Neurotransmission et cibles des medicaments Neurotransmission = Transmission de l’information - I. - Entre 2 cellules nerveuses Entre 1 cellule nerveuse et un autre type cellulaire Cibles de médicaments : Récepteurs Transporteurs Enzymes (synthèse et dégradation) Système nerveux : Introduction SN comprend : SNC et SNP SNC : cerveau, cervelet, tronc cérébral, mésencéphale, pont, bulbe rachidien SNP : ensemble des nerfs qui vont transporter l’information du SNC vers la périphérie (fibres afférentes) ou l’inverse (éfférentes) A. Diversité des cellules 10 – 100 milliards de neurones (15% des cellules) → coordonnent fonctions de l’organisme : pensées, mémoire, sentiments… - Réception de l’information (récepteurs somato-dendritiques) Genèse d’un potentiel d’action Propagation du potentiel d’action Transmission de l’information (neurotransmetteur) 85% de cellules gliales → Fonctionnement ducerveau - Astrocytes (transport nutriments, absorbtion médiateurs…) Cellules Microgliales (endocytose…) Cellules Ependymaires (revêtements ventricules…) Oligodendrocytes (gaine de myéline…) Neuropathies de démyélinisation, formation de plaques séniles B. Barrière hémato-encéphalique : BHE « BBB : Blood Brain Barrier » BHE → Endothèlium : microvaisseaux, capillaires sanguins (L = 700km, S= 20m²) Composante d’efflux (AET : active efflux transporter) Jonctions communicantes Composante enzymatique (ectoenzymes sur cellules) Endothéliales Astrocytes… Passage BHE → PM < 500 + liposolubilité II. Système Nerveux Central A. Anatomie - Cerveau : hémisphères cérébraux représentent 85% du poids cortex cérébral (substance grise) B. Les médicaments et fonctions cérébrales : Psychotropes - Schizophrénie, psychose maniaco-dépressive Anxiété, dépression 1. - Psycholeptiques : Hypnotiques : Barbituriques Anxiolytiques : Benzodiazépines (diazépam, Valium) Neuroleptiques (antipsychotiques) : Phénothiazines (chlorpromazine, Largactil) Régulateurs de l’humeur : sels de lithium 2. Psychoanaleptiques - Noo-analeptiques (stimulants de la vigilance) : Amphétamines, cocaïne - Antidépresseurs (stimulants de l’humeur) : IMAO (iproniazide, Marsilid) ; Imipraminiques (imipramine, Torfranil) 3. - III. Psychodysleptiques Hallucinogènes et onirogènes : LSD, Psilocybine, Mescaline, cannobinoïdes Stupéfiants : Morphine, Héroïse, Cocaïne Alcool et dérivés Système Nerveux Périphérique : SNP Correspond à l’ensemble des nerfs qui caractérisent l’information de la périphérie vers le Système Nerveux Central, ou du SNC vers la périphérie (fibres afférentes et efférentes). A) Voies sensitives - Information : 1ère intégration dans : o Cortex o Arc réflexe Moelle épinière Tronc cérébral Neuropeptides : substance P (excitatrice), enképhaline (inhibitrice) B) Voies motrices somatiques : système nerveux volontaire (cf. Schéma) C) Voies sympathiques - - - Constituées d’un ensemble de 2 neurones successifs : o 1er : cholinergique → libère de l’acétylcholine o 2ème : noradrénergique → libère de la noradrénaline dans les tissus innervés Corps cellulaire cholinergique : localisés dans la moelle épinière Corps cellulaire noradrénergique : localisé dans le ganglion spinal Constituent la chaîne paravertébrale Innervent pupille, glandes salivaires, vaisseaux sanguins, bronches, cœur Ganglion cœliaque : relais voies sympathiques partie inférieure du thorax → pancréas… Ganglion mésentérique inférieur : relais vers vessie, rectum L’innervation des surrénales : issue de la partie inférieur de la moelle épinière thoracique → c’est une innervation cholinergique de la surrénale La sécrétion d’adrénaline est équivalente à la sécrétion de noradrénaline par la voir sympathique D) Voies parasympathiques - - - Deux fibres nerveuses successives : o 1ère fibre post ganglionnaire très longue : cholinergique o 2ème fibre : cholinergique Relais dans les ganglions parasympatiques Corps cellulaires de la 2ème fibre du neurone sont très souvent localisés dans l’organe innervé Deux voies parasympathiques : o Hautes : Issues du pont et de la partie supérieure du bulbe Utilisent les nerfs (crâniens III, VII,…) Innervent l’œil, les glandes lacrymales et les poumons o Basses : Partie inférieure de la moelle Dilatent les vaisseaux du rectum, contraction de la vessie, érection Système Nerveux Sympathique et Parasympathique : deux systèmes opposés o Sympathique : associé à contraction o Parasympathique : voie de relâchement E) Système nerveux entérique (cerveau de l’intestin) IV. Transmission synaptique A) Description Synapse = zone de jonction neurone neurone - ou neurone autre type cellulaire Transfert dirigé vers terminaison axonale Va d’un neurone présynaptique vers la cellule cible : post-synaptique Jonction neuro-musculaire : motoneurone muscle squelettique (plaque motrice : récepteurs nicotiniques → neuromédiateur Acétylcholine) - Dans le cas d’une synapse d’une cellule post synaptique : potentiel d’action post synaptique Si la cellule est autre → réponse cellulaire : muscle = contraction cellule sécrétrice = sécrétion Donc on a deux types de réponses selon le type cellulaire B) Synapses électriques - Zones de contact particulières entre deux neurones, relais / jonctions communicantes (gap junctions) Les membranes sont en contact sur leur surface : cellules couplées entre elles électriquement Jonctions portant des canaux : passage rapide d’ions, messagers intra-cellulaire (IP3, ATP, AMPc) On les trouve dans les cellules de muscles lisses, cardiaques, épithéliaux, endothéliaux, capillaires Les synapses électriques sont fréquentes au niveau du développement précoce de l’embryon : coordination développement cellulaire C) Synapses chimiques - Sécrétion d’un médiateur dans l’espace pré-synaptique Stimulation par un médiateur de récepteurs d’une cellule post-synaptique Ces synapses incluent : neurones sympathiques, stockage, libération, inactivation du neuromédiateur Le signal transmit est de courte durée Le neurone disparaît rapidement (dégradé, recapturé) D) Intégration neuronale de l’information - La plupart des cellules nerveuses ont la capacité de reçevoir plus ou moins simultanément des centaines voire des milliers d’infos grâce aux contacts synaptiques Récepteurs somatodendritiques : localisés au niveau du Récepteurs post-synaptiques On trouve deux types de récepteurs : o RCPG : réponse lente o Récepteurs –canaux : génèrent un potentiel d’action, réponse rapide$ Stimulation d’un récepteur canal ionique - PSSE : potentiel post-synaptique excitateur o Récepteurs-canaux cationiques → dépolarisation → PPSE o Récepteurs ionotropes du glutamate : AMPA et NMDA o Récepteurs nicotiniques : acétylcholine o Récepteurs 5-HT3 : sérotonine - PPSI : potentiel post-synaptique inhibiteur o Récepteurs –canaux anioniques → hyperpolarisation → PPSI o Récepteurs GABA : GABA-A et GABA-C o Récepteurs de la glycine Stimulation d’un RCPG RCPG → Gs → Adénylate Cyclase activée → ↗AMPc → PKA activée → phosphorylation des canaux K+ → ↘conductance potassique (dépolarisation) → ↗excitabilité neuronale → ↗potentiel d’action RCPG → Gi → AC activée → ↘AMPc → PKA inactivée → déphosphorylation des canaux K+ → ↗conductance potassique (hyperpolarisation) → ↘excitabilité neuronale → ↘potentiel d’action V. - - - Synthèse et stockage des neuromédiateurs Neuromédiateurs peptidiques (neuropeptides) : o Synthétisés dans le corps cellulaire (RER) o Le plus souvent, sous forme d’un pro-peptide codé par un gène transcrit en ARNm o Stockage dans les vésicules issues du Golgi, où le propepetide subit clivages enzymatiques, glycosylation… o Vésicules acheminées le long de l’axone (guidé par microtubules, 10 – 20 cm / h) Neuromédiateurs non-peptidiques o Synthétisés dans le cytosol des terminaisons nerveuses o Enzymes acheminées le long de l’axone o Stockage dans des vésicules par un transporteur o Exocytose à l’extrémité de l’axone Transporteur vésiculaire : comporte de 10 à 12 segment transmembranaires Stockage par utilisation d’un gradient de protons H+ o Transporteur à 10 segments transmembranaires : VGat : GABA, glycine VgluT -1, -2, -3 : glutamate o Transporteur à 12 segments transmembranaires VAchT : acétylcholine CMAT -1, 2 : monoamines (adrénaline, noradrénaline, dopamine, sérotonine) Vésicules grandes : neuropeptides, 5-HT, Histamine Petites vésicules : autres neuromédiateurs De nombreuses cellules nerveuses contiennent plusieurs neuromédiateurs, elles vont être donc capables de sécréter différents neuromédiateurs → co-transmission : - - Deux peptides : o Stockés conjointement ou o 22 vésicules distinctes 1 peptide et 1 neuromédiateur : stockés obligatoirement dans 2 vésicules distinctes Par expérience, on a montré que des stimulations de basse fréquence vont libérer des médiateurs nonpeptidiques, tandis que des stimulations de haute fréquence vont permettre l’exocytose de tous les médiateurs stockés. Selon la fréquence du potentiel d’action, une même cellule nerveuse va pouvoir transmettre une information différente, plus ou moins complexe à la cellule post-synaptique. VI. Exocytose du neuromédiateur A) Protéines de fusion membranaires - Petites vésicules (médiateurs non-peptidiques) : potentiel basse fréquence → augmentation Ca++ locale → fusion vésicule-membrane axonale → pore (0,2 ms) Grosses vésicules (médiateurs peptidiques, 5-HT, Histamine) : potentiel haute fréquence → augmentation Ca++ généralisée à l’extrémité axonale → fusion vésicule-membrane axonale → pore (50 ms) Classe importante de protéines d’ancrage : Synaptotagmines qui assurent le relais entre ↗Ca++ et fusion Toxines Toxines tétanique et botulique et exocytose : clivage des synaptobrévines… (endopeptidases) → diminution de l’exocytose - Toxine tétanique (Cl. tetani) : diminution exocytose GABA et glycine → augmentation acétylcholine (mononeurones) → paralysie hypertonique - Toxine botulique (Cl. botulinum) : diminution exocytose acétylcholine (mononeurones) → paralysie hypotonique Utilisations thérapeutiques : toxine botulique type A : Botox®, Dysport®, Vistabel® o Neurologie (blépharospasmes, spasmes faciaux, torticolis) o Ophtalmologie o Chirurgie esthétique B) Régulation et autorécepteurs - Localisés sur le neurone d’origine du médiateur Assurent un rétrocontrôle : régulation de la libération de neuromédiateurs en intervenant sur l’exocytose, ou alors sur la genèse du potentiel d’action o Autorécepteurs somato-dendritiques : régulation de la génèse du potentiel d’action (inhibiteurs) o Autorécepteurs présynaptiques : régulation de l’exocytose ( + / - ) Auto-récepteurs / Hétéro-récepteurs présynaptiques : activateurs ou inhibiteurs, selon protéine G - Autorécepteurs présynaptiques → influx Ca++ → exocytose o RCPG présynaptiques → Gs(α) → AC → ↗AMPc → PKA activée → canaux CaV2 phosphorylés → ↗influx de Ca2+ → ↗exocytose [récepteurs β2] o RCPG présynaptiques → Gi(α) → AC → ↘AMPc → PKA inactive → canaux VaV2 peu phosphorylés → ↘influx de Ca2+ → ↘exocytose o RCPG présynaptiques → Gi(βγ) → βγ canaux CaV2 → ↘influx Ca2+ → ↘exocytose [récepteurs M2, M4…] VII. Capture et dégradation des neuromédiateurs « Recaptage, uptake, reuptake » - Acétylcholine : neuromédiateurs peptidiques (hydrolyse dans la fente synaptique) Autres neuromédiateurs : recapture → transporteurs Transporteurs membranaires des catécholamines : NET (noradrénaline…), DAT (dopamine), SERT (sérotonine) - - Transporteurs membranaires à 12 hélices : o Choline : CT o Catécholamines : adrénaline, noradrénaline → NET ; dopamine → DAT o Sérotonine : SERT ↘ o GABA : GAT- 1, 2, 3 → inhibiteurs des transporteurs des amines biogènes (catéchols, 5-HT, Histamine) Ex : fluoxétine, Prozac® Transporteurs membranaires à 8 hélices : « EAAT : Excitatory Amino Acid Transporter » o o EAAT – 1, 2 : cellules gliales EAAT – 3, 4 : neurones VIII. Cibles potentielles