RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Bisoprolol Apotex® 1,25 mg, comprimés Bisoprolol Apotex® 2,5 mg, comprimés Bisoprolol Apotex® 3,75 mg, comprimés Bisoprolol Apotex® 5 mg, comprimés Bisoprolol Apotex® 7,5 mg, comprimés Bisoprolol Apotex® 10 mg, comprimés 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Bisoprolol Apotex 2,5 mg : Chaque comprimé de 1,25 mg contient 1,25 mg de bisoprolol fumarate. Bisoprolol Apotex 2,5 mg : Chaque comprimé de 2,5 mg contient 2,5 mg de bisoprolol fumarate. Bisoprolol Apotex 3,75mg : Chaque comprimé de 3,75 mg contient 3,75 mg de bisoprolol fumarate. Bisoprolol Apotex 5 mg : Chaque comprimé de 5 mg contient 5 mg de bisoprolol fumarate. Bisoprolol Apotex 7,5 mg : Chaque comprimé de 7,5 mg contient 7,5 mg de bisoprolol fumarate. Bisoprolol Apotex 10 mg : Chaque comprimé de 10 mg contient 10 mg de bisoprolol fumarate. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Comprimé. Bisoprolol Apotex 1,25 mg : comprimé de blanc à blanc cassé, rond, biconvexe, « 1.25 » étant gravé d’un côté et lisse de l’autre côté. Bisoprolol Apotex 2,5 mg : comprimé de blanc à blanc cassé, rond, biconvexe, « 2 » et « 5 » étant gravés d’un côté, avec une ligne séparatrice entre les deux chiffres, et lisse de l’autre côté. Bisoprolol Apotex 3,75 mg : comprimé de blanc à blanc cassé, rond, biconvexe, « 3.75 » étant gravé d’un côté et lisse de l’autre côté. Bisoprolol Apotex 5 mg : comprimé de blanc à blanc cassé, rond, biconvexe, « 5 » étant gravé d’un côté, à gauche d’une ligne de cassure, et lisse de l’autre côté. Bisoprolol Apotex 7,5 mg : comprimé de blanc à blanc cassé, rond, biconvexe avec ligne de cassure d’un côté. Bisoprolol Apotex 10 mg : comprimé de blanc à blanc cassé, rond, biconvexe, « 10 » étant gravé d’un côté, à gauche d’une ligne de cassure, et lisse de l’autre côté. Seuls les comprimés Bisoprolol Apotex de 5 mg, 7,5 mg et 10 mg peuvent être divisés en deux parties égales. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Bisoprolol est indiqué chez l’adulte. • Traitement de l’hypertension essentielle. 1 • • Traitement de l’angine de poitrine chronique stable Traitement de l’insuffisance cardiaque chronique associée à une diminution de la fonction ventriculaire systolique gauche, en plus d’inhibiteur de l’ECA, de diurétiques et, éventuellement, de glucosides cardiotoniques (voir la rubrique 5.1 pour plus d’informations). 4.2 Posologie et mode d’administration Posologie La dose doit être adaptée personnellement. Adultes : Hypertension essentielle La dose doit être adaptée personnellement. La dose initiale est habituellement de 5 mg une fois par jour. Chez certains patients, 5 mg par jour peuvent s’avérer adéquats. En fonction de la réponse clinique, la dose peut être portée à 10 mg une fois par jour ou à un maximum de 20 mg une fois par jour. Si une réponse clinique satisfaisante ne peut être atteinte par monothérapie, un autre antihypertenseur peut être associé au traitement, par exemple un diurétique. Angine de poitrine chronique stable La dose recommandée est de 5 mg une fois par jour. Le cas échéant, cette dose peut être portée à 10 mg une fois par jour. Dans des cas exceptionnels, cette dose peut être portée à un maximum de 20 mg une fois par jour. Insuffisance cardiaque chronique Le traitement standard de l’ICC est constitué d’un inhibiteur de l’ECA (ou d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine en cas d’intolérance aux inhibiteurs de l’ECA), d’un bêta-bloquant, de diurétiques et, le cas échéant, de glucosides cardiotoniques. Les patients doivent être stabilisés (pas d’insuffisance aiguë) quand le traitement par bisoprolol est initié. Il est recommandé que le médecin traitant soit spécialisé en gestion de l’insuffisance cardiaque chronique. L’aggravation temporaire de l’insuffisance cardiaque, l’hypotension ou la bradycardie peuvent survenir au cours de la période d’adaptation posologique ou après celle-ci. Adaptation posologique Le traitement par bisoprolol de l’insuffisance cardiaque chronique stable exige une phase d’adaptation posologique. Le traitement par bisoprolol doit être commencé par une augmentation progressive de la dose, conformément aux étapes suivantes : - 1,25 mg une fois par jour pendant 1 semaine ; si la dose est bien tolérée, passer à - 2,5 mg une fois par jour pendant une deuxième semaine ; si la dose est bien tolérée, passer à - 3,75 mg une fois par jour pendant une troisième semaine ; si la dose est bien tolérée, passer à - 5 mg une fois par jour pendant les 4 semaines suivantes ; si la dose est bien tolérée, passer à - 7,5 mg une fois par jour pendant les 4 semaines suivantes ; si la dose est bien tolérée, passer à - 10 mg une fois par jour pendant le reste de la thérapie. 