L Actualités dans la neurosyphilis DOSSIER Update on neurosyphilis
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DOSSIER Quoi de neuf en neuro-infectiologie ? Actualités dans la neurosyphilis Update on neurosyphilis V. Rasoldier*, É. Caumes* L a syphilis, surnommée “la grande simulatrice”, est une infection sexuellement transmissible (IST) dont la diversité sémiologique est décrite depuis plus d’un siècle (1). La neurosyphilis tardive, autrefois classique, est maintenant moins répandue que la neurosyphilis précoce. Nous présentons ici les caractéristiques cliniques, biologiques et thérapeutiques de la neurosyphilis en 2017. Épidémiologie En 1920, la neurosyphilis tardive était la raison de 20 % des admissions dans les asiles américains (1). L’arrivée des antibiotiques − notamment la pénicilline − dans les années 1940 a été associée à une forte diminution de la neurosyphilis tardive, tandis que la neurosyphilis précoce réapparaissait avec la recrudescence des IST puis l’arrivée du VIH dans les années 1980 (2). En France, l’incidence exacte de la syphilis est inconnue depuis la fin de la déclaration obligatoire en 2000. Le réseau RésIST, réseau de surveillance et de déclaration volontaire, mis en place par l’Institut national de veille sanitaire (InVS), a néanmoins permis de constater une augmentation de la fréquence de la syphilis précoce depuis 1998, après une quasi-disparition entre 1990 et 1997. Cette augmentation concerne aussi bien les hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes (HSH) [+56 % entre 2013 et 2015] que la population hétéro­sexuelle (+85 % chez les femmes et +75 % chez les hommes) ; en 2015, les hommes représentaient 95 % des cas de syphilis précoce, et les HSH, 84 % des patients (3). La part des patients infectés par le VIH reste élevée malgré une diminution depuis 2014 (un tiers en 2014, versus un quart en 2015). Il n’existe pas de données nationales françaises propres à la neurosyphilis, mais la prévalence de la neurosyphilis précoce a été estimée à 1,7 % chez les HSH infectés par le VIH avec syphilis précoce aux États-Unis (2). Histoire naturelle * Service des maladies infectieuses et tropicales, hôpital de La Pitié-­ Salpêtrière, Paris. La syphilis est causée par une bactérie, le tréponème pâle, Treponema pallidum subsp. pallidum. Elle appartient à la famille des spirochètes. T. pallidum 130 | La Lettre du Neurologue • Vol. XXI - n° 5 - mai 2017 n’est pas cultivable in vitro, et son temps de doublement est long (33 heures) [4]. La transmission se fait par contact sexuel, plus rarement de la mère à l’enfant ou par voie transfusionnelle. L’invasion du système nerveux central par T. ­pallidum est rapide et fréquente. Une inflammation du liquide cérébrospinal (LCS) est retrouvée dans 40 à 70 % des cas de syphilis précoce, sans qu’il y ait de manifestation clinique neurologique ou de signification pronostique péjorative (5). Cette inflammation permet l’élimination spontanée du tréponème pâle, mais, pour des raisons non élucidées, celui-ci peut persister sans manifestation clinique dans le LCS (neurosyphilis asymptomatique) ou engendrer des manifestations cliniques (neurosyphilis symptomatique). Avant l’arrivée de la pénicilline, le fait d’avoir un LCS anormal était prédictif de l’apparition d’une neuro­ syphilis symptomatique tardive (1). Depuis l’arrivée de la pénicilline, la fréquence de la neurosyphilis tardive a diminué, et il n’a plus été mis en évidence de sur-risque d’évolution vers une neurosyphilis précoce ou tardive en cas de neurosyphilis asymptomatique, ce qui a rendu caduque la nécessité de pratiquer une ponction lombaire systématique, même chez les patients infectés par le VIH. Clinique La