Les thérapies ciblées, qu’est-ce que c’est ? Focus What are targeted therapies?
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Focus Les thérapies ciblées, qu’est-ce que c’est ? What are targeted therapies? A. Martel, C. Morel, J.M. Canonge, F. Puisset (Service de pharmacie, Institut universitaire du cancer, Toulouse) ✔✔Mots-clés. Thérapies ciblées • Mécanisme d’action • Toxicité • Cancérologie. ✔✔Keywords. Targeted therapies • Pharmacological action • Toxicity • Oncology. les localisations disposant actuellement du plus grand nombre de thérapies ciblées bénéficiant d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) [1]. ✔✔ Mécanismes d’action Les thérapies ciblées ont été développées dans les années 1990, et sont représentées par 2 catégories principales (1) : es thérapies ciblées sont des médicaments visant à bloquer la croissance et/ou la propagation des cellules tumorales. Elles inhibent de manière spécifique les mécanismes cellulaires impliqués dans le processus de cancérogenèse. L •les inhibiteurs intracellulaires : il s’agit de petites Nouvelles approches pharmacologiques •les inhibiteurs extracellulaires : ce sont des médica- En cancérologie, les stratégies thérapeutiques utilisées chez les patients sont la chirurgie, la radiothérapie et la prise en charge médicamenteuse (chimiothérapie conventionnelle et thérapies ciblées). Elles peuvent être utilisées seules ou en association. La chimiothérapie agit sans discrimination sur les cellules en division, qu’elles soient tumorales ou saines, ce qui engendre de nombreux effets indésirables dose-limitants. Les progrès de la recherche de ces 20 dernières années sont marqués par l’amélioration de la connaissance des voies de signalisation de la prolifération cellulaire et par la mise en évidence d’anomalies de ces voies susceptibles de conduire à une prolifération maligne des cellules. De nombreuses protéines impliquées dans ces voies de signalisation représentent ainsi de nouvelles cibles thérapeutiques plus ou moins spécifiques d’un type de tumeur, d’où le terme “thérapie ciblée”. Ces molécules sont utilisées pour le traitement d’un nombre croissant de pathologies cancéreuses. Le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer du rein, les hémopathies malignes et le cancer du sein sont 44 Images en Ophtalmologie • Vol. XI - n° 2 • mars-avril 2017 molécules chimiques ; on y retrouve les inhibiteurs de protéines kinases (leur dénomination se termine principalement en “nib”), qui ciblent l’activité catalytique intracellulaire des récepteurs, bloquant ainsi la transmission du signal de prolifération cellulaire ; ments biologiques dont font partie les anticorps monoclonaux (terminaison en “mab”). En se fixant sur leur cible, ils empêchent la fixation du ligand sur son récepteur. La prolifération tumorale est ainsi inhibée. Il n’est pas simple de classer les thérapies ciblées selon leur mode d’action, car certaines en possèdent plusieurs (tableau I). Les principaux mécanismes d’action identifiés sont les suivants (2) : •blocage de la croissance des cellules cancéreuses en inhibant la cascade de signalisation intracellulaire. Les 2 premières thérapies ciblées ayant eu une AMM répondent à cette catégorie : le trastuzumab, autorisé en 2000, inhibe les récepteurs HER2 surexprimés dans les cancers du sein notamment, et l’imatinib, autorisé en 2001, est un puissant inhibiteur de la tyrosine kinase Bcr-Abl. Il inhibe sélectivement la prolifération et induit l’apoptose dans les lignées cellulaires Bcr-Abl+ (oncogène détecté dans 95 % des cas de leucémie myéloïde chronique [LMC]) ; •inhibition de la formation de nouveaux vaisseaux développés en périphérie de la tumeur qui contribueraient à