2 La dose maximale recommandée est de 10 mg une fois par jour. Une surveillance étroite des signes vitaux (fréquence cardiaque, pression artérielle) et des symptômes d’une éventuelle aggravation de l’insuffisance cardiaque est recommandée au cours de la phase d’adaptation posologique. Les symptômes peuvent se produire le premier jour consécutif au début de la thérapie. Modification du traitement Si la dose maximale recommandée n’est pas bien tolérée, une diminution progressive de la dose peut être envisagée. En cas d’aggravation de l’insuffisance cardiaque, de l’hypotension, ou de la bradycardie, un réexamen de la posologie du traitement concomitant est recommandé. Il peut également s’avérer nécessaire de diminuer temporairement la dose de bisoprolol ou d’envisager l’arrêt du traitement. La réintroduction et/ou l’augmentation de la dose de bisoprolol doit toujours être envisagée quand le patient redevient stable. Si l’arrêt est envisagé, une diminution progressive de la dose est recommandée, étant donné qu’un arrêt brutal peut entraîner une détérioration aiguë de l’état du patient. Le traitement par bisoprolol de l’insuffisance cardiaque chronique stable est généralement un traitement à long terme. Population pédiatrique En l’absence de données disponibles relatives à l’utilisation du bisoprolol dans la population pédiatrique, l’utilisation du bisoprolol n’est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans. Patients âgés : L’âge n’affecte pas le dosage, sauf si le patient souffre d’insuffisance rénale ou hépatique ; voir cidessous. Insuffisance rénale ou hépatique : Chez les patients atteints de troubles hépatiques ou rénaux de légers à modérés, aucune adaptation posologique n’est habituellement nécessaire. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère pas(clairance de la créatinine < 20 ml/min) et chez les patients atteints de troubles sévères de la fonction hépatique, il est recommandé de ne pas dépasser une dose journalière de 10 mg de bisoprolol fumarate. Les données relatives à l’utilisation du bisoprolol chez les patients sous dialyse rénale sont limitées ; toutefois, il n’y a aucune preuve de la nécessité d’un changement du schéma posologique. Il n’y a aucune information concernant la pharmacocinétique du bisoprolol chez les patients qui souffrent d’insuffisance cardiaque chronique et de troubles de la fonction rénale ou hépatique. Pour le traitement de ces patients, l’augmentation de la posologie sera faite avec une prudence particulière. Mode d’administration: Les comprimés de bisoprolol doivent se prendre le matin avec ou sans nourriture. Les comprimés sont avalés avec du liquide et ne peuvent pas être mâchés. Arrêt du traitement : 3 Le traitement par Bisoprolol ne doit pas être arrêté brutalement, particulièrement quand un patient souffre de cardiopathie ischémique ; la dose sera réduite peu à peu, par exemple pendant une période de 1 à 2 semaines, pour éviter que les symptômes de la maladie cardiaque ne s’aggravent. 4.3 Contre-indications - hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, - insuffisance cardiaque non traitée, aiguë ou non compensée, nécessitant une thérapie inotrope intraveineuse, voir rubrique 4.4, - choc cardiogénique, - syndrome du sinus malade, - bloc sino-atrial, - bloc auriculo-ventriculaire de deuxième ou troisième degré (sans stimulateur cardiaque/ pacemaker), - bradycardie avec moins de 60 battements de cœur/min avant le début du traitement, - hypotension (RR systolique < 100 mmHg), - phéochromocytome non traité, voir rubrique 4.4, - asthme bronchique sévère ou autre pneumopathie symptomatique obstructive sévère, - formes sévères de maladie occlusive artérielle périphérique et syndrome de Raynaud, - acidose métabolique. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi Le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique stable par bisoprolol doit débuter par une phase spéciale d’adaptation posologique (voir rubrique 4.2). Le bisoprolol sera utilisé avec prudence chez les insuffisants cardiaques présentant une hypertension ou une angine de poitrine. Il n’y a aucune expérience thérapeutique du traitement par bisoprolol de l’insuffisance cardiaque chez les patients présentant les maladies et affections suivantes : - diabète sucré insulino-dépendant (type I), - troubles sévères de la fonction rénale (créatinine sérique supérieure à 300 mmol/l), - troubles sévères de la fonction hépatique, - cardiomyopathie restrictive, - maladie cardiaque congénitale, - valvulopathie organique significative du point de vue hémodynamique, - infarctus du myocarde au cours des trois derniers mois. Le bisoprolol sera utilisé avec prudence dans les cas suivants : • insuffisance cardiaque chronique stable (le bisoprolol est indiqué comme traitement après une phase d’adaptation posologique), • • bronchospasmes (asthme bronchique, maladies obstructives des voies respiratoires), diabète sucré présentant de fortes fluctuations des taux de glycémie. Les symptômes d’hypoglycémie (par ex. tachycardie, palpitations ou transpiration) peuvent être masqués, 4 • • jeûne strict, thérapie de désensibilisation en cours. Comme les autres bêta-bloquants, le bisoprolol peut augmenter la sensibilité aux allergènes et la sévérité des réactions anaphylactiques. Le traitement par épinéphrine ne fournit pas toujours l’effet thérapeutique attendu, • • • bloc auriculoventriculaire du premier degré, angor de Prinzmetal maladies artérielles occlusives périphériques. L’aggravation des symptômes peut se produire surtout au début de la thérapie. • anesthésie générale Chez les patients sous anesthésie générale, le blocage des récepteurs bêta-adrénergiques réduit l’incidence des arythmies et de l’ischémie myocardique pendant les périodes d’induction, d’intubation et post-opératoire. On recommande actuellement de continuer le traitement par bêta-bloquants pendant la période péri-opératoire. L’anesthésiste doit savoir que des bêta-bloquants sont utilisés en raison du risque d’interactions avec d’autres médicaments, ce qui pourrait provoquer la survenue de bradyarythmies, une baisse de la tachycardie réflexe et la diminution de la capacité réflexe de compensation en cas de perte de sang. Si on juge nécessaire d’arrêter la thérapie par bêta-bloquants avant la chirurgie, ceci doit être fait progressivement et être achevé environ 48 heures avant l’anesthésie. L’association de bisoprolol et d’antagonistes calciques de type verapamil et diltiazem avec des médicaments antiarythmiques de classe I et des médicaments antihypertenseurs à action centrale n’est pas recommandée ; pour les détails, se référer à la rubrique 4.5. Dans les cas d’asthme bronchique ou d’autres pneumopathies obstructives chroniques qui pourraient causer des symptômes, une thérapie bronchodilatatrice concomitante est recommandée. Il arrive qu’une augmentation de la résistance des voies respiratoires survienne chez les patients souffrant d’asthme ; dans ce cas, la dose des bronchodilatateurs bêta-2 stimulants peut devoir être augmentée. Le traitement par bisoprolol peut masquer les symptômes de thyréotoxicose. Comme les autres bêta-bloquants, le bisoprolol peut augmenter à la fois la sensibilité envers les allergènes et la sévérité des réactions anaphylactiques. Un traitement à l’adrénaline ne donne pas toujours l’effet thérapeutique attendu. Chez les patients atteints de phéochromocytome, le bisoprolol doit être administré jusqu’après le blocage des alpha-récepteurs. Les patients atteints de psoriasis ou ayant des antécédents de psoriasis ne doivent recevoir des bêtabloquants (par ex. le. bisoprolol) qu’après une évaluation minutieuse du rapport bénéfices/risques. L’initiation et l’arrêt du traitement de l’insuffisance cardiaque chromique stable nécessitent une surveillance régulière. Pour la posologie et le mode d’administration, voir rubrique 4.2. Tout particulièrement, chez les patients atteints de cardiopathie ischémique, l’arrêt de la thérapie par bisoprolol ne doit pas se faire brutalement sauf si clairement indiqué, du fait que ceci peut entraîner une aggravation transitoire de l’affection cardiaque (voir rubrique 4.2). 