neurosyphilis comporte 2 formes, précoce et tardive. Neurosyphilis asymptomatique La neurosyphilis asymptomatique est définie par une méningite biologique sans signes cliniques ni ophtalmologiques. La dépister et la traiter n’a pas d’intérêt en dehors de certaines circonstances. Dans une cohorte de 131 patients atteints de syphilis précoce, T. pallidum était retrouvé (PCR ou inoculation au lapin) dans le LCS pour 40 % des syphilis primaires, 23 % des syphilis secondaires et 20 % des syphilis latentes précoces, le taux de détection étant le même quel que soit le statut VIH. Le traitement de Points forts »» La neurosyphilis peut être précoce ou tardive, car elle peut survenir à n’importe quel stade de la maladie. »» La neurosyphilis précoce est en recrudescence depuis 2000, au même titre que la syphilis. »» La ponction lombaire est principalement indiquée en cas de signes cliniques ophtalmologiques ou neurologiques. »» La ponction lombaire n’est pas indiquée systématiquement, car, dans 40 à 70 % des cas de syphilis précoce, le liquide cérébrospinal est anormal, sans que cela soit prédictif d’une neurosyphilis symptomatique ou d’un échec thérapeutique. »» Le traitement repose sur la pénicilline G intraveineuse pendant 10 à 14 jours en l’absence d’allergie. la syphilis décidé indépendamment de la présence de tréponèmes dans le LCS montrait que ­celle-ci n’avait aucune incidence sur l’évolution clinique et sérologique après le traitement (5). En l’absence de signes ophtalmologiques ou neurologiques, la ponction lombaire est donc recommandée dans très peu de circonstances : syphilis congénitales pour les nourrissons de moins de 1 an, syphilis tertiaires (avec gommes ou atteinte cardiovasculaire), échec clinique ou sérologique (absence de diminution d’un facteur 4 du titre de VDRL [Venereal Disease Research Laboratory] à 1 an) d’un traitement classique et bien conduit (6-8). Les recommandations françaises et européennes rajoutent à ces indications les syphilis tardives avec allergie à la pénicilline ; le corollaire étant d’éliminer une atteinte du LCS avant d’utiliser des tétracyclines qui se diffusent mal dans le LCS (9, 10). Neurosyphilis symptomatique Autrefois, lorsque la syphilis n’était pas traitée, elle évoluait vers une neurosyphilis chez 9,4 % des hommes et 5,0 % des femmes atteints (11). La neurosyphilis symptomatique peut survenir à ­n’importe quel moment après une syphilis primaire. On distingue la neurosyphilis précoce, de plus en plus souvent rapportée (de 67 à 87 % selon les études) et survenant dans l’année qui suit le chancre, de la neurosyphilis tardive, de moins en moins souvent observée (de 16 à 33 %) et survenant plus de 1 an après le chancre (12). Les formes de neurosyphilis les plus communes sont les méningites (31-58 %), et les formes méningovasculaires (24-53 %), à côté des ophtalmo­syphilis, qui ne sont pas toujours considérées comme des formes neurologiques stricto sensu (12). ◆◆ Neurosyphilis précoce (13) Méningite La méningite aiguë est précoce et accompagnée d’une atteinte des paires crâniennes. Les paires crâniennes atteintes le plus fréquemment sont la VII (23 %) et la VIII (23 %), puis la II (15 %), la III (12 %) et la VI (12 %). L’atteinte de la VIII e paire crânienne représente les otosyphilis, parfois sémiologiquement distinguées des autres paires crâniennes, comme c’est le cas dans les dernières recommandations européennes (9). Il peut y avoir, plus rarement, une méningoencéphalite, des convulsions, une hypertension intracrânienne. Méningovasculite La syphilis vasculaire cérébrale survient en moyenne 1 à 5 ans après le chancre, raison pour laquelle elle est parfois individualisée en dehors des formes précoces