fréquente de malvoyance dans les pays industrialisés, notamment dans la population active. Sa gravité reste liée à sa prise en charge trop tardive du fait d’un dépistage insuffisant. Néanmoins, les modalités de prise en charge de la rétinopathie diabétique ont été grandement améliorées au cours des dernières années. Les modalités de surveillance et de traitement sont parfaitement codifiées, privilégiant la prise en charge ophtalmologique des patients diabétiques par des moyens non invasifs. Enfin, si le traitement ophtalmologique de la rétino- pathie diabétique n’a connu aucun progrès majeur depuis vingt ans, des perspectives nouvelles s’ouvrent aujourd’hui, notamment pour le traitement de l’œdème maculaire diabétique, principale cause de malvoyance des patients diabétiques. Épidémiologie Il n’existe pas de données épidémiologiques françaises sur la rétinopathie diabétique. Néanmoins, Delcourt et al. ont analysé les publications les plus récentes sur l’épidémiologie de la rétinopathie diabétique dans les pays industrialisés (1). Leur analyse conclut à une prévalence de la rétinopathie diabétique actuelle de 26 %, avec des prévalences de rétinopathie proliférante et d’œdème maculaire de 9 % et 17 % respectivement. Les études longitudinales les plus récentes indiquent une incidence annuelle de rétinopathie diabétique de l’ordre de 5 à 6 %. Ces chiffres sont très inférieurs à ceux enregistrés il y a une vingtaine d’années, traduisant le recul de prévalence et d’incidence de la rétinopathie diabétique du fait d’une meilleure prise en charge du diabète et des facteurs généraux associés. Dépistage Il y a une dizaine d’années, des enquêtes réalisées par la Caisse nationale d’assurance maladie (CNAM) avaient mis en évidence un dépistage insuffisant de la rétinopathie diabétique par rapport aux recommandations nationales et internationales (2). En effet, celles-ci préconisaient un fond d’œil annuel pour tout patient diabétique ; or, les enquêtes de la CNAM montraient un recours annuel ophtalmologique bien inférieur à 50 %. Ces données ont été ultérieurement confirmées par l’étude ENTRED (Échantillon national témoin représentatif des personnes diabétiques) [3]. C’est pourquoi, depuis dix ans, une nouvelle modalité de dépistage de la rétinopathie diabétique a été proposée : la photographie du fond d’œil, éventuellement associée à un transfert de compétence vers l’orthoptiste ou une infirmière pour la réalisation de celle-ci. En effet, la pho- Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XIV - n° 3 - mars 2010 Rétinopathie diabétique : quoi de neuf ? tographie du fond d’œil est plus sensible et plus spécifique que l’examen biomicroscopique pour détecter la rétinopathie diabétique, permettant d’obtenir un document offrant un contrôle qualité et une interprétation des photographies différées dans le temps ou l’espace. C’est pourquoi la photographie du fond d’œil a été désignée par les recommandations internationales et par la Haute Autorité de santé (HAS, www.has-sante.fr) [4, 5] comme méthode de référence pour le dépistage de la rétinopathie diabétique. Les modalités du dépistage par photographie du fond d’œil ont maintenant été bien précisées par des recommandations mises au point par un groupe d’experts à la demande de la Direction générale de la santé, et ont été labélisées par la Société française d’ophtalmologie (www.sfo.asso.fr). Ce dépistage doit ainsi comprendre deux photographies en couleurs de 45 degrés de chaque œil, l’une centrée sur la macula et l’autre, sur la papille (figure 1). Elles doivent obéir à un certain nombre de critères de qualité pour pouvoir être interprétées correctement par l’ophtalmologiste. Ces clichés peuvent être réalisés soit par l’ophtalmologiste, soit par un technicien non médecin (orthoptiste ou infirmière), mais qui doit dans tous les cas avoir été formé à cette technique. La dissociation de la prise photographique et de la lecture, ainsi que l’interprétation des clichés par un ophtalmologiste en l’absence du patient a été reconnue par la HAS en juillet 2007, qui a émis un avis favorable pour l’inscription de l’acte isolé d’interprétation des photographies du fond d’œil à la classification commune des actes médicaux (CCAM) et pour l’inscription de la prise photographique du fond d’œil à la Nomenclature générale des actes professionnels des orthoptistes (www.has-sante.fr) [6]. L’inconvénient de cette méthode est l’impossibilité