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions 5 Associations déconseillées : Ne s’applique qu’à l’ICC : • Les antiarythmiques de classe I (par ex. quinidine, disopyramide, lidocaïne, phénytoïne, flécaïnide, propafénone) : l’effet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire peut être potentialisé et l’effet inotrope négatif peut augmenter. S’applique à toutes les indications : • Les antagonistes calciques de type vérapamil et, à un moindre degré, de type diltiazem : effet négatif sur la contractilité et la conduction auriculo-ventriculaire. L’administration intraveineuse de vérapamil chez des patients sous bêta-bloquants peut entraîner une importante hypotension et un bloc auriculoventriculaire. • Les antihypertenseurs à action centrale (par ex. clonidine, méthyldopa, moxonidine, rilménidine) : l’usage concomitant de médicaments antihypertenseurs à action centrale peut exacerber l’insuffisance cardiaque en diminuant le tonus sympathique central (réduction de la fréquence cardiaque et du débit cardiaque, vasodilatation). Un arrêt brutal, particulièrement avant l’arrêt des bêtabloquants, peut augmenter le risque de « rebond de l’hypertension ». Associations à utiliser avec prudence : Ne s’applique qu’à l’hypertension ou à l’angor : • Les antiarythmiques de classe I : l’effet sur le temps de conduction auriculoventriculaire peut être potentialisé et l’effet inotrope négatif peut augmenter. S’applique à toutes les indications : • Les antagonistes calciques, tels les dérivés de la dihydropyridine avec effet inotrope négatif (par ex., amlodipine, félodipine et nifédipine). La nifédipine réduit la contractilité du myocarde en affectant la quantité de calcium. Son usage concomitant chez les patients sous bêtabloquants peut augmenter le risque d’hypotension et de réduction du fonctionnement de la pompe ventriculaire avec un développement possible de l’insuffisance cardiaque chez les patients avec insuffisance cardiaque latente. L’effet inotrope négatif de la nifédipine peut précipiter l’insuffisance cardiaque. • Les antiarythmiques de classe III (par ex. amiodarone) : l’effet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire peut être potentialisé. • Les agents sympathomimétiques qui activent à la fois les récepteurs bêta- et alphaadrénergiques (par ex., norépinéphrine, épinéphrine) : l’association avec le bisoprolol peut démasquer les effets vasoconstricteurs médiés par les récepteursr alpha-adrénergiques de ces agents et entraîner une augmentation de la pression artérielle et une claudication intermittente exacerbée. On pense que ce type d’interactions est plus susceptible de survenir avec des bêtabloquants non sélectifs. 6 • Les bêta-bloquants à usage local (par ex. les gouttes pour les yeux, pour soigner le glaucome) peuvent accroitre les effets systémiques de bisoprolol. • Les glucosides digitaliques : augmentation du temps de conduction auriculo-ventriculaire, réduction de la fréquence cardiaque. • Les médicaments parasympathomimétiques : l’usage concomitant peut augmenter le temps de conduction auriculo-ventriculaire et accroître le risque de bradycardie. • L’insuline et les médicaments antidiabétiques : augmentation de l’effet hypoglycémiant. Le blocage des récepteurs bêta-adrénergiques peut masquer les symptômes d’hypoglycémie. • Les anesthésiques : atténuation de la tachycardie réflexe et augmentation du risque d’hypotension (pour plus d’informations sur l’anesthésie générale, voir la rubrique 4.4). • Les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : les AINS peuvent réduire l’effet hypotenseur de bisoprolol. • Les beta-sympathomimétiques (par ex., isoprénaline, dobutamine) : l’association avec le bisoprolol peut réduire l’effet de ces deux agents. • L’usage concomitant avec des anti-hypertenseurs et d’autres médicaments susceptibles d’abaisser la pression artérielle (par ex. antidépresseurs tricycliques, barbituriques, phénothiazines) peut augmenter le risque d’hypotension. • Moxisylate : causes possibles d’hypertension orthostatique grave. Associations dont il faut tenir compte : • Inhibiteurs de la monoamine oxydase (sauf les inbiteurs de MAO-B) : effet hypotenseur accru des bêta-bloquants mais également risque de crise d’hypertension. • • • Méfloquine : risque accru de bradycardie. Dérivés de l’ergotamine : exacerbation des troubles circulatoires périphériques. Rifampicine : légère