et tardives. C’est une endartérite oblitérante des vaisseaux cérébraux qui se manifeste par des accidents vasculaires cérébraux ischémiques. Syphilis oculaire On estime à 0,6 % la proportion de patients atteints de syphilis précoce ayant une atteinte ophtalmo­ logique (14). Cela souligne l’importance de s’enquérir de l’existence de signes ophtalmologiques devant un patient présentant une syphilis précoce. Tous les segments de l’œil peuvent être concernés. Il n’y a pas ­d’atteinte spécifique de la syphilis oculaire, et le diagnostic peut être posé dès qu’il y a une atteinte o­ culaire associée à une sérologie tréponémique positive dans le sang (7, 9). Entre 2014 et 2015 aux États-Unis, les atteintes les plus fréquentes étaient les uvéites (45,6 %), les rétinites (12,7 %), les névrites optiques (11,4 %) et le décollement de la rétine (3,6 %) [14]. Mots-clés Neurosyphilis Syphilis Méningite Syphilis oculaire Pénicilline G Highlights »»Neurosyphilis may be early or late because it can occur at any stage of the disease. »»Early neurosyphilis has been on the rise since 2000, in the same way as syphilis. »»Lumbar puncture is mainly indicated in case of clinical signs, ophthalmological or neurological. »»Lumbar puncture is not indicated systematically, because 40 to 70% of early syphilis have an abnormal LCS, without being predictive of symptomatic neurosyphilis or therapeutic failure. »»Treatment is based on intravenous penicillin G for 10 to 14 days. Keywords Neurosyphilis Syphilis Meningitis Ocular syphilis Penicillin G ◆◆ Neurosyphilis tardive (13) La neurosyphilis tardive survient en moyenne entre 10 et 15 ans après la syphilis primaire, mais, dans notre époque où les antibiotiques sont largement utilisés, elle est devenue moins fréquente. La paralysie générale est dominée par les troubles des fonctions supérieures, d’apparition progressive et de gravité croissante, évoluant vers la démence. Il existe aussi des manifestations psychiatriques et d’autres signes neurologiques : abolition des réflexes ostéotendineux, signe d’Argyll-Robertson (myosis avec perte du réflexe photomoteur mais conservation de l’accommodation, reflet d’une lésion à proximité du noyau de la IIIe paire crânienne), dysarthrie, troubles de la prononciation et de l’écriture, tremblements, convulsions. La recrudescence de la neurosyphilis et son tableau polymorphique imposent de ne pas négliger le diagnostic de neurosyphilis devant un tableau de démence inexpliquée (15). La Lettre du Neurologue • Vol. XXI - n° 5 - mai 2017 | 131 DOSSIER Quoi de neuf en neuro-infectiologie ? Actualités dans la neurosyphilis Le tabès, ou ataxie locomotrice progressive, survient en moyenne entre 15 et 20 ans après la syphilis primaire. Il est la conséquence d’une sclérose des cordons postérieurs de la moelle. Il se manifeste par un syndrome radiculocordonal postérieur, avec un déficit sensitif superficiel et proprioceptif (ataxie locomotrice), sans atteinte de la sensibilité thermo­ algique. Le syndrome radiculaire associé peut engendrer une aréflexie ostéotendineuse, des douleurs fulgurantes, et des troubles neurotrophiques avec arthropathie de Charcot et maux perforants plantaires. L’atteinte des paires crâniennes se manifeste par des anomalies pupillaires, une atrophie optique ou un signe d’Argyll-Robertson. Diagnostic biologique Le seul argument formel du diagnostic est l’inoculation de LCS dans un testicule de lapin, responsable de l’apparition retardée d’une orchite syphilitique, mais ce test n’est plus pratiqué. Dans la pratique courante, le diagnostic biologique de la neurosyphilis repose sur l’analyse du LCS en présence d’arguments cliniques correspondant aux syndromes décrits