UE 2 – Biopathologie M. Cappellen

UE 2 – Biopathologie
M. Cappellen
Date : 6/11/2015
Plage horaire : 16h15 - 18h15
Promo : P2 2015 – 2016
Enseignant : M. Cappellen
Ronéistes : David RAYBAUD / Anthony MALLET
TD2 de Biopathologie
I Objectif et rappel
II Cancer du colon
III Cancer mammaire
1. Histoire naturelle du carcinome infiltrant du sein.
2. Les facteurs pronostiques et les facteurs prédictifs dans le cancer du sein.
3. Types histologiques.
4. Facteurs pronostiques dans le cancer du sein.
5. Facteurs histologiques prédictifs dans le cancer du sein.
IV Cancer pulmonaire
1) Observation clinique.
2. Examen histologique
I Objectif :
Donner des exemples de tumeurs nécessitant une intégration de données clinique, d’imagerie-radiologie, de
pathologique et de génétique somatique pour le diagnostic et /ou la prise en charge thérapeutique.
Rappel :
II Cancer du colon
Intérêt du dossier :
- Illustrer la progression tumorale et sa mise en évidence par le bilan d’extension
- Illustrer l’utilisation du système TNM et rappeler ses principes principaux (évolution/mise à jour ; cTNM/
pTNM/ stade)
- CCR = cancer colorectal
- QCM 1 : Un homme de 45 ans qui n'a pas AEG a du sang rouge mélangé aux selles depuis un mois
(rectorragie). Ses antécédents montrent qu'ils à eu plusieurs poussées hémorroïdaires avec rectorragies
éclaboussant la cuvette des toilettes. Que faire en 1ère intention ?
A- Test d’hémoculture.
B- Coloscopie
C- FOGD (fibro oeso-gastro-duodénale).
D-toucher rectal.
Bonnes réponses : B et D
Mauvaises réponses : A : la sensibilité n'est que de 50 %, Il est réservé au dépistage organisé
C : le sang est du sang non digéré
- Résultats des tests
- Diagnostic : Adénocarcinome
- QCM 2 : Ses biopsies coliques révèlent un adénocarcinome rectal
Que préconisez-vous ?
A- une radiothérapie préopératoire pour faciliter la résécabilité.
B- résection colique d'emblée.
C- une surveillance.
D- un bilan d'extension.
Bonnes réponses : D : cela permet une évaluation de l'extension locorégionale mais aussi à distance
Mauvaises réponses : A : elle sera indiqué si l'on a une extension locale importante.
B : elle sera indiquée si l'on a une extension locale peu importante
C : inutile car on a déjà une tumeur infiltrante. Cela peut donc évoluer mal est c’est
pour ça que l’on fait directement le bilan d’extension.
- 1er bilan d’extension par écho
endoscopie:
On a donc effectué ici une échoendoscopie.
On a plus d’information que la coloscopie car ici on a aussi une idée de ce que se passe en profondeur et pas
seulement une vision de la surface.
Les cellules musculaires sont substitués par les cellules épithéliales tumorales qui sont moins denses que les
fibres musculaires d’où cet aspect hypodense (noir) au niveau de la lésion tumorale.
Ceci est une vue macroscopique, il n’est pas sûr à 100% que la musculeuse externe est respectée du point de
vue macroscopique. Il va donc y’avoir un geste chirurgical, une pièce opératoire qui va être analysé en
histologie. On est un stade clinique cTNM puis on avoir recours a des techniques microscopiques pour faire
le stade pTNM.
Ici on est au stade clinique T2 car la tumeur envahit la musculeuse et N0 car on ne voit pas de nodules
suspects.
- 2ème bilan d’extension par TDM :
On a effectué une TDM thoracique,
abdominaux et pelvien. On voit qu’il n’y
a aucun foyer suspect dans les autres
organes et il va être classifié « clinical
imagerie » M0 = cM0
Cependant on ne peut pas affirmer qu’il
n’y a pas des micro-métastases ailleurs
- Une colectomie est indiquée et d’emblée réalisée
A ce stade, il y a une réunion de concertation pluri disciplinaire entre différents spécialistes et ici l’indication
par rapport aux différents facteurs c’est une colectomie primaire
Les ganglions ont été examinés : ils ont tous était négatifs parmi les 20. On passe donc de cT2N0M0 a
pT2N0
- Concernant la TNM
pTNM est donc plus fin que cTNM
Le grade histologie correspond au degré de
différenciation, de mitose et d’atypie cellulaire.
