Monographie Analyse de prescription n°2

*LOVENOX
®
énoxaparine sodique
FORMES et PRÉSENTATIONS
Solution injectable SC à 4000 UI anti-Xa/0,4 ml (correspondant à 40 mg/0,4 ml) : Seringues préremplies avec
système de sécurité, boîtes de 2 et de 6.
COMPOSITION
Sol inj à 4000 UI anti-Xa/0,4 ml :
p seringue
0,4 ml
Énoxaparine sodique (DCI)
4000 UI
anti-Xa
DC INDICATIONS
Cette héparine est une héparine de bas poids moléculaire (HBPM).
Solution injectable à 4000 UI anti-Xa/0,4 ml :
•
•
•
Traitement prophylactique de la maladie thromboembolique veineuse en chirurgie, dans les
situations à risque modéré ou élevé.
Prévention de la coagulation du circuit de circulation extracorporelle au cours de l'hémodialyse
(séances en général d'une durée <= 4 heures).
Traitement prophylactique des thromboses veineuses profondes chez les patients alités pour
une affection médicale aiguë :
insuffisance cardiaque de stade III ou IV de la classification NYHA ;
insuffisance respiratoire aiguë ;
épisode d'infection aiguë ou d'affection rhumatologique aiguë associé à au moins un autre
facteur de risque thromboembolique veineux.
DC POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION
Voie sous-cutanée (en dehors des indications en hémodialyse, et dans l'infarctus du myocarde aigu avec susdécalage du segment ST, pour laquelle un bolus IV est nécessaire).
Ces présentations sont adaptées à l'adulte.
Ne pas injecter par voie IM.
1 ml de solution injectable correspond environ à 10 000 UI anti-Xa d'énoxaparine.
Technique de l'injection sous-cutanée :
Seringues préremplies à 0,2 ml et 0,4 ml : la seringue préremplie est prête pour une utilisation
immédiate ; ne pas purger la seringue avant injection.
L'injection sous-cutanée de l'énoxaparine doit être réalisée de préférence chez le patient en décubitus, dans le
tissu cellulaire sous-cutané de la ceinture abdominale antérolatérale et postérolatérale, alternativement du côté
droit et du côté gauche.
L'aiguille doit être introduite perpendiculairement, et non tangentiellement, sur toute sa longueur, dans l'épaisseur
d'un pli cutané réalisé entre le pouce et l'index de l'opérateur. Ce pli cutané doit être maintenu pendant toute la
durée de l'injection.
Recommandation générale :
La surveillance régulière de la numération plaquettaire est impérative pendant toute la durée du
traitement en raison du risque de thrombopénie induite par l'héparine (TIH) : cf Mises en
garde/Précautions d'emploi.
Traitement prophylactique de la maladie thromboembolique veineuse en chirurgie :
Solution injectable à 2000 UI anti-Xa/0,2 ml, 4000 UI anti-Xa/0,4 ml et 30 000 UI anti-Xa/3 ml :
Ces recommandations s'appliquent en règle générale aux interventions chirurgicales effectuées sous
anesthésie générale.
Fréquence d'administration :
1 injection par jour.
Dose administrée :
Elle doit être fonction du niveau de risque individuel, lié au patient et au type de chirurgie.
Situation à risque thrombogène modéré :
Dans le cas d'une chirurgie à risque thrombogène modéré et lorsque les patients ne présentent
pas de risque thromboembolique élevé, la prévention efficace de la maladie thromboembolique
est obtenue par une injection quotidienne d'une dose de 2000 UI anti-Xa (0,2 ml).
Le schéma thérapeutique étudié comporte une première injection effectuée 2 heures avant
l'intervention.
Situation à risque thrombogène élevé :
Chirurgie de la hanche et du genou :
La posologie est de 4000 UI anti-Xa (0,4 ml) à raison d'une injection quotidienne.
Le schéma thérapeutique étudié comporte soit une première injection de 4000 UI antiXa (dose totale) effectuée 12 heures avant l'intervention, soit une première injection de
2000 UI anti-Xa (moitié de dose) 2 heures avant l'intervention.
Autres situations :
Lorsque le risque thromboembolique lié au type de chirurgie (notamment
cancérologique) et/ou au patient (notamment antécédents de maladie
thromboembolique) paraît majoré, on peut envisager le recours à une posologie
prophylactique identique à celle de l'orthopédie à risque élevé (hanche, genou).