Tableau I. Mécanismes oncogéniques inhibés par les thérapies ciblées et biomarqueurs associés. Mécanismes d’action Voies oncogéniques Thérapies ciblées Inhibiteurs extracellulaires Inhibiteurs intracellulaires Biomarqueurs ALK Crizotinib, céritinib Translocation d’ALK BCR-ABL Imatinib, bosutinib, dasatinib, nilotinib, ponatinib Détection de BCR-ABL/ mutations d’ABL BTK Ibrutinib KIT Imatinib, sunitinib, régorafénib (bosutinib, dasatinib, nilotinib, ponatinib, sorafénib, pazopanib, lenvatinib, cabozantinib) EGFR Erlotinib, géfinitib, afatinib, osimertinib (vandétanib) Mutation de KIT Cétuximab, panitumumab Mutations d’EGFR Trastuzumab, trastuzumab emtansine, pertuzumab Amplification d’HER2 Mutations de KRAS et NRAS Hedgehog Vismodégib HER Lapatinib (afatinib) JAK Ruxolitinib MEK Tramétinib, cobimétinib m-TOR Temsirolimus, évérolimus PDGFR Imatinib, bosutinib, dasatinib, nilotinib, ponatinib, sorafénib, sunitinib, régorafénib, pazopanib, lenvatinib, nintédanib PI3K Idélalisib BRAF Vémurafénib, dabrafénib (sorafénib, régorafénib) RET Ponatinib, sunitinib, régorafénib, lenvatinib, vantédanib, cabozantinib MET Cabozantinib (crizotinib) ROS1 Crizotinib Inhibition de l’angiogenèse VEGF/VEGFR Axitinib, sorafénib, sunitinib, pazopanib, nintédanib, régorafénib, lenvatinib, vantédanib, cabozantinib (ponatinib) Réactivation de l’immunité Anti-PD-1 Anti-PD-L1 Inhibition de la cascade de signalisation intracellulaire Mutation de PDGFRA Mutation de BRAF V600 Translocation de ROS1 Bévacizumab, aflibercept, ramucirumab Nivolumab, pembrolizumab Expression tumorale PD-L1 Images en Ophtalmologie • Vol. XI - n° 2 • mars-avril 2017 45 Focus Tableau II. Effets indésirables des thérapies ciblées. Cutanée Cardiaque Toxicité Voie impliquée Ophtalmique Digestive Pulmonaire Effets indésirables HER2 Trastuzumab Altération de la fonction ventriculaire gauche VEGF Bévacizumab, sunitinib, sorafénib… Hypertension artérielle, événement thromboembolique, cardiomyopathie ABL, c-KIT, PDGFR Dasatinib Hypertension pulmonaire, allongement du QT ABL, ABL2, c-KIT, DDR1 Nilotinib Accidents coronariens, incidents vasculaires, allongement du QT ABL, ABL mutant, FGFR, VEGFR, PDGFR Ponatinib Accidents coronariens, incidents vasculaires MEK1, MEK2 Tramétinib Cardiomyopathie EGFR Cétuximab, panitumumab, erlotinib, géfitinib Éruption acnéiforme, folliculite, xérose cutanée ABL, c-KIT, PDGRF Imatinib Éruption maculo-papuleuse, érythrodermie, prurit VEGF, PDGF Sunitinib, sorafénib Syndrome main-pied, hémorragies sous-unguéales, blanchiment des phanères, mucites Géfitinib Conjonctivite, blépharite, sécheresse oculaire, perturbation de la vision Erlotinib Conjonctivite, trichomégalie Cétuximab Blépharite, conjonctivite, dermite de la paupière ABL, c-KIT Imatinib Œdème périorbitaire CTL-A4 Ipilimumab Uvéite, papillite, inflammation de l’iris VEGF Bévacizumab, sorafénib, sunitinib Rétinopathie hypertensive, neuropathie optique, embolie rétinienne MEK Tramétinib Altération de la perception de la lumière, vision floue, œdème périorbitaire ALK, c-MET Crizotinib Altération de la vision transitoire VEGF Sunitinib, sorafénib Diarrhée, mucite EGFR Erlotinib, géfitinib Diarrhée m-TOR Évérolimus Diarrhée Erlotinib, géfitinib Pneumopathie interstitielle Cétuximab, panitumumab Fibrose pulmonaire, bronchiolite Nivolumab, pembrolizumab Pneumopathie interstitielle EGFR 46 Médicaments EGFR PD-1/PD-L1 Images en Ophtalmologie • Vol. XI - n° 2 • mars-avril 2017 sa croissance en l’irriguant. La voie du VEGF est la mieux connue. Le bévacizumab, le sunitinib et le sorafénib sont des antiangiogéniques ; •inhibition des points de contrôle négatifs (CTLA-4, PD-1/PD-L1) de la réponse immunitaire des lymphocytes T permettant de