Plus il est élevé et plus il y a des anomalies.
L'envahissement lymphatique et l’envahissement
veineux sont des paramètres très peu utilisés. Si
un envahissement a lieu, on a va plutôt le rédiger
dans le compte-rendu
- QCM 3 :
Il n’existe quasiment jamais de mutation dans le cas d’un cancer colorectal.
Les phénomènes de carcinogénèse ne sont pas les mêmes dans le poumon et le colon donc ce ne sont pas les
mêmes gènes qui ont touchés mais parfois certains sont retrouvés dans les deux.
Ici MLH1 et PMS2 sont mutés d’où l’absence de
leur expression.
Néo-allèle : dû un défaut de réparation des
mésappariements ce qui modifie les séquences.
- Quelle sera la thérapeutique ?
On évite de prendre des antibiotiques par prévention car cela peut provoquer des bio-résistances. On évite de
faire des gros traitements directement, on va petit par petit pour voir les réactions car si ça s’aggrave, on
aura sélectionné des cellules résistantes.
La thérapie ciblée agit sur une molécule particulière dont la mutation se trouve sur la cible ou en amont mais
pas en aval car c’est inutile. Il faut bloquer après le « coureur fou »
III. Carcinome mammaire.
Intérêt du dossier : Illustrer les facteurs pronostiques et prédictifs de la réponse thérapeutique
(thérapeutiques ciblées).
Ici, on revoit l'histologie d'une glande
mammaire normale. La on voit très bien
la lame basale car le tissu conjonctif de la
glande mammaire est assez lâche avec
beaucoup d'adipocytes (conjonctivoadipeux). On l'appelle la « membrane
basale » mais Mr Capellen préfère le
terme de « lame basale ». Au sens propre,
une membrane est une bicouche de
phospholipides.
On voit aussi les cellules myoépithéliales, les cellules luminales de la paroi et aussi des tubulo-acini. Ce sont
les parties sécrétrices mais il y a aussi les parties canalaires (canaux excréteurs avec un aspect plus
basophile).
On peut donc avoir 2 types de cancers : des cancers des tubulo-acineux sécrétant ou des cancers canalaires.
Question élève 2015-2016 : Qu'est ce que la maladie de Paget ?
Réponse Prof : C'est une maladie chronique au niveau du sein avec des métaplasies et qui peut parfois
aboutir à un cancer.
Concernant la distinction entre canalaire
et in situ : le terme in situ signifie que le
carcinome reste dans l'épithélium, on a
une hypertrophie de l'épithélium mais la
tumeur reste intra-épithéliale (elle
n'envahit pas la lame basale). A partir du
moment où la tumeur envahit le stroma,
on parle de carcinome infiltrant.
1. Histoire naturelle du carcinome infiltrant du sein.
→ Tumeur primitive au niveau du sein.
→ Dissémination par voies lymphatique ou sanguine.
→ Atteinte des ganglions du creux axillaires dans 40 % des cas.
→ Au moment de la chirurgie initiale, on aura présence de métastases non décelables cliniquement et par
imagerie à distance de la tumeur dans 25 % des cas.
En fait on ne voit rien, mais il y a quand même des métastases « occultes ». C'est donc une tumeur qui peut
être assez agressive dans ces cas là.
→ Les sites métastatiques : os, foie, poumons, cerveau, peau, etc...
Temps moyen entre découverte métastases et décès : de 2 à 10 ans. C'est une moyenne, certaines patientes
vont survivre très longtemps et vont décéder d'une autre cause pas forcément liée à leur cancer comme le
vieillissement. Elles seront quand même porteuses de cellules tumorales résiduelles mais ne mourront pas
du cancer à proprement dit.
Cette durée sera variable en fonction de :
→ l'évolution des métastases (est ce qu'elles sont autonomes ? Comment elles prolifèrent ?etc...)
→ leur réponses aux traitements systémiques appliquées en traitements adjuvants.
→ leur extirpabilité (sont-elles ré-sécables chirurgicalement si ce sont des métastases avec des localisations
embarrassantes comme le cerveau ou le foie).
2. Les facteurs pronostiques et les facteurs prédictifs dans le cancer du sein.
Rappel : Un facteur pronostique va donner une idée de l'évolution de la maladie quelque soit le traitement
appliqué, ça peut être un facteur pronostique histologique, de biologie moléculaire, etc...