Durée de traitement :
Le traitement par HBPM, accompagné des techniques habituelles de contention élastique des membres
inférieurs, doit être maintenu jusqu'à déambulation active et complète du patient. En chirurgie générale, la durée
du traitement par HBPM doit être inférieure à 10 jours, en dehors d'un risque thromboembolique veineux
particulier lié au patient (cf Mises en garde/Précautions d'emploi : Surveillance plaquettaire). L'intérêt d'un
traitement prophylactique en chirurgie orthopédique de hanche par une injection d'énoxaparine à la dose de
4000 UI anti-Xa/j durant 4 à 5 semaines après l'intervention a été établi. Si le risque thromboembolique veineux
persiste au-delà de la période de traitement recommandée, il est nécessaire d'envisager la poursuite de la
prophylaxie, notamment par les anticoagulants oraux. Toutefois, le bénéfice clinique d'un traitement à long terme
par héparine de bas poids moléculaire ou par antivitamine K n'est pas évalué à l'heure actuelle.
Traitement prophylactique en milieu médical :
Solution injectable à 4000 UI anti-Xa/0,4 ml :
Dose administrée :
La posologie est de 40 mg, soit 4000 UI anti-Xa/0,4 ml à raison d'une injection sous-cutanée par jour.
Durée du traitement :
Le bénéfice du traitement a été établi pour une durée de traitement comprise entre 6 et 14 jours. Aucune
donnée n'est actuellement disponible concernant l'efficacité et la sécurité d'une prophylaxie prolongée
au-delà de 14 jours. Si les facteurs de risque thromboembolique persistent, il est nécessaire d'envisager
un traitement prophylactique prolongé, notamment par antivitamine K.
Chez les patients hémodialysés à haut risque hémorragique (en particulier dialyses pré ou
postopératoires) ou présentant un syndrome hémorragique en évolution, les séances de dialyse
pourront être effectuées en utilisant une dose de 50 UI anti-Xa/kg (abord vasculaire double) ou de 75 UI
anti-Xa/kg (abord vasculaire simple).
DC CONTRE-INDICATIONS
Absolues :
Quelles que soient les doses (curatives ou préventives) :
Hypersensibilité à l'énoxaparine, à l'héparine ou à ses dérivés incluant les autres HBPM.
Antécédents de thrombopénie induite par l'héparine (ou TIH) grave de type II, induite sous héparine non
fractionnée ou sous héparine de bas poids moléculaire (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Manifestations ou tendances hémorragiques liées à des troubles de l'hémostase (les coagulations
intravasculaires disséminées peuvent être une exception à cette règle, lorsqu'elles ne sont pas liées à un
traitement par l'héparine ; cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Lésion organique susceptible de saigner.
Saignement évolutif cliniquement significatif.
A doses curatives :
Hémorragie intracérébrale.
En l'absence de données, insuffisance rénale sévère (définie par une clairance de la créatinine de l'ordre de
30 ml/min selon l'estimation de la formule de Cockcroft), en dehors de la situation particulière de la dialyse. Dans
l'insuffisance rénale sévère, utiliser l'héparine non fractionnée.
Pour le calcul de la formule de Cockcroft, il est nécessaire de disposer d'un poids récent du patient (cf Mises en
garde/Précautions d'emploi).
De plus, une anesthésie péridurale, ou une rachianesthésie ne doivent jamais être effectuées lors d'un traitement
curatif par HBPM.
Relatives :
A doses curatives :
Accident vasculaire cérébral ischémique étendu à la phase aiguë, avec ou sans troubles de la conscience.
Lorsque l'accident vasculaire cérébral est d'origine embolique, le délai à respecter est de 72 heures. La preuve de
l'efficacité des HBPM à dose curative n'a cependant pas été établie à ce jour, quelles que soient la cause,
l'étendue et la sévérité clinique de l'infarctus cérébral.
Endocardite infectieuse aiguë (en dehors de certaines cardiopathies emboligènes).
Insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine > 30 et < 60 ml/min).
Chez tous les sujets, quel que soit l'âge (cf Interactions) : acide acétylsalicylique aux doses antalgiques,
antipyrétiques et anti-inflammatoires ; AINS (voie générale) ; dextran 40 (voie parentérale).
A doses préventives :
Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de l'ordre de 30 ml/min selon l'estimation de la formule de
Cockcroft : cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Dans les 24 premières heures qui suivent une hémorragie intracérébrale.
Chez le sujet âgé de plus de 65 ans (cf Interactions) : acide acétylsalicylique aux doses antalgiques,
antipyrétiques et anti-inflammatoires ; AINS (voie générale) ; dextran 40 (voie parentérale).