ci-dessus, et lorsqu’il existe une sérologie syphilitique positive. La sérologie syphilitique comprend : ➤➤ un test tréponémique, FTA, TPHA ou TPPA, tests de technique manuelle, et de plus en plus des tests de type EIA (Enzyme Immuno Assay) d’analyse automatisée ; ➤➤ un test non tréponémique, le VDRL (Veneral Diseases Research Laboratory Test) ou le RPR (Rapid plasma Reagin). Signes cliniques neurologiques ? Oui Ponction lombaire Pas de neurosyphilis Non LCS-VDRL symptomatique Traiter une Réactif Non réactif Cellularité neurosyphilis intra-LCS ≤ 5 éléments > 5 éléments Traiter une neurosyphilis Protéinorachie > 0,45 g/l LCS-FTA-abs Traiter une neurosyphilis LCS : liquide cérébrospinal ; VDRL : Venereal Diseases Research Laboratory test ; FTA-abs : Fluorescent Treponemal Antibody absorption test. ≤ 0,45 g/l Neurosyphilis exclue Neurosyphilis exclue (sauf si atteinte ophtalmologique ou otologique exclusive) Figure. Proposition d’algorithme décisionnel en fonction des résultats biologiques dans le diagnostic d’une neuro­syphilis (7). 132 | La Lettre du Neurologue • Vol. XXI - n° 5 - mai 2017 Les 2 tests doivent être positifs pour affirmer la syphilis. Les arguments en faveur d’une neurosyphilis sont les suivants : ➤➤ présence d’une méningite biologique avec : ••une hyperprotéinorachie supérieure à 0,45 ­g/­l ; ••une pléiocytose avec plus de 5 ­éléments/­mm3 (certains experts élèvent le seuil à 20 ­éléments/­mm3 pour les patients infectés par le VIH, compte tenu d’une pléiocytose due au virus (6, 8) ; ➤➤ une sérologie positive dans le LCS : ••les tests tréponémiques (FTA-abs ou TPHA) ont montré une bonne sensibilité (89 %), mais une faible spécificité (22 %), la contamination par le sang du LCS pouvant facilement entraîner des faux-­ positifs (9, 16). Un test tréponémique négatif rend très faible la p ­ robabilité de neurosyphilis, formes ophtalmologiques et otologiques exclues (9) ; ••un test non tréponémique (VDRL ou RPR) positif confirme la neurosyphilis (spécificité à 100 % et sensi­bilité à 27-70 % pour le VDRL, spécificité 97 % et sensibilité 21 % pour le RPR) [16]. Ces éléments biologiques sont rarement tous ­présents, et l’interprétation doit tenir compte des particularités du patient et des caractéristiques intrinsèques du test biologique. Un algorithme a été proposé par le réseau de santé publique canadien pour l’orientation en fonction des tests biologiques (figure) [7]. L’utilisation de la biologie moléculaire n’est pas encore codifiée ; une étude française récente retrouve une spécificité de 97 % et une sensibilité de 42 % lorsqu’elle est réalisée dans le LCS (17). Traitement T. pallidum n’étant pas cultivable in vitro, il n’est pas possible d’établir un antibiogramme. Néanmoins, aucune résistance à la pénicilline n’a encore été rapportée. T. pallidum est sensible aux bêtalactamines, aux cyclines et, dans une moindre mesure, aux macrolides. Pour le traitement de la neurosyphilis, tous les référentiels s’accordent sur la pénicilline G administrée par voie intraveineuse (i.v.) pendant une durée prolongée afin d’optimiser l’action bactéricide dans le LCS. Ils préconisent ainsi, en première ligne, la pénicilline G i.v., de 18 à 24 MUI/j réparties en 3 à 4 MUI toutes les 4 heures pendant 10 à 14 jours (6-9). Parmi les autres traitements, la ceftriaxone (2 g ­i.v./­j pendant 10 à 14 jours) et la doxycycline (200 ­mg/­j pendant 28 jours) reposent sur des données peu convaincantes pour la ceftriaxone, et trop limitées pour la doxycycline. En effet, celles relatives à la DOSSIER ceftriaxone concernent des patients asymptomatiques et ne montrent qu’une amélioration limitée des paramètres sérologiques (chez 5/7 patients, diminution du titre RPR