Un facteur prédictif va vous indiquer comment évolue la tumeur en présence d'une thérapeutique
particulière. On l'appelle prédictif car il indique si la tumeur répond ou ne répond pas à un traitement,
résiste ou ne résiste pas.
Cependant certains facteurs prédictifs peuvent aussi avoir une valeur pronostique, en effet ils vont du
coup dire si la tumeur répond bien ou pas à un traitement mais peut aussi dire indépendamment de ce
traitement, le degré d'agressivité de la tumeur. On va voir 2 exemples, dont un facteur avec une double
valeur pronostique et prédictif pour le sein. Prédictif et pronostique ne vont pas toujours dans le même sens,
ça peut être pronostique positif / prédictif négatif.
Facteurs pronostiques :
→ Risque de rechute locale, métastatique.
→ Risque de décès.
Ces facteurs vont fournir un renseignement sur « l’après » chirurgie.
Facteurs prédictifs :
→ Capacité de réponse tumorale à un traitement médical d'induction (chimio, hormones, bio) néoadjuvant.
C'est à dire qu’on utilise ces facteurs avant la chirurgie première. La thérapie peut être de la
chimiothérapie (antimitotiques), hormonale (inhiber la réponse hormonale donc hormonothérapie
inhibitrice en essayant de bloquer l'action des hormones par l'intermédiaire des enzymes ou des récepteurs
associés) et enfin les thérapies biologiques avec des anticorps, des cytokines, etc...
On peut citer les anticorps bloquants.
Question élève 2015-2016 : Quel est le mode d'action des anticorps bloquant ?
Réponse prof : On sait que les anticorps bloquants ont des effets cellulaires autonomes, c'est à dire
directement sur la cellule tumorale, indépendamment de tout système immunitaire.
Si on prend des cellules cancéreuses du sein in vitro ErbB-2positives et qu'on leur balance de l'herceptin,
elles ne prolifèrent pas. On a donc un effet cellulaire autonome qui est cytostatique et éventuellement
cytotoxique car l'inhibition d'un récepteur peut parfois entraîner à l'apoptose si c'est associé à un facteur de
survie.
Néanmoins in vivo on peut avoir d'autres effets, car on ne peut pas exclure le fait que ces anticorps
recrutent des molécules du complément pour avoir un effet cytotoxique sur les cellules tumorales via un
mécanisme annexe.
→ Influence du traitement médical adjuvant sur la survie des patientes opérées d'emblée. On a donc d'abord
eu un traitement chirurgicale, que l'on va éventuellement compléter avec un des traitements évoqués
précédemment en fonction du stade, du statut de la tumeur, etc...
→ Influence du traitement médical palliatif sur la survie des patientes métastatiques. Ce terme est assez
péjoratif car il correspond aux stades avancés des maladies irrécupérables (Alzheimer, Creutzfeld-Jacob,
etc....). Le palliatif dans un cas de cancer métastatique c'est pas donner beaucoup d'espoir au malade,
certains cas sont métastatiques et sont en rémission 30 ans après. Si on croit les courbes de survies
habituelles, 10 ans au plus tard et c'est finit.
Mais il y a des exceptions avec 10 à 30 % des cas, si ils sont bien pris en charges, vont être encore en
vie 20-30 ans après. Ce terme est à utiliser avec prudence devant le malade !! Il faut bien prendre le temps
d'expliquer au malade sa situation. « On traite une personne, pas une pathologie »
3. Types histologiques.
→ Canalaires 80 à 85 % (structures excrétrices sans propriétès sécrétoires)
→ Lobulaires 10 à 15 %
Autres 5 %
A Gauche, on a un cancer canalaire infiltrant. On voit que l'épithélium prolifère n'importe comment, il est
totalement désorganisé. Les cellules sont basophiles donc structures canalaires. Souvent ces tumeurs sont
E-cadhérine positives, en revanche les cancers lobulaires infiltrants sont caractérisés par des cellules plus
éosinophiles. A droite on a un canal normal marqué à l'E-cadhérine ; dans le cas des cellules tumorales,
elles sont E-cadhérine négatives. Les cancers lobulaires sont donc généralement E-cadhérine négatifs, ce
qui démontre souvent une perte d'expression des E-cadhérines dans ce type de cancers. Il y a aussi quelques
cas de cancers lobulaires héréditaires liés à des mutations constitutionnelles germinales de l’E-cadhérine
mais il y a aussi des anomalies somatiques comme dans d'autres cancers.