DC MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI
Bien que les différentes spécialités d'héparines de bas poids moléculaire aient toutes des concentrations
exprimées en unités internationales anti-Xa, leur efficacité ne se limite pas qu'à cette activité anti-Xa. Il serait
dangereux de substituer le schéma posologique d'une HBPM par celui d'une autre, chaque schéma ayant été
validé par des études cliniques spécifiques. Il y a donc lieu d'être particulièrement vigilant et de respecter le mode
d'emploi spécifique de chacune des spécialités. Solution injectable à 30 000 UI anti-Xa/3 ml : ce médicament
contient de l'alcool benzylique (cf Composition). Il peut provoquer des réactions toxiques et des réactions de type
anaphylactoïde chez les nourrissons et les enfants jusqu'à 3 ans.
Mises en garde :
Risque hémorragique :
Il est impératif de respecter les schémas thérapeutiques recommandés (posologies et durées de
traitement). Dans le cas contraire, des accidents hémorragiques peuvent s'observer, surtout chez les
sujets à risque (sujets âgés, insuffisants rénaux...).
Les accidents hémorragiques graves ont notamment été observés :
chez le sujet âgé, notamment du fait de la détérioration de la fonction rénale liée à l'âge ;
en cas d'insuffisance rénale ;
en cas de poids inférieur à 40 kg ;
en cas de traitement prolongé au-delà de la durée moyenne préconisée de 10 jours ;
en cas de non-respect des modalités thérapeutiques conseillées (notamment durées de traitement
et adaptation de la dose en fonction du poids pour les traitements curatifs) ;
en cas d'association à des médicaments majorant le risque hémorragique (cf Interactions).
Dans tous les cas, une surveillance particulière est indispensable chez les patients âgés et/ou
insuffisants rénaux, ainsi qu'en cas de traitement prolongé au-delà de 10 jours.
Pour détecter une accumulation, une mesure de l'activité anti-Xa peut être utile dans certains cas (cf
Précautions d'emploi).
Précautions d'emploi :
Hémorragie :
Comme avec tous les anticoagulants, des saignements peuvent se produire (cf Effets indésirables). En
cas de saignement, l'origine de cette hémorragie devra être recherchée, et un traitement approprié devra
être mis en place.
Fonction rénale :
Avant d'instaurer un traitement par HBPM, il est indispensable d'évaluer la fonction rénale, et plus
particulièrement chez le sujet âgé, à partir de 75 ans, en calculant la clairance de la créatinine (Clcr) à
l'aide de la formule de Cockcroft, en disposant d'un poids récent du patient :
Chez l'homme : Clcr = [ (140 - âge) × poids ] / [ 0,814 × créatininémie ]
avec l'âge exprimé en années, le poids en kg, la créatininémie en µmol/l.
Cette formule doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.
Lorsque la créatinine est exprimée en mg/ml, multiplier par un facteur 8,8.
La mise en évidence d'une insuffisance rénale sévère (Clcr de l'ordre de 30 ml/min) contre-indique la
prescription d'HBPM dans les indications curatives (cf Contre-indications).
Surveillance biologique :
Surveillance plaquettaire/Thrombopénie induite par héparine (TIH) :
Il existe un risque de thrombopénie grave, parfois thrombosante, induite par l'héparine (héparine non
fractionnée et moins fréquemment héparines de bas poids moléculaire) d'origine immunologique, dite de
type II (cf Effets indésirables).
En raison du risque de TIH, une surveillance de la numération plaquettaire est nécessaire, quelles que
soient l'indication du traitement et la posologie administrée.
Pratiquer une numération plaquettaire avant traitement ou au plus tard dans les 24 heures après
l'instauration du traitement, puis deux fois par semaine pendant la durée usuelle du traitement.
Si un traitement prolongé s'avère nécessaire dans certains cas particuliers (c'est-à-dire chirurgie de la
e
e
hanche, 2 et 3 trimestre des grossesses à risque : cf Grossesse/Allaitement), le rythme de contrôle
er
sera de 2 fois par semaine, pendant le 1 mois de traitement (période de risque maximal), puis porté à
une fois par semaine, et cela jusqu'à l'arrêt du traitement (dosages utilisés aux doses préventives).
3
Une TIH doit être suspectée devant un nombre de plaquettes < 100 000/mm et/ou une chute relative
des plaquettes de 30 à 50 % sur deux numérations successives. Elle apparaît essentiellement entre le
e
e
5 et le 21 jour suivant l'instauration du traitement héparinique (avec un pic de fréquence aux environs
e
du 10 jour).
Mais elle peut survenir beaucoup plus précocement, lorsque des antécédents de thrombopénie sous
héparine existent et des cas isolés ont été rapportés au-delà de 21 jours. De tels antécédents seront
donc systématiquement recherchés au cours d'un interrogatoire approfondi avant le début du traitement.