dans le LCR ; chez 1 patient, survenue d’une neuro­syphilis symptomatique) [18]. En cas d’allergie à la pénicilline, l’absence de traitement de substitution entraîne la nécessité de ­d ésensibiliser à la pénicilline avant d’utiliser le régime de première ligne. La pénicilline n’ayant aucun effet tératogène, le traitement est le même en cas de grossesse. La réaction de Jarisch-Herxheimer (acutisation des signes avec un syndrome pseudo-grippal résolutif en 24 heures) est fréquente dans la syphilis précoce, mais elle est sans gravité, et il suffit le plus souvent de prévenir le patient et de lui prescrire un anti­ pyrétique. Commencer 24 heures avant le début des antibiotiques l’administration de prednisolone à 0,5 ­mg/­kg/­j pour 3 jours est parfois proposé, les patients les plus à risque étant le petit enfant et la femme enceinte. Elle semble diminuer l’intensité de la réaction fébrile plutôt que sa fréquence (6). Évolution La surveillance est clinique et biologique. Sur le plan clinique, la récupération neurologique peut être incomplète, mais les données sont limitées à des cohortes de taille limitée. En 1994, S.M. Gordon et al. ont rapporté une amélioration des signes neurologiques chez 10 patients atteints de neuro­syphilis sur 11 (19). En 2004, M.A. Conde-Sendin et al. décrivaient seulement 42,1 % de récupération complète chez 19 patients atteints de neurosyphilis précoce VIH− (12). Et, parmi les HSH infectés par le VIH et ayant une neurosyphilis précoce, 30 % gardaient des séquelles (2). Dans le sang, le VDRL quantitatif se trouve divisé par 4 (2 dilutions) en 3 à 6 mois et devient indétectable après 1 an pour la syphilis primaire, 2 ans pour la syphilis secondaire ou 4 ans pour la syphilis latente précoce (13). En pratique, il faut envisager un échec thérapeutique ou une réinfection chez les patients présentant une persistance ou une aggravation des signes cliniques ou une recrudescence du VDRL sanguin d’au moins 2 dilutions persistant pendant plus de 2 semaines. Concernant le LCS, les principaux référentiels préconisent de réaliser une ponction lombaire de contrôle tous les 6 mois en cas d’anomalie du LCS (6, 7, 9), jusqu’à régression de la pléiocytose (6). Cette dernière est en effet le premier paramètre à décroître, dès 6 mois environ. La protéinorachie est plus longue à se normaliser (jusqu’à 2 ans), d’autant plus lorsque le patient présente des anomalies neurologiques. Le titre de VDRL dans le LCS peut mettre des années à se normaliser. Si le nombre d’éléments au sein du LCS n’a pas diminué en 6 mois, ou si la protéinorachie ou la cellularité ne se sont pas normalisées à 2 ans, un nouveau traitement du patient doit être considéré. En revanche, on pourra ne pas tenir compte de la persistance d’un titre de VDRL dans le LCS si la cellularité et la protéinorachie dans le LCS se sont normalisées. Conclusion En 2017, la neurosyphilis reste une pathologie ­d ’actualité, en recrudescence et avec un profil propre à notre époque. Son diagnostic ne doit pas être sous-estimé. ■ Les auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts. Références bibliographiques 1. Hook EW 3rd. Diagnosing neurosyphilis. Clin Infect Dis 1994;18(3):295‑7. 2. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Symptomatic early neurosyphilis among HIV-positive men who have sex with men − four cities, United States, January 2002-June 2004. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2007;56(25):625‑8. 3. Ndeikoundam N, Viriot D, Fournet N et al. Les infections sexuellement transmissibles bactériennes en France : situation en 2015 et évolutions récentes. Bull Epidemiol Hebd 2016;(41-42):738-44. 4. 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