4. Facteurs pronostiques dans le cancer du sein.
Facteurs pronostiques cliniques :
→ L'âge, si le cancer apparaît tôt dans la vie c'est plus souvent de mauvais pronostique.
→ La grossesse, une femme qui a eu des grossesses simples ou multiples aura un pronostique plutôt
favorable. On pense que c'est dû à l'imprégnation hormonale, mais on ne sait pas très bien pourquoi.
→ Le stade cTNM, plus le stade est avancé plus le pronostique sera mauvais.
Facteurs pronostiques histologiques.
Stade pTN
→ Atteinte des ganglions axillaires.
→ La taille tumorale histologique.
→ Le grade histologique, le stade histologique.
→ Le type histologique, certains types histologiques sont de meilleurs pronostiques (cancer à cellules
différenciées qui sécrètent leur contenu habituelle, biologie proche des cellules normales) alors qu'à
l'opposé un cancer à composante inflammatoire sera de plus mauvais pronostiques. Il y a dans ce cas là
production de cytokines par les cellules inflammatoires et réaction entre le stroma et l'épithélium.
→ Présence d'emboles vasculaires péri tumoraux, en général de mauvais pronostique. En général, à partir
d'un stade, la tumeur a besoin de nouveaux vaisseaux pour croître sous peine de rentrer en hypoxie et en
nécrose. Statistiquement, s’il y a présence d'emboles vasculaires péri tumoraux, il y a de grandes chances
pour qu'il y ait une dissémination hématogène.
Ganglions axillaires (N)
Ne pas s'attarder sur les pourcentages de survie !
Survie globale à 10 ans :
→ pN0 (aucuns ganglions positifs) environ 75 % de survie.
→ pN1 + (au moins un ganglions positif) 25 à 30 % de survie.
La taille tumorale
Survie globale à 5 ans :
→ T < 20mm
91 %
→ 20mm < T < 50mm 80 %
→ T > 50mm
60 %
On voit sur cette diapo (à ne pas
apprendre) qu'on a des degrés de
micro-invasion et d'invasion
locale plus ou moins gradués
selon la profondeur de l'invasion
dans le chorion, dans les tissus
adjacents, etc... C'est aussi un
facteur de mauvais pronostique.
En fait plus le stade est élevé au
niveau anapath plus c'est mauvais
pour le patient.
On a aussi un tableau pour les ganglions. Si on a analysé moins de 6 ganglions en pathologie, on dit
que ce sera non-contributif donc pNx. Il faut en analyser plus de 6 pour que ça soit contributif. Par contre
on a pu en analyser plein au niveau c, mais ce n'est pas la même résolution.
pN0 c'est quand on en a analysé au moins 6, mais qu'il n'y en a aucun d'envahi. Ensuite pN0(i+), quand il y
un micro-amas de cellules tumorales qui se voit sur coupe histologique.
Le grade histologique
Grade Elston et Ellis
→ Différenciation tubulo-glandulaire, quand les cellules sont bien différenciées, il est alors facile par
exemple de reconnaître une tumeur lobulaire car on aura forte présence de cellules muco-sécrétantes, c'est
un facteur de « background ».
→ Pléomorphisme nucléaire, on a une différenciation, une anomalie au niveau cytonucléaire avec des
cellules atypiques donc mauvais signe.
→ Le compte des mitoses, quand on a beaucoup de mitoses, on voit ici les cellules en métaphases. On
pourrait aussi voir des cellules en anaphases avec 2 blocs de chromosomes à chaque pôle de la cellule.
On peut aussi voir des phases de cytodiérèse,...
En général, quand vous voyez des condensations au niveau de la structure nucléaire, on est soit en prométaphase soit en métaphase. En pro-métaphase l'enveloppe nucléaire est encore présente contrairement à
la métaphase.
Ces 3 critères nous donnent un grade selon le pourcentage d'atypie cellulaire, de mitoses, le degré de
différenciation, etc...
Donc en fait quand on a une accumulation progressive d'anomalies, on a un grade qui est progressivement
de plus en plus élevé. Ceci est de mauvais pronostique bien sûr.