En outre, le risque de récidive en cas de réintroduction de l'héparine peut persister plusieurs années,
voire indéfiniment (cf Contre-indications).
Dans tous les cas, l'apparition d'une TIH constitue une situation d'urgence et nécessite un avis
spécialisé.
Toute baisse significative (30 à 50 % de la valeur initiale) de la numération plaquettaire doit donner
l'alerte, avant même que cette valeur n'atteigne un seuil critique. La constatation d'une diminution du
nombre de plaquettes impose dans tous les cas :
La prévention ou le traitement des complications thrombotiques de la TIH.
Si la poursuite de l'anticoagulation semble indispensable, l'héparine doit être relayée par une autre classe
d'antithrombotiques
Situations à risque :
La surveillance du traitement sera renforcée dans les cas suivants :
insuffisance hépatique ;
antécédents d'ulcères digestifs ou de toute autre lésion organique susceptible de saigner ;
en période postopératoire après chirurgie du cerveau et de la moelle épinière ;
utilisation concomitante de médicaments affectant l'hémostase (cf Interactions).
DC INTERACTIONS
Interactions médicamenteuses :
Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une
hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion,
les inhibiteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids
moléculaire ou non fractionnées), la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime.
La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteurs de risque associés. Ce risque est
majoré en cas d'association des médicaments sus-cités.
Chez le sujet de moins de 65 ans aux doses curatives d'HBPM et chez le sujet âgé (> 65 ans) quelle que
soit la dose d'HBPM :
Déconseillées :
•
•
•
Acide acétylsalicylique aux doses antalgiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires (et, par
extrapolation, autres salicylés) : augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction
plaquettaire et agression de la muqueuse gastroduodénale par les salicylés). Utiliser un analgésique
antipyrétique non salicylé (type paracétamol).
AINS (voie générale) : augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et
agression de la muqueuse gastroduodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens). Si l'association
ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.
Dextran 40 (voie parentérale) : augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction
plaquettaire par le dextran 40).
Nécessitant des précautions d'emploi :
Anticoagulants oraux : potentialisation de l'action anticoagulante. Lors du relais de l'héparine par
l'anticoagulant oral, renforcer la surveillance clinique.
A prendre en compte :
Antiagrégants plaquettaires (autres qu'acide acétylsalicylique à doses antalgiques, antipyrétiques et antiinflammatoires ; AINS)
Chez le sujet de moins de 65 ans aux doses préventives d'HBPM :
A prendre en compte :
L'utilisation conjointe de médicaments agissant à divers niveaux de l'hémostase majore le risque de saignement.
Ainsi, quel que soit l'âge, l'association des HBPM à doses préventives aux anticoagulants oraux, aux
antiagrégants plaquettaires et aux thrombolytiques doit être prise en compte en maintenant une surveillance
clinique et éventuellement biologique.
DC GROSSESSE et ALLAITEMENT
Grossesse :
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de l'énoxaparine. En l'absence
d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu.
En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées
tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.
er
Traitement préventif au 1 trimestre et traitement curatif :
En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel
effet malformatif ou foetotoxique de l'énoxaparine lorsqu'elle est administrée à dose préventive pendant
er
le 1 trimestre de la grossesse ou à dose curative pendant toute la grossesse.
En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser l'énoxaparine à dose
er
préventive pendant le 1 trimestre de la grossesse ou à dose curative pendant toute la grossesse.
Une anesthésie péridurale ou une rachianesthésie ne doivent jamais être effectuées lors d'un traitement
curatif par HBPM.
Si une anesthésie péridurale est envisagée, il convient, dans la mesure du possible, de suspendre le
traitement héparinique, au plus tard dans les 12 heures qui précèdent l'anesthésie, pour un traitement
préventif.
e
e
Traitement préventif au cours des 2 et 3 trimestres :
En clinique, l'utilisation de l'énoxaparine à dose préventive au cours d'un nombre limité de grossesses,
e
e
au cours des 2 et 3 trimestres, n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou foetotoxique
particulier à ce jour. Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer les
conséquences d'une exposition dans ces conditions.
e
e
En conséquence, l'utilisation de l'énoxaparine à dose préventive au cours des 2 et 3 trimestres de la
grossesse ne doit être envisagée que si nécessaire.
Si une anesthésie péridurale est envisagée, il convient, dans la mesure du possible, de suspendre le
traitement héparinique, au plus tard dans les 12 heures qui précèdent l'anesthésie, pour un traitement
préventif.