d’obtenir des clichés interprétables chez certains patients, soit du fait d’une cataracte, soit du fait d’un myosis (environ 10 % des patients). S’il est impossible d’obtenir des clichés de bonne qualité, une mydriase pharmacologique (une goutte de tropicamide à 0,5 % dans chaque œil) peut être réalisée par du personnel formé à cet effet. En effet, d’après plusieurs études et sur l’avis d’experts, les risques liés à la dilatation pupillaire par tropicamide sont proches de zéro (7) [www. sfo.asso.fr]. En cas d’échec, le patient sera adressé à l’ophtalmologiste pour un examen du fond d’œil après dilatation pupillaire. En effet, l’alternative à la photographie du fond d’œil pour le dépistage de la rétinopathie diabétique est l’ophtalmoscopie indirecte à la lampe à fente, qui doit obligatoirement être réalisée après dilatation pupil- laire. L’avantage de cette méthode est qu’elle peut être précédée d’un examen ophtalmologique complet. En revanche, elle a l’inconvénient d’être longue ; sa sensibilité pour détecter la rétinopathie diabétique est inférieure à celle de la photographie du fond d’œil ; enfin, elle ne permet pas la réalisation d’un contrôle qualité du fait de l’absence de documentation. Diagnostic et surveillance Les classifications et les modalités de surveillance de la rétinopathie diabétique sont maintenant clairement établies par des recommandations nationales et internationales. Les méthodes d’examens non invasives sont privilégiées pour le suivi (8, 9). La photographie du fond d’œil La photographie du fond d’œil est à la base des classifications modernes de la rétinopathie diabétique. Elle doit être considérée comme l’examen de référence, à la fois pour le dépistage de la rétinopathie diabétique et pour sa surveillance. Mais, si deux photographies par œil suffisent pour le dépistage, cette stratégie n’est pas applicable s’il existe une rétinopathie diabétique avérée, surtout à partir du stade de rétinopathie diabétique non proliférante modérée. À ce stade, un examen panoramique photographique complet du fond d’œil s’impose (figure 2). La photographie du fond d’œil permet de visualiser les différents signes de la rétinopathie diabétique et de quantifier l’ischémie rétinienne périphérique, dont la gravité est estimée par le nombre et la sévérité de signes cliniques aisément reconnaissables sur les clichés Figure 1. Dépistage de la rétinopathie diabétique : deux photographies sont réalisées, l’une centrée sur la macula et l’autre, sur la papille. Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XIV - n° 3 - mars 2010 77 Le diabète de type 2 dossier thématique Tomographie en cohérence optique L’examen biomicroscopique permet de détecter la présence d’un œdème maculaire par la présence d’un épaississement rétinien maculaire (figure 3). Mais cette appréciation est subjective. La tomographie en cohérence optique (Optical Coherence Tomography [OCT]) est une technique d’imagerie du fond d’œil, non invasive, qui permet d’obtenir in vivo des images en coupe optique de la rétine, avec une résolution de l’ordre de 5 µm grâce aux appareils de dernière génération. Le principe physique sur lequel repose l’OCT est analogue à celui de l’échographie, sauf qu’il utilise la lumière et non le son. Il est basé sur le principe connu sous le nom d’ ”interférométrie de basse cohérence”. En cas d’œdème maculaire, l’OCT permet d’objectiver l’épaississement maculaire et de le mesurer avec une grande précision, grâce à un logiciel de cartographie maculaire qui calcule automatiquement la valeur moyenne de l’épaisseur maculaire dans différents secteurs du pôle postérieur (figure 3). L’OCT a donc totalement révolutionné l’approche de l’œdème maculaire et constitue un outil précieux pour leur suivi clinique et pour l’évaluation des différentes thérapeutiques. Figure 2. Panoramique photographique du fond d’œil montrant une rétinopathie diabétique très ischémique, comme en témoignent les nombreuses hémorragies rétiniennes périphériques et les nodules cotonneux. tels que les hémorragies intrarétiniennes, les anomalies veineuses à type de dilatation veineuse irrégulière en chapelet, ou les anomalies microvasculaires intrarétiniennes (AMIR) [figure 2]. L’angiographie en fluorescence L’utilisation de l’angiographie en fluorescence pour le suivi des patients diabétiques est en net recul. En effet, bien que cette technique soit utilisée très largement pour l’évaluation de la rétinopathie