Risque de décès à 15 ans :
- grade 1 → 21 %
- grade 2 → 50 %
- grade 3 → 59 %
5. Facteurs histologiques prédictifs dans le cancer du sein.
Ce qu'on veut voir c'est la sensibilité des cellules tumorales dans le cancer du sein. On va regarder
l'expression des récepteurs hormonaux (progestérones, œstrogènes). On peut avoir en fait des
hormonothérapies en essayant d'interférer dans la réponses aux hormones endogènes soit en bloquant leur
production (via les enzymes permettant la synthèse a partir des précurseurs) soit en utilisant le Tamoxifène
(modulateur sélectif des récepteurs aux œstrogènes = SERM en anglais).
Le Tamoxifène est une sorte d'anti-estrogène, il a un effet d'antagoniste sur l'épithélium mammaire. La
dichotomie entre anti-estrogène et Tamoxifène sur la diapo a du être fait car on parle aussi d'anti-oestrogène
totaux dans la littérature. Le Tamoxifène, qui a une certaine homologie structurale avec le récepteur des
œstrogènes, a un effet d'antagoniste sur l'épithélium mammaire et il a un effet d'agoniste partiel sur par
exemple l'endomètre. Du coup ça peut être un problème au long cours car on va stimuler chez certaines
patientes un cancer de l'utérus en réponse au Tamoxifène.
On voudrait avoir des molécules qui sont antagonistes dans tous les tissus à cancers hormonodépendants. Cependant le problème des anti-oestrogène totaux, c'est que certaines cellules du corps comme
les ostéoclastes (responsables de l'homéostasie osseuse) sont inhibées habituellement par les œstrogènes.
Les anti-oestrogène empêcheraient les œstrogènes de se fixer aux ostéoclastes et de les inhiber. Cela
pourrait conduire à une ostéoporose ou à des fractures consécutives aux traitements cancéreux.
Aujourd'hui on préfère rechercher des SERM qui vont avoir un effet antagoniste sur les épithéliums
hormono-dépendants (endomètre, sein) mais un effet agoniste léger sur les ostéoclastes ce sera donc
bénéfique pour la santé.
Par exemple, pour des femmes souffrant d'ostéoporose non lié au cancer, on ne pourra pas proposer de
traitement aux œstrogènes de peur de stimuler par la même occasion un futur cancer. On va plutôt les
traiter avec des SERM particuliers notamment le Tamoxifène (effet d'agoniste partiel sur les ostéoclastes et
malheureusement aussi sur les tissus à cancer hormono-dépendants). Mais il existe heureusement d'autres
molécules qui sont développées (exemple raloxifène) avec un effet agoniste partiel sur les ostéoclastes et
antagoniste ciblé sur l'endomètre et l'utérus.
Rq : Her2 est aussi connu sous le nom d’ErbB2
Ensuite, on a Her2 qui un récepteur à activité tyrosine kinase. Ce gène est traitable par le Trastuzumab
(tous les médicaments qui finissent pas -ab sont des anticorps monoclonaux).
Le Trastuzumab est un anticorps monoclonal humain humanisé qui cible Her-2. L'anticorps a donc été fait
dans une autre espèce, mais pour ne pas être reconnu comme un corps étranger par notre organisme, il a été
produit par génie génétique. Ainsi, la partie reconnaissance antigène-anticorps n’est pas humaine, mais la
partie constante est humaine. On a donc une Immunoglobuline chimérique humain-souris monoclonal antihumain. On a donc une activité thérapeutique par blocage du récepteur, et peut-être d'autres mécanismes
complémentaires non connues.
Bien entendu, si le patient ne présente pas d'amplification d'Her-2 la thérapie n'est d'aucune utilité.
Ki-67 (Mib1) est un marqueur de prolifération, c'est une protéine révélatrice de la prolifération cellulaire.
Elle va être sensible à la chimiothérapie, qui consiste à l’administration de produits antimitotiques qui vont
cibler soit le fuseau, la synthèse des nucléotides, etc...
On peut citer le taxane (dérivé du taxol) qui bloque les microtubules du fuseau mitotique. Ce sont des
produits cytotoxiques car ils tuent les cellules cibles, mais pas seulement. Les « bonnes » cellules sont aussi
atteintes, par exemple les follicules pileux ou l'intestin. Ce qui explique la perte de cheveux ou encore les
vomissements, diarrhées chez les patients sous chimiothérapie. En effet, le tissu intestinal se renouvelle très
vite (3 jours), or les antimitotiques perturbent le renouvellement donc l'homéostasie de ce tissu.
Heureusement ces effets secondaires sont réversibles sauf quelques exceptions définitives pour l'alopécie
(chute de cheveux).