diminution de la demi-vie du bisoprolol possible ; due à l’induction d’enzyme métabolisant les médicaments hépatiques. Habituellement, aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire. 4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Fertilité Il n’y a aucune donnée disponible quant aux effets indésirables éventuels sur la fertilité masculine et féminine (voir rubrique 5.3). Grossesse Le bisoprolol présente des effets pharmacologiques susceptibles d’être nocifs pour la grossesse et/ou le fœtus/le nouveau-né. En général, les bêta-bloquants diminuent l’irrigation placentaire, ce qui est associée à un retard de croissance, la mort intra-utérine, la fausse couche ou un accouchement prématuré. Les effets indésirables (par ex. hypoglycémie et bradycardie) peuvent survenir chez le fœtus et le nouveau-né. Si un traitement par récepteurs de bêta-adrénergiques s’avère nécessaire, il est préférable d’utiliser des bloquants bêta1 sélectifs. 7 Le bisoprolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Si le traitement est jugé nécessaire, l’irrigation utéroplacentaire et la croissance du fœtus doivent être étroitement surveillées. En cas d’effets nocifs sur la grossesse ou le fœtus, un autre traitement doit être envisagé. Le nouveau-né doit être surveillé de près. Des symptômes d’hypoglycémie et de bradycardie surviennent généralement au cours des trois premiers jours de vie. Des études sur des animaux ont démontré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le bisoprolol fumarate a causé une toxicité maternelle et embryo-fœtale avec des doses élevées mais n’était pas tératogène. Allaitement Il n’existe aucune donnée sur l’excrétion du bisoprolol dans le lait maternel ni sur la sécurité de l’exposition des nourrissons au bisoprolol. L’allaitement n’est donc pas recommandé pendant l’administration du bisoprolol. 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Lors d’une étude menée auprès de patients atteints de cardiopathies coronaires, le bisoprolol n'a eu aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules. Toutefois, compte tenu de la diversité des réactions individuelles au médicament, l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être altérée. Il faut donc en tenir compte, surtout au début du traitement et en cas de modification de la posologie ainsi qu’en cas d’association avec l’alcool. 4.8 Effets indésirables La classification de la fréquence des effets indésirables est la suivante : • • • • • • très fréquent (≥ 1/10) fréquent (≥ 1/100, < 1/10) peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) très rare (< 1/10 000) indéterminé (ne peut être estimé sur la base des données disponibles). Affections psychiatriques Peu fréquent : Dépression, troubles du sommeil Rare : Cauchemars, hallucinations Affections du système nerveux Fréquent : Étourdissements*, céphalées* Rare : Syncope Affections oculaires Rare : Diminution de la production lacrymale (en tenir compte si le patient porte des verres de contact) Très rare : Conjonctivite Affections de l’oreille et du labyrinthe Rare : Troubles auditifs Affections cardiaques 8 Très fréquent : Fréquent : Peu fréquent : Bradycardie (chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique) Aggravation d’une insuffisance cardiaque pré-existante (chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique) Troubles de la conduction AV, aggravation d’une insuffisance cardiaque pré-existante (chez les patients atteints d’hypertension ou d’angor), bradycardie (chez les patients atteints d’hypertension ou d’angor) Affections vasculaires Fréquent : Sensation de froid ou d’insensibilité dans les extrémités, hypotension (surtout chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque) Peu fréquent : Hypotension orthostatique Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Peu fréquent : Bronchospasmes chez les patients souffrant d’asthme bronchique ou ayant des antécédents de maladies respiratoires obstructives Rare : Rhinites allergique Affections gastro-intestinales Fréquent : Troubles gastro-intestinaux tels que les nausées, les vomissements, la diarrhée, la constipation Affections hépatobiliaires Rare : Hépatite Affections de la peau et du tissu sous-cutané Rare : Réactions d’hypersensibilité comme les démangeaisons, les rougeurs, les éruptions cutanées Très rare : Alopécie. Les bêta-bloquants peuvent provoquer ou aggraver le psoriasis ou induire une éruption cutanée de type psoriasis Affections musculo-squelettiques et systémiques Peu fréquent : Faiblesse musculaire, crampes musculaires Affections des organes de reproduction et du sein Rare : Impotence Troubles généraux et anomalies au site d’administration Fréquent : Asthénie (chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique), fatigue* Peu fréquent : Asthénie (chez les patients atteints d’hypertension ou d’angor) Investigations Rare : Augmentation du taux de triglycérides, augmentation des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT) S’appliquent à l’hypertension et à l’angor : 9 *Ces symptômes surviennent surtout au début de la thérapie. Ils sont généralement d’une intensité légère et disparaissent habituellement en 1 ou 2 semaines. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Belgique Agence fédérale des médicaments et des produits de santé Division Vigilance EUROSTATION II Place Victor Horta, 40/40 B-1060 Bruxelles Site internet : www.afmps.be e-mail : [email protected] Luxembourg Direction de la Santé – Division de la Pharmacie et des Médicaments Villa Louvigny – Allée Marconi L-2120 Luxembourg Site internet : http://www.ms.public.lu/fr/activites/pharmacie-medicament/index.html 4.9 Surdosage Avec le surdosage (par ex. dose quotidienne de 15 mg au lieu de 7,5 mg) on a rapporté des signes de bloc AV, de bradycardie et d’étourdissements. En général, les signes les plus fréquents anticipés en cas de surdosage d’un bêta-bloquant sont la bradycardie, l’hypotension, les bronchospasmes, l’insuffisance cardiaque aiguë et l’hypoglycémie. À ce jour, quelques cas de surdosage (maximum : 2000 mg) par bisoprolol ont été rapportés chez des patients atteints d’hypertension et/ou de coronaropathie présentant bradycardie et/ou hypotension : tous les patients se sont rétablis. La sensibilité à une seule dose élevée de bisoprolol est très variable entre les personnes et les patients atteints d’insuffisance cardiaque sont probablement très sensibles. Il est donc nécessaire d’initier le traitement de ces patients en progressant par paliers, conformément au schéma posologique indiqué sous la rubrique 4.2. En général, en cas de surdosage, il est recommandé d’arrêter le traitement par bisoprolol et de fournir un traitement de soutien et symptomatique. En se basant que les effets pharmacologiques anticipés et les recommandations relatives aux autres bêta-bloquants, on peut envisager les mesures générales suivantes quand elles sont cliniquement justifiées. Bradycardie: Administration intraveineuse d’atropine. Si la réponse est inappropriée, on peut administrer avec prudence de l’isoprénaline ou un autre produit avec des propriétés chronotropes positives. Dans certains cas, l’insertion d’un stimulateur cardiaque par voie transveineuse peut s’avérer nécessaire. Hypotension : Administration intraveineuse de liquides et de vasopresseurs. L’administration de glucagon par voie intraveineuse peut être utile. 10 Bloc AV (deuxième et troisième degré) : les patients doivent être suivis de près et traités par perfusion d’isoprénaline ou temporairement par stimulateur cardiaque (par voie transcutanée ou transveineuse). Aggravation aiguë de l’insuffisance cardiaque : administration intraveineuse de diurétiques, d’agents inotropes et de vasodilatateurs. Bronchospasmes : administration de bronchodilatateurs tels que l’isoprénaline, les bêta2sympathomimétiques et/ou l’aminophylline. Hypoglycémie : administration de glucose par IV. Des données limitées semblent indiquer que le bisoprolol est très peu dialysable. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : bêta-bloquants sélectifs Code ATC: C07AB07. Le bisoprolol est un inhibiteur compétitif, puissant et sélectif des récepteurs beta 1-adrénergiques sans l’agoniste partiel (activité intrinsèque sympathomimétique, ISA) ni les propriétés stabilisantes de membrane. Il ne présente qu’une très faible affinité pour les récepteurs beta 2 des bronches et des muscles lisses des vaisseaux sanguins et seulement une légère affinité pour les récepteurs bêta 2intervenant dans la régulation du métabolisme. One ne s’attend donc pas à ce que le bisoprolol affecte la résistance de l’appareil respiratoire à l’écoulement ni les effets métaboliques produits par les récepteurs bêta2-adrénergiques à des doses thérapeutiques. La sélectivité bêta 1- est réduite si la dose est portée à plus de 20 mg et un blocage des récepteurs bêta 2- peut également survenir. En bloquant les bêta1-récepteurs cardiaques, le bisoprolol réduit l’activité sympato-adrénergique. Ceci provoque un ralentissement de la fréquence cardiaque et réduit le débit systolique, ce qui entraîne la réduction du débit cardiaque. La consommation d’oxygène par le myocarde est réduite, ce qui est l’effet souhaité de la thérapie de la douleur thoracique d’origine ischémique liée à l’activité. Dans le cœur, le cycle de fonctionnement du nœud sinusal et sa période réfractaire sont prolongés de manière similaire à la période réfractaire fonctionnelle du nœud auriculoventriculaire et du temps de conduction AV. L’effet inotrope négatif est minime. La fonction systolique est préservée et la fonction diastolique est améliorée chez les patients atteints d’hypertension et d’hypertrophie du ventricule gauche, du fait que, sous un traitement à long terme, la masse et l’épaisseur des parois ventriculaires sont réduites. Le bisoprolol fait baisser le taux de rénine plasmatique également si les diurétiques ou les inhibiteurs de l’ECA sont utilisés simultanément. La résistance périphérique est progressivement réduite. Il a été établi dans les essais cliniques qu’une dose quotidienne de 10 mg de bisoprolol est comparable à une dose quotidienne de 100 mg d’aténolol ou de métoprolol ou à une dose de 160 mg de propranolol. L’effet antihypertenseur maximal quand on utilise des bêta-bloquants est habituellement atteint en deux semaines. Au total de 2647 patients ont participé à l’étude CIBIS-II. Parmi ceux-ci, 83 % appartenaient à la classe III de la NYHA et 17 %, à la classe IV de la NYHA. Les patients présentaient une insuffisance cardiaque systolique symptomatique stable (avec une fraction d’éjection ≤ 35 %, déterminée par 11 échocardiographie). Le taux global de mortalité est descendu de 17,3 % à 11,8 % : réduction relative de 34 %. On a également observé une diminution du nombre de morts subites (3,6 % par rapport à 6,3 % : réduction relative de 44 %) et une baisse des incidences d’insuffisance cardiaque nécessitant l’hospitalisation (12 % par rapport à 17,6 % : réduction relative de 36 %). En outre, on a relevé une amélioration significative de l’indice de performance fonctionnelle des patients selon la classification de la NYHA. Au début du traitement par bisoprolol et pendant sa phase d’adaptation posologique, on a observé quelques cas de bradycardie (0,53 %), d’hypotension (0,23 %) et de décompensation cardiaque aiguë (4,97 %) mais le nombre de ces cas n’était pas supérieur à celui du groupe sous placebo (0 %, 0,3 % et 6,74 %). Pendant les essais, le nombre d’accidents vasculaires entraînant la mort ou l’insuffisance de la performance était de 20 dans le groupe sous bisoprolol et de 15 dans le groupe sous placebo. L’étude CIBIS III a inclus 1010 patients de 65 ans atteints d’insuffisance cardiaque chronique de légère à modérée (ICC ; classe II ou III de la NYHA) et présentant une fraction d’éjection du ventricule gauche de 35 %, qui n’avaient pas été traités au préalable par des inhibiteurs de l’ECA, des bêta- bloquants ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine. Les patients ont été traités par une association de bisoprolol et d’enalapril pendant 6 à 24 mois, après un traitement initial de 6 mois par bisoprolol ou enalapril. L’aggravation de l’insuffisance cardiaque chronique semblait plus fréquente quand le bisoprolol était utilisé comme traitement initial de 6 mois. La non-infériorité du bisoprolol comme premier traitement, par rapport à l’enalapril comme premier traitement, n’a pas été prouvée dans l’analyse per-protocole, bien que les deux stratégies de traitement initial de l’ICC aient présenté un taux analogue du critère combiné d’évaluation primaire, mort et hospitalisation, à la fin de l’étude (32,4 % dans le groupe sous bisoprolol (traitement initial) par rapport à 33,1 % dans le groupe sous enalapril (traitement initial), population per-protocole). L’étude a démontré que le bisoprolol peut également être utilisé chez les patients âgés atteints d’insuffisance cardiaque chronique de légère à modérée. Le bisoprolol est déjà utilisé pour le traitement de l’hypertension et de l’angor. Comme avec les autres bêta1-bloquants, le mode d’action de l’hypertension n’est pas clair mais on sait que le bisoprolol abaisse considérablement les taux de rénine plasmatique. Lors de l’administration aiguë chez les patients atteints de coronaropathie sans insuffisance cardiaque chronique, le bisoprolol réduit la fréquence cardiaque et le débit systolique et, de ce fait, la consommation en oxygène. Lors de l’administration chronique, la résistance périphérique élevée au départ diminue. Le bisoprolol s’avère donc efficace pour éliminer ou réduire les symptômes. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Absorption Le bisoprolol est absorbé et présente une biodisponibilité de quelque 90 % après l’administration orale. Distribution La liaison du bisoprolol aux protéines plasmatiques est de quelque 30 %. Le volume de distribution est de 3,5 l/kg. La clairance totale est de 15 l/h environ. La demi-vie plasmatique de 10 à 12 heures fournit un effet pendant 24 heures après l’administration de la dose une fois par jour. Métabolisme et élimination Le bisoprolol est excrété du corps par deux voies : 50 % sont transformés par le foie en métabolites inactifs et sont ensuite éliminés par les reins ; les autres 50 % sent excrétés par les reins sous une forme non métabolisée. Étant donné que l’élimination se fait par les reins et le foie à un taux analogue, une adaptation de la dose n’est pas nécessaire pour les patients présentant une insuffisance hépatique 12 ou rénale. La pharmacocinétique chez les patients atteints d’une insuffisance cardiaque chronique stable et d’une insuffisance hépatique ou rénale n’a pas été étudiée. La cinétique du bisoprolol est linéaire et indépendante de l’âge. Chez les patients atteints d’une insuffisance cardiaque chronique (NYHA stage III) les concentrations plasmatiques de bisoprolol sont plus élevées et la demi-vie est prolongée par rapport aux volontaires en bonne santé. La concentration plasmatique maximale, à l’état stable, est de 64±21 ng/ml à une dose quotidienne de 10 mg et la demi-vie est de 17±5 heures. 5.3 Données de sécurité préclinique Les données précliniques ne révèlent aucun danger particulier pour l’être humain, d’après des études classiques de pharmacologie sur la sécurité, la toxicité des doses répétées, la génotoxicité ou la carcinogénicité. Comme les autres bêta-bloquants, le bisoprolol fumarate a causé une toxicité maternelle (baisse de l’ingestion alimentaire et perte de poids) et embryo/fœtale (incidence accrue des résorptions, poids inférieur de la progéniture à la naissance, retard du développement physique) à doses élevées, mais pas tératogène. 6. 6.1 6.2 DONNEES PHARMACEUTIQUES Liste des excipients Cellulose microcristalline Silice colloïdale anhydre Croscarmellose sodique Glycolate d’amidon sodique (type A) Stéarate de magnésium Incompatibilités Sans objet. 6.3 Durée de conservation 3 ans. 6.4 Précautions particulières de conservation Pas d’exigences particulières. 6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur Plaquettes en PVC/PVDC 250/60 ou PVC/PCTFE (blanc opaque, 191μ/76μ) – scellées avec des feuilles d’aluminium de 20 µm. Emballages comprenant 20, 21, 28, 30, 50, 56, 60, 90 et 100 comprimés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 13 Apotex Europe B.V., Darwinweg 20, 2333 CR Leiden, Pays-Bas 8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Bisoprolol Apotex 1,25 mg (PVC/PCTFE): BE458915 Bisoprolol Apotex 1,25 mg (PVC/PVDC): BE458924 Bisoprolol Apotex 2,5 mg (PVC/PCTFE): BE458933 Bisoprolol Apotex 2,5 mg (PVC/PVDC): BE458942 Bisoprolol Apotex 3,75 mg (PVC/PCTFE): BE458951 Bisoprolol Apotex 3,75 mg (PVC/PVDC): BE458960 Bisoprolol Apotex 5 mg (PVC/PCTFE): BE458977 Bisoprolol Apotex 5 mg (PVC/PVDC): BE458986 Bisoprolol Apotex 7,5 mg (PVC/PCTFE): BE459004 Bisoprolol Apotex 7,5 mg (PVC/PVDC): BE459013 Bisoprolol Apotex 10 mg (PVC/PCTFE): BE459022 Bisoprolol Apotex 10 mg (PVC/PVDC): BE459031 9. DATE DE PREMIERE L’AUTORISATION AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE Date de première autorisation : xx/xxxx Date du dernier renouvellement : xx/xxxx 10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE Date de mise à jour du texte : xx/xxxx Date d’approbation du texte : 05/2014 14