diabétique, aucune classification angiographique de la rétinopathie diabétique n’est proposée. De plus, elle présente des inconvénients, notamment des risques allergiques et l’inconfort généré par cet examen. L’angiographie en fluorescence ne doit donc pas être réalisée à titre systématique mais doit plutôt être considérée comme un complément de l’examen et de la photographie du fond d’œil, son indication étant laissée à la libre appréciation de l’ophtalmologiste. Cependant, si le recours à l’angiographie en fluorescence est en régression, cette technique reste incontournable dans certaines indications, notamment pour l’évaluation de l’œdème et de l’ischémie maculaires. 78 Traitements Traitement médical Le rôle de l’équilibration stricte de la glycémie et de la tension artérielle dans la prévention primaire et secondaire de la rétinopathie diabétique a été largement démontré par le UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) et le Diabetes Control and Complications Trial Research Group (DCCT) [10-12]. Plus récemment, les études de l’Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group (EDIC) chez les diabétiques de type 1 et celles de l’UKPDS chez les diabétiques de type 2 ont montré qu’il existait une “mémoire glycémique”, c’est-à-dire que, malgré un équilibre glycémique encore plus médiocre après la sortie de l’étude, les patients dont le diabète avait été initialement équilibré par un traitement et un suivi intensifs gardaient un bénéfice 10 ans après ce bon équilibre initial (13). En revanche, cette mémoire n’est pas retrouvée pour l’équilibre tensionnel (14). Traitement par laser La photocoagulation panrétinienne reste le principal traitement de la rétinopathie diabétique proliférante, même si quelques avancées ont été observées avec les traitements antiangiogéniques. En effet, les traitements anti-VEGF, tel le bévacizumab (Avastin®), administrés Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XIV - n° 3 - mars 2010 Rétinopathie diabétique : quoi de neuf ? en intravitréen ont amélioré le pronostic de certaines formes très graves de rétinopathie proliférante, telles que les rétinopathies diabétiques proliférantes du sujet jeune. Chez ces patients, la néovascularisation extrêmement évolutive échappe souvent au traitement par laser et conduit en effet à des complications graves, avec un mauvais pronostic fonctionnel malgré le recours à la chirurgie. Dans ces cas, le traitement par anti-VEGF permet de réduire l’évolutivité de la néovascularisation et constitue surtout un outil très efficace d’aide à la chirurgie : administrés une semaine avant la vitrectomie, les anti-VEGF entraînent une apoptose de la néovascularisation prérétinienne, permettant une dissection des néovaisseaux plus facile et moins hémorragique avec un pronostic fonctionnel postopératoire bien amélioré. Néanmoins, ces anti-VEGF ne dispensent pas de la photocoagulation panrétinienne, qui reste indispensable pour tarir la source de production des facteurs de croissance. Le laser est également indiqué en cas d’œdème maculaire. Il est très efficace en cas d’œdème focal localisé entouré habituellement d’exsudats lipidiques. En revanche, le traitement par laser de l’œdème ma­culaire diffus est plus difficile, permettant au mieux un ralentissement de la baisse visuelle ; de plus, il n’est pas dénué de risques, les lésions à traiter étant très proches du centre de la macula. En cas d’œdème maculaire diffus, le traitement par laser a donc un intérêt et une efficacité limités. C’est pourquoi des alternatives thérapeutiques sont en cours d’évaluation. Néanmoins, un équilibre strict de la tension artérielle est essentiel pour parvenir à guérir un œdème diffus. Alternatives thérapeutiques pour l’œdème maculaire diabétique ✓✓ La vitrectomie est indiquée dans certains cas d’œdème maculaire diffus associé à une traction vitréomaculaire. ✓✓ Les corticoïdes : les injections intravitréennes d’acétonide de triamcinolone sont proposées pour traiter les œdèmes maculaires diabétiques réfractaires au traitement par laser. Un des mécanismes des corticoïdes est qu’ils réduisent la perméabilité capillaire rétinienne en augmentant l’activité et/ou la densité des systèmes de jonction intercellulaires au niveau de l’endothélium des capillaires rétiniens (15). Ce traitement s’avère extrêmement efficace pour réduire l’œdème maculaire et améliorer l’acuité visuelle (16). Cependant, son effet est limité dans le temps et les injections doivent être répétées tous les 4 à 6 mois. Après des injections répétées, il peut également entraîner une augmentation de la pression intraoculaire ainsi qu’un glaucome ou une cataracte. De plus, le produit actuellement utilisé Figure 3. Œdème maculaire diabétique : on observe des exsudats lipidiques sur la photographie couleur. La coupe en OCT objective l’épaississement rétinien maculaire très important avec de nombreux kystes d’œdème intrarétiniens. La cartographie maculaire donne une représentation en couleurs et chiffrée de l’épaississement rétinien dans tout le pôle postérieur. (Kenacort®) n’a pas reçu d’AMM pour l’usage intraoculaire. D’autres types de stéroïdes (tels que la dexaméthasone) sont en cours d’évaluation. ✓✓ Les anti-VEGF : les injections intravitréennes d’antiVEGF sont en cours d’évaluation pour le traitement de de l’œdème maculaire. Le pégaptanib, aptamère du VEGF, se lie à l’isoforme 165 du VEGF, le séquestre et prévient l’activation de son récepteur. Des résultats encourageants d’une étude de phase II sur l’efficacité d’injection intravitréenne répétée de pégaptanib sur l’œdème maculaire diabétique ont été rapportés (17). Une étude de phase III est en cours. Le ranibizumab (Lucentis®) est un fragment d’anticorps monoclonal recombinant, se liant à toutes les isoformes du VEGF. Une étude de phase II évaluant l’effet de ce traitement par injection intravitréenne mensuelle sur l’œdème maculaire diabétique a montré des résultats encourageants, avec une diminution de l’œdème et une amélioration de l’acuité visuelle au bout de un an, mais au prix de 11 injections mensuelles. La limite majeure de ces traitements est leur voie d’administration, avec un Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XIV - n° 3 - mars 2010 79 Le diabète de type 2 dossier thématique risque d’endophtalmie et de décollement de rétine, et la nécessité de répéter les injections fréquemment. Les études de phase III devraient préciser les indications et le rythme d’administration des anti-VEGF, qui font désormais certainement partie de l’arsenal thérapeutique contre l’œdème maculaire diabétique (18). Plusieurs études ont également montré une certaine efficacité du bévacizumab (Avastin®) pour améliorer l’œdème maculaire diabétique (19). Autres traitements de la rétinopathie diabétique Inhibiteurs de la protéine kinase C Plusieurs études ont évalué l’effet d’un inhibiteur de l’isoforme bêta de la PKC, la ruboxistaurine (RBX), sur la progression de la rétinopathie diabétique et de l’œdème maculaire (20, 21). Elles n’ont pas démontré d’effet significatif sur ces critères. Cependant, une moindre baisse visuelle a été observée chez les patients traités par 32 mg/ jour de RBX, probablement du fait d’un effet bénéfique sur l’œdème. D’autres études de phase III sont en cours. Inhibition du système rénine-angiotensine (RAS) L’étude Direct (DIabetic REtinopathy Candesartan Trial programme), menée par les laboratoires Astra-Zeneca et Takeda, a évalué l’effet du candésartan sur l’incidence et la progression de la rétinopathie diabétique chez les diabétiques de type 1 et 2 normotendus (ou légèrement hypertendus pour les diabétiques de type 2) et normoalbuminuriques (22, 23). Les 5 238 patients inclus dans ce programme ont été suivis pendant près de 5 ans. Le candésartan a réduit de 18 % l’incidence de la rétinopathie diabétique chez les diabétiques de type 1 (p = 0,0508) et a favorisé sa régression chez les diabétiques de type 2. En revanche, aucun effet n’a été observé sur la progression de la rétinopathie diabétique. Statines et fibrates Les études épidémiologiques suggèrent que l’hyperlipidémie contribue à l’incidence et à la progression de la rétinopathie diabétique et de l’œdème maculaire. L’évaluation de l’effet des statines sur la rétinopathie diabétique est en cours dans l’étude américaine ASPEN (Atorvastatin Study for the Prevention of coronary heat disease ENdpoint). Récemment, l’étude FIELD (Fenofibrate Intervention and Events Lowering in Diabetes) a montré un moindre recours au traitement par laser chez des patients traités par fibrates versus placebo (24). ■ Références 1. Delcourt C, Massin P, Rosilio M. Epidemiology of diabetic retinopathy: contrast between the expected prevalence and the frequency of reported cases in the french population. Diabetes Metab 2009;35:431-8. 2. Ricordeau P, Weill A, Bourrel R et al. Programme de santé publique sur la prise en charge du diabète de type 2 : évolution de la prise en charge des diabétiques non insulinotraités entre 1998 et 2000. Direction du Service médical, CNAMTS, Paris, févr. 2002, 92 p. 3. Fagot-Campagna A, Simon D, Varroud-Vial M et al. Caractéristiques des personnes diabétiques traitées et adéquation du suivi médical du diabète aux recommandations officielles (étude ENTRED 2001-2003). BEH 2003;49:238-9. 4. Screening for diabetic retinopathy in Europe 2005. http:// www.drscreening2005.org.uk 5. Haute Autorité de santé. ALD n° 8 : guide médecin sur le diabète de type 2. Juillet 2007. 6. Haute Autorité de santé. Interprétation des photographies du fond d’œil suite à une rétinographie avec ou sans mydriase. Juillet 2007. 7. Liew G, Mitchell P, Wang JJ, Wong TY. Fundoscopy: to dilate or not to dilate? BMJ 2006;332(7532):3. 8. Massin P, Angioi-Duprez K, Bacin F et al. Recommandations de l’Alfediam pour le dépistage et la surveillance de la rétinopathie diabétique. Diabet Metab 1996;22:203-9. 9. Wilkinson CP, Ferris FL, Klein RE et al. Proposed international clinical diabetic retinopathy and diabetic macular edema disease severity scale. Ophthalmology 2003;110:1677-82. 10. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin com- 80 pared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;342:837-53. cular endothelial growth factor aptamer for diabetic macular edema. Ophthalmology 2005;112:1747-57. 11. The Diabetes Control and Complications Trial Research phase II trial on the effect of Lucentis for DME. Presented at the American Academy of Ophhtalmology, New Orleans, 2008. Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulindependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;329:977-86. 18. Massin P and the RESOLVE Study Group. Results of a 19. Scott IU, Edwards AR, Beck RW et al. A phase II randomized 12. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) group. Tight clinical trial of intravitreal bevacizumab for diabetic macular edema. Ophthalmology 2007;114:1860-7. 13. loss in patients with moderately severe to very severe nonproliferative diabetic retinopathy: initial results of the Protein Kinase C (beta) inhibitor Diabetic Retinopathy Study (PKC-DRS): a multicenter randomized clinical trial. Diabetes 2005;54:2188-97. blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complicatios in type 2 diabetes (UKPDS 38). BMJ 1998;317:703-713. The Writing Team for the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group. Effects of intensive therapy on the microvascular complications of type 1 diabetes mellitus. JAMA 2002;287:2563-9. 20. PKC-DRS Study Group. The effect of ruboxistaurin on visual 21. 14. Stratton IM, Cull CA, Adler AI, Matthews DR, Neil HA, PKC-DMES study group. Effect of ruboxistaurin in patients with diabetic macular edema: thirty-month results of the randomized PKC-DMES clinical trial. Arch Ophthalmol 2007;125:318-24. 15. Antonetti DA, Wolpert EB, De Maio L et al. Hydrocortisone study group. Effect of candesartan on progression and regression of retinopathy in type 2 diabetes (DIRECTProtect 2): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2008;372(9647):1385-93. Holman RR. Additive effects of glycaemia and blood pressure exposure on risk of complications in type 2 diabetes: a prospective observational study (UKPDS 75). Diabetologia 2006;49(8):1761-9. decreases retinal endothelial cell water and solute flux coincident with increased content and decreased phosphorylation of occludin. J Neurochem 2002;80:667-77. 16. Massin P, Audren F, Haouchine B et al. Intravitreal triamci- nolone acetonide for diabetic diffuse macular edema: preliminary results of a prospective controlled trial. Ophthalmology 2004;111:218-25. 17. Cunningham ET Jr, Adamis AP, Altaweel M et al. A phase II randomized double-masked trial of pegaptanib: an antivas- 22. Sjølie AK, Klein R, Porta M et al. for the DIRECT Programme 23. Chaturvedi N, Porta M, Klein R et al. for the DIRECT Programme study group. Effect of candesartan on prevention (DIRECT-Prevent 1) and progression (DIRECT-Protect 1) of retinopathy in type 1 diabetes: randomised, placebo-controlled trials.. Lancet 2008;372(9647):1394-402. 24. Keech A, Simes RJ, Barter P et al. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9 795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005;366(9500):1849-61. Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XIV - n° 3 - mars 2010