On voit qu'ici c'est positif, c'est un
marqueur nucléaire (en effet
œstrogène = stéroïde = lipophile
donc atteignent le noyau). En fait
les récepteurs hormonaux des
stéroïdes sont cytosoliques ; mais
quand ils sont activés, il se
dimérisent et vont dans le noyau
pour réguler la transcription.
Alors que ci-dessous, on voit une absence de détection ici dans le tissu tumoral mammaire, avec
quelques cellules qui peuvent être positives sur la lame et qui pourront servir de contrôle.
On a là une valeur à la fois pronostique et prédictive.
- Prédictif : quand c'est récepteur hormonal positif, on va traiter avec du Tamoxifène et des inhibiteurs
d'aromatase. On va alors bloquer le récepteur et bloquer la production endogène d'œstradiol → effet
thérapeutique, la courbe remonte vers le haut.
- Mais aussi Pronostique : au moins au début de la maladie, c'est un facteur pronostique positif en ce sens
vous voyez que les patientes RE+ ont de meilleurs chances de survie contrairement aux RE-, certainement
dû à des facteurs biologiques conjoints qui font que ces tumeurs ont une étiologie moléculaire moins
agressive.
A la fin par contre c'est un facteur de mauvais pronostique, car les cellules sont en phase d'échappement et
perdent leur hormono-dépendance. Les cellules tumorales acquièrent des mutations qui leur confèrent une
agressivité supplémentaire.
Donc valeur pronostique variable dans le temps :
Leur présence → bon pronostique à court terme
mais mauvais à long terme.
Leur absence → mauvais pronostique à court
terme (< 6 ans) mais bon pronostique à long
terme.
- Tumeur RE+ répondent à l'hormonothérapie
- Tumeurs RE- ne répondent pas à
l'hormonothérapie.
Enfin, ErbB2 est un récepteur de la famille tyrosine kinase. Il a l'habitude de se dimériser avec un autre
partenaire de la famille comme ErbB3 → hétéro-dimère.
On ne connaît cependant pas le ligand
direct de ErbB2, on appelle ça un
récepteur « orphelin ». Quand un ligand
se lie par exemple sur ErbB3, il va être
activé, va se dimériser et se transphoryler
avec ErbB2. Donc s’il y a un cancer, il y
aura amplification du gène codant pour le
récepteur, donc surproduction d'ARN, de
la protéine et donc amplification de la
voie intracellulaire en aval.
On a une amplification de ce gène dans 10 à 20 % des cancers du sein.
La voie de transduction en aval aura pour effet de provoquer l'hypertrophie des cellules, mais elle aura aussi
un rôle mitotique pour la synthèse d'ADN et métastatique. En effet, si on introduit expérimentalement
plusieurs amplifications de ce gène in-vitro dans des cellules, on pourra observer une perte d'adhésion, une
augmentation de la capacité protéolytique des cellules, etc...
Le gène est sur le chromosome 17.
On peut distinguer ici en première
intention, en immunohistochimie les tissus
normaux qui sont négatifs (structures
canalaires, lobulaires normales en témoin)
et puis on voit la tumeur avec un fort
marquage membranaire pour le récepteur
tyrosine kinase. Quelque soit l'origine de
cette surexpression, on va traiter à
l'herceptin.
Les laboratoires utilisent des scores pour graduer la coloration et communiquer entres eux. Ici donc c'est
très positif 3+. Dans ce cas là on ne fait même d'hybridation in situ, étant donné que la protéine est
surproduite. La cause pourrait être une amplification génique, ou encore un facteur de transcription qui est
suractivé par phosphorylation ou suractivé donc amplification de la protéine récepteur tyrosine kinase sans
altération du gêne.
Quelque soit l'étiologie, on utilisera l'herceptin si positivité aux ErbB-2 3+. Cependant si c'est négatif ou
1+ on ne fait même pas de FISH ; si on est ErbB-2 2+ donc score positif intermédiaire on va devoir
absolument faire une FISH pour vérifier l'amplification génique.
Du coup ici, on va faire une FISH, on aura une sonde centromérique « contrôle » et une sonde ErbB-2.
Vous voyez ici, sur l'image du haut,
cellules normales enfin du moins pour le
locus ErbB-2 / centromère avec pour
chaque cellule 2 signaux verts et 2
signaux rouges donc aucune amplification
de ErbB-2. Cependant ces cellules sont
peut-être tumorales et présenteront peutêtre une amplification à un autre
oncogène. Pour l’image en dessous on
voit bien qu'il y a une amplification
génique du gène ErbB-2 pour ces cellules
anormales → majorité de signaux rouges.