Allaitement :
La résorption digestive chez le nouveau-né étant a priori improbable, le traitement par l'énoxaparine n'est pas
contre-indiqué chez la femme qui allaite.
DC EFFETS INDÉSIRABLES
Manifestations hémorragiques ; elles surviennent essentiellement en présence de :
•
•
•
•
•
facteurs de risque associés : lésions organiques susceptibles de saigner, certaines
associations médicamenteuses (cf Contre-indications, Interactions), âge, insuffisance rénale,
faible poids ;
• non-respect des modalités thérapeutiques, notamment durée de traitement et adaptation de la
dose en fonction du poids (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
L'administration par voie sous-cutanée peut entraîner la survenue d'hématomes au point d'injection. Ils
sont majorés par le non-respect de la technique d'injection ou l'utilisation d'un matériel d'injection
inadéquat. Des nodules fermes disparaissant en quelques jours traduisent un processus inflammatoire
et ne sont pas un motif d'arrêt du traitement.
Des thrombopénies ont été rapportées ; elles sont de deux types :
• les plus fréquentes, de type I, sont habituellement modérées (> 100 000/mm3), précoces (avant
e
le 5 jour) et ne nécessitent pas l'arrêt du traitement ;
• rarement, des thrombopénies immunoallergiques graves de type II (TIH). Leur prévalence est
encore mal évaluée (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Possibilité d'élévation asymptomatique et réversible des plaquettes.
De rares nécroses cutanées le plus souvent observées au point d'injection ont été signalées avec les
héparines. Ces réactions peuvent être précédées d'un purpura ou de placards érythémateux, infiltrés et
douloureux. La suspension du traitement doit être immédiate.
•
•
•
•
•
•
Rares manifestations allergiques cutanées ou générales, susceptibles, dans certains cas, de conduire à
l'arrêt du médicament.
Le risque d'ostéoporose ne peut être exclu, comme avec les héparines non fractionnées, lors de
traitement prolongé.
Élévation transitoire des transaminases.
Quelques cas d'hyperkaliémie.
De très rares cas de vascularites dues à une hypersensibilité cutanée ont été rapportés.
Très rares cas d'hyperéosinophilie, isolés ou associés à des effets cutanés, réversibles à l'arrêt du
traitement.
DC SURDOSAGE
Le surdosage accidentel après administration sous-cutanée de doses massives d'héparine de bas poids
moléculaire pourrait entraîner des complications hémorragiques.
En cas d'hémorragie, un traitement par sulfate de protamine peut être indiqué dans certains cas, en tenant
compte des faits suivants :
•
•
son efficacité est nettement inférieure à celle rapportée lors d'un surdosage par l'héparine non
fractionnée ;
en raison de ses effets indésirables (notamment choc anaphylactique), le rapport bénéfice/risque du
sulfate de protamine sera soigneusement évalué avant prescription.
PP PHARMACODYNAMIE
Classe pharmacothérapeutique : antithrombotiques .
L'énoxaparine est une héparine de bas poids moléculaire dans laquelle les activités antithrombotiques et
anticoagulantes de l'héparine standard ont été dissociées.
Elle est caractérisée par une activité anti-Xa plus élevée que l'activité anti-IIa ou antithrombinique. Pour
l'énoxaparine, le rapport entre ces deux activités est de 3,6.
PP PHARMACOCINÉTIQUE
Les paramètres pharmacocinétiques ont été étudiés à partir de l'évolution des activités anti-Xa et anti-IIa
plasmatiques aux doses recommandées (méthodes amidolytiques validées) après administration sous-cutanée
unique et répétée, et après administration intraveineuse unique.
Biodisponibilité :
Après injection par voie sous-cutanée, la résorption du produit est rapide et proche de 100 % ; l'activité
e
e
plasmatique maximale est observée entre la 3 et la 4 heure. Elle est exprimée en UI anti-Xa et est de
0,18 ± 0,04 (après 2000 UI anti-Xa), de 0,43 ± 0,11 (après 4000 UI anti-Xa) en traitement
prophylactique, et de 1,01 ± 0,14 (après 10 000 UI anti-Xa) en traitement curatif.
Distribution :
Le volume de distribution de l'activité anti-Xa de l'énoxaparine est d'environ 5 litres et est proche du
volume sanguin.
Métabolisme :
Il s'effectue essentiellement au niveau hépatique (désulfatation, dépolymérisation).
Élimination :
Après injection par voie sous-cutanée, la demi-vie apparente d'élimination de l'activité anti-Xa est
supérieure pour les héparines de bas poids moléculaire, comparativement aux héparines non
fractