la différentiation et le maintien du destin des cellules de cretes

LA DIFFÉRENTIATION ET LE MAINTIEN DU DESTIN DES CELLULES DE CRETES NEURALES CÉPHALIQUES REPOSENT SUR L’INTÉGRITÉ DE LEUR ENVIRONNEMENT VASCULAIRE
La mise en place de l’organisme implique de nombreuses interactions cellulaires et
moléculaires entre l’endoderme, l’ectoderme et le mésoderme. Ces trois feuillets
embryonnaires sont établis très précocement au cours du développement. De façon importante
chez les vertébrés, l’ectoderme donne naissance à une population particulière de progéniteurs:
les cellules de crêtes neurales (CCN). Du fait de la multitude de dérivés auxquels elle donne
naissance, la crête neurale est souvent considérée comme un quatrième feuillet embryonnaire.
Dans la partie antérieure de l’embryon, les cellules de crêtes neurales céphaliques
(CCNC) sont à l´origine de la plupart des structures cranio-faciales et cardiovasculaires. C´est
le cas par exemple des cartilages et os de la tête et du cou, des dents, des glandes salivaires,
des tissus conjonctifs de la face et de la gorge, des ganglions crâniens, nerfs et projections
axonales associés, ainsi que des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV) de la crosse
aortique.
Au cours de mon doctorat, je me suis d´abord intéressée à comprendre comment
l’altération de gènes spécifiquement exprimés par le mésoderme influençait la différentiation
des CCNC. À travers la caractérisation d’une nouvelle lignée de souris chez laquelle le gène
Vegfr-2 est invalidé, nommée Orvieto, j’ai montré que la différentiation des CNCC en
ganglions crâniens et leurs projections axonales nécessite la présence de l’endothélium
vasculaire. Celui-ci dérive normalement du mésoderme exprimant spécifiquement le gène
Vegfr-2, et est donc totalement absent chez les embryons Vegfr-2 orv/orv. Ces embryons
présentent donc une absence totale de vascularisation qui est la cause de leur mort prématurée,
aux environs du onzième jour post-coïtum. Bien que, chez ces embryons Vegfr-2 orv/orv, les
CNCC soient induites et initient leur migration correctement, celles-ci s’arrêtent
prématurément dans la région proximale du deuxième arc branchial ainsi que dans les arcs
branchiaux plus postérieurs. Chez les embryons Vegfr-2 orv/orv, les CNCC conservent un
potentiel de différentiation intact. Cependant, la vasculogenèse est requise pour une
neurogenèse complète.
Pendant la deuxième moitié de mon doctorat, je me suis intéressée à savoir si le
maintien de la destinée cellulaire des dérivés des CCNC et du mésoderme faisait intervenir un
dialogue entre ces deux populations de cellules. Chez l’adulte, la crosse aortique comprend
des CMLV d’origine CNCC alors que l’aorte descendante est formée de CMLV d’origine
mésodermique. Certaines maladies génétiques et pathologies du vieillissement, comme
l’athérosclérose ou l’insuffisance rénale, peuvent engendrer une calcification ectopique des
CMLV artérielles. Il a été montré que ce processus faisait appel à des mécanismes
moléculaires identiques à ceux qui existent dans le tissu osseux lors de sa formation
embryonnaire et son remodelage au cours de la vie. Mon rôle dans le laboratoire a été
d’étudier la régionalisation du processus de calcification vasculaire induit dans des conditions
d’hyperphosphatémie. Ces conditions se présentent physiologiquement dans le cas
d’insuffisance rénale et peuvent donner lieu à l’apparition de calcification vasculaire. Mon
travail a finalement permis de corréler l’origine embryonnaire des CMLV à leur capacité de
calcification. En effet, les CMLV d’origine CNCC, situées dans la crosse aortique, débutent le
processus de calcification plus tôt que les CMLV de l’aorte descendante.
L’ensemble de ce travail conforte le concept selon lequel les cellules adultes retiennent
certaines des propriétés inhérentes à leurs progéniteurs. La connaissance, toujours
grandissante, en embryologie devrait donc permettre de continuer à mieux comprendre la
complexité des interactions tissulaires pathologiques et ainsi de permettre de nouvelles
avancées thérapeutiques.
Mots clés : cellule de crête neurale céphalique (CCNC), mésoderme, neuro-vasculogenèse,
cellule musculaire lisse vasculaire (CMLV), calcification vasculaire, hyperphosphatémie.