On voit ici de nouveau pour Rb-2, un effet pronostique et prédictif mais qui ne sera pas le même que
vu précédemment. Le schéma de tout à l'heure témoignait d'un facteur de bon pronostique et avec une
valeur prédictive, la courbe ER+ était au-dessus de celle ER-.
Ici, c'est un peu paradoxal → en absence de traitement, les tumeurs qui ont ErbB-2+ vont évoluer moins
bien que celles qui sont ErbB-2-. Les ErbB-2+ seront plus agressive car ErbB-2 stimule la perte d'adhésion,
etc...
Bien entendu, tout ceci est valable pour les patientes sans traitement. Si on administre de l'herceptin, la
courbe des patientes ErbB-2+ va remonter.
Ainsi les tumeurs ErbB-2+ sont plus agressive intrinsèquement en l'absence de traitement, mais si on traite
de manière appropriée on peut les éradiquer → facteur de mauvais pronostique mais prédictif positif.
On conseille souvent aux femmes âgées de s'auto palper les seins afin de déceler un nodule anormale ou
autre en prévention précoce → c'est une sorte d'éducation thérapeutique. Une inquiétude ou un soupçon
quelconque peut ainsi amener une patiente à consulter plus tôt. La mammographie nous montre une masse
calcifiée opaque tandis que l'échographie nous montre une zone hypo-échogène. On voit une masse pas très
bien délimité, sans doute un carcinome infiltrant.
On fait donc une exérèse, une
tumorectomie → obtention d'une tumeur
assez grosse pas très bien limité donc
ressemble à un carcinome infiltrant.
E
Effectivement on fait l'histologie derrière, on voit que cette patiente avait eu un examen des ganglions → on
voit un ganglion axillaire qui est envahi avec le tissu lymphoïde. On ne remarque pas ça à cette échelle
microscopique, mais les cellules sont grosses avec éventuellement des inclusions cytoplasmique, peut-être
un adénocarcinome sécrétant.
Donc on a un ganglion envahi avec un aspect de cancer infiltrant: l'architecture est totalement désorganisée,
les tissus s'enchevêtrent, le chorion n'est plus respecté. On a ici un carcinome canalaire, avec des cellules à
aspect plutôt canalaire, basophile, etc...
Pour conclure avec le cas de cette patiente, on fait un immunomarquage. On a donc récepteur œstrogène
positif, récepteur progestérone positif, Ki-67 positif et ErbB-2positif. Cette patiente a au moins la
« chance » d'avoir plusieurs possibilités de traitements. Une personne négative à tous ces marqueurs aurait
été limitée à la chimiothérapie.
La radiothérapie citée ci-dessus peut
cependant avoir un effet iatrogène. En
effet les radiations engendrent des
cassures de l'ADN dans les cellules
tumorales mais aussi dans les cellules
normales des tissus environnants. Ainsi,
une tumeur secondaire pourrait se
développer.
Les cellules tumorales peuvent développer
une tolérance aux molécules
chimiothérapiques selon le mécanisme de
MDR (multi drugs résistance) leur
permettant de rejeter ces molécules.
III. Cancer pulmonaire.
Intérêt du dossier : Illustrer les facteurs pronostiques et prédictifs de la réponse thérapeutique
(thérapeutiques ciblées)
1) Observation clinique.
- Mme Françoise, 43 ans, non fumeuse.
- Toux chronique, amaigrissement de 5
kg en 3mois,
- Examen clinique normal.
- Radiographie thoracique :
opacité douteuse au niveau
du poumon.
On voit l'opacité en verre dépoli sur
la radiographie du poumon.
Non fumeuse → c'est une étiologie rattachée plutôt aux adénocarcinomes. Les fumeurs développent des
cancers du poumon généralement différent de ceux des non fumeurs.
2. Examen histologique
On va donc faire une biopsie et l'histologie. Sur la microscopie, on peut mettre en évidence une prolifération
tubulo-glandulaire (qui va dans le sens de notre adénocarcinome pulmonaire), qui ne respecte visiblement
pas l'architecture du tissu. Le chorion est infiltré donc invasion maligne du parenchyme pulmonaire.
QCM 1 : Devant ce diagnostic d'adénocarcinome sur le prélèvement réalisé par ponction sous scanner,
quelle est la question qui se pose ?
1. bilan d'extension de l'ADK
2. mutation de l'EGFR ?
3. caractère primitif ou métastatique de l'ADK ?
On ne fait pas tout de suite la mutation EGFR car elle n'est présente que dans les tumeurs pulmonaires
primitives, donc il faut d'abord déterminer le caractère de la tumeur.
De toute façon, c'est la routine histologique. L'anatomo-pathologiste va donc faire une immunohistochimie
que voici :
Selon les marqueurs, ça va nous orienter pour savoir si c'est d'origine pulmonaire ou secondaire, provenant
d'un autre organe. Ici on voit que c'est positif pour le marquage nucléaire du TTF-1 et cytoplasmique pour
la cytokératine 7. TTF-1 n'est pas toujours présent dans les cancers pulmonaires, quand on a un TTF-1
positif c'est souvent un cancer pulmonaire, ça peut aussi être la thyroïde mais on aura d'autres critères
d'exclusion.
Attention, cependant ça peut être TTF-1 négatif et correspondre quand même à un cancer pulmonaire
primitif. Le marquage nous indique que c'est sûrement une tumeur respiratoire terminale donc atteinte
bronchioles et alvéoles.
Comment classer un cancer broncho-pulmonaire ?
→ Classification morphologique et IHC, on va classer les composantes carcinomateuses, adénomateuses,
épidermoïdes, etc...
→ Hétérogénéité des carcinomes broncho-pulmonaires, souvent mixtes (50%)
→ En fonction du contingent majoritaire, d'un point de vue thérapeutique ce qui est important c'est ce qui
est prédominant. S'il y a une partie sensible et une partie résistante, si c'est la partie sensible qui prédomine,
on va pouvoir traiter. En fait d'un point de vue clinique, ce qui importe c'est la masse la plus importante.
C'est elle qui entraîne les symptômes...
Si on arrive déjà à faire régresser la partie essentielle de la tumeur, on a déjà gagné une étape. Après on
trouvera d'autres moyens pour les parties résistantes. Mais déjà on peut faire régresser la partie majoritaire
de la tumeur.
Donc on va nommer les tumeurs en fonction du contingent principal et ça va nous permettre d'orienter nos
thérapeutiques.
Diagnostique histologique
On a donc un adénocarcinome = carcinome présentant des signes de différenciation glandulaire et/ou des
signes de sécrétion de mucine.
Il est encore assez bien différencié (G1) avec présence de cellules muco-sécrétantes. Il a donc conservé
partiellement l'organisation originale. Il a un phénotype primitif pulmonaire (CK7 + / TTF-1 +)
La patiente a :
→ Un bilan d'extension négatif et un bilan préopératoire normal.
→ Tumeur de classification cTNM : cT2aN0M0
La patiente est donc éligible pour un traitement radical curatif par chirurgie (lobectomie supérieure droite +
curage médiastinal).
Visiblement elle n'a pas d'autres tumeurs secondaires, donc on va l'opérer. On a une tumeur assez dense.
On fait ensuite l'histologie, on voit au
centre que c'est plus ou moins dense par
rapport au reste.
On voit un aspect en dentelle normal, un
aspect en dentelle plus dense et un foyer
au centre très épaissi. On a plusieurs
foyers tumoraux différents. Cette tumeur
était accolée à la plèvre.
On a un adénocarcinome donc assez
dense.
Il a sauté ces diapos car la classification
TNM a été déjà vu avant
Conclusion anatomopathologique :
Adénome infiltrant à prédominance lipidique primitif pulmonaire
Classification pT2aN1RO
Elle est N1 car on a trouvé un envahissement au niveau des ganglions type intra pulmonaire et hilaire
Les traitements sont différents selon le type histologique.
Pour les carcinomes épidermoïdes il n’existe pas trop de stratégies thérapeutiques.
Pour les adénocarcinomes, 10-12% d’entre eux sont mutés pour EGFR et ont peut les traiter.
On recherche les mutations dans la tumeur in sillico (sur ordinateur) et l’on fait alors un ciblogramme ou
tumorogramme au niveau moléculaire.
Il faut faire attention quand même avec les anti-EGFR car elles peuvent causer des problèmes du aux effets
secondaires (au niveau épiderme,…). Cependant, ils sont moindres que ceux de la chimiothérapie.
Il a passé vite car il manquait de temps mais l’essentiel à retenir
est avant !
This is it ! \o/