rétablir une réponse immunitaire efficace (ipilimumab anti-CTLA-4, pembrolizumab anti-PD-1). La prescription de ces traitements est guidée, dans la mesure du possible, par les caractéristiques moléculaires de la tumeur de chaque patient : on parle de “médecine stratifiée”. Des biomarqueurs peuvent être associés à ces traitements. Ils permettent d’identifier les patients porteurs ou non d’une altération molé­culaire (tableau I, p. 45). Du mélanome métastatique à certains cancers du sein, en passant par des pathologies digestives ou des leucémies, les succès des thérapies ciblées se multiplient. C’est notamment le cas de l’imatinib, qui a révolutionné le pronostic des patients atteints de LMC (2). En ophtalmologie, l’utilisation d’anticorps anti-VEGF injectés en intravitréen constitue une avancée thérapeutique majeure dans le traitement des formes exsudatives de dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA). À ce jour, 3 anti-VEGF sont disponibles pour le traitement de la DMLA : ranibizumab, bévacizumab et aflibercept. ✔✔ Effets indésirables Bien que les thérapies ciblées agissent sur des cibles spécifiques des cellules tumorales ou de leur micro­ environnement, ces médicaments ne sont pas dénués d’effets indésirables qui dépendent en partie de leur mécanisme d’action. Dans la majorité des cas, ils sont réversibles à l’arrêt du traitement et ne mettent pas en jeu le pronostic vital. Cependant, des effets indésirables sévères sont observés dans une proportion non négligeable de cas. Les principales toxicités retrouvées sont cardiovasculaires (3), ophtalmiques (4), cutanées (5), pulmonaires et digestives (tableau II) [6]. Les thérapies ciblées, exerçant principalement un effet cytostatique (contrairement aux chimiothérapies conventionnelles, qui exercent un effet cytotoxique), sont administrées au long cours pour maintenir un blocage des mécanismes oncogéniques. La prévention et l’éducation thérapeutique des patients sur la survenue de ces toxicités attendues sont nécessaires pour améliorer leur prise en charge. ✔✔ Résistances aux thérapies ciblées Les thérapies ciblées ont amélioré le pronostic des patients atteints de cancer ; cependant, la survenue de résistances est fréquemment observée. Dans un certain nombre de cas, elles sont liées à de nouvelles mutations sur les cibles ou sur les voies de signalisation associées. Des thérapies ciblées de nouvelle génération sont développées afin d’améliorer le profil de toxicité, et aussi pour dépasser les résistances acquises avec les molécules de première génération. Conclusion Un médicament anticancéreux sur 4 appartient à la classe des thérapies ciblées. Plusieurs centaines de thérapies ciblées sont en cours de développement. Grâce à l’avancée de la recherche, on s’oriente vers une véritable personnalisation de la prise en charge des patients. II Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. Références bibliographiques 1. Institut national du cancer. Les thérapies ciblées dans le traitement du cancer en 2015/État des lieux et enjeux, appui à la décision. INCa, juillet 2016. 2. Wu HC, Chang DK, Huang CH. Targeted therapy for cancer. J Cancer Mol 2006;2(2):57-66. 3. Moslehi JJ. Cardiovascular toxic effects of targeted cancer therapies. N Engl J Med 2016;375(15):1457-67. 4. Renouf DJ, Velazquez-Martin JP, Simpson R, Siu LL, Bedard PL. Ocular toxicity of targeted therapies. J Clin Oncol 2012;30(26):3277-86. 5. Barete S, Chosidow O. Toxicité cutanée des thérapies ciblées. La Lettre du Cancérologue 2009;18(2):96-103. 6. Kamioner DS. Principales toxicités des thérapeutiques ciblées. Revue des TransAtlantiques en oncologie 2013;14-9. Images en Ophtalmologie • Vol. XI - n° 2 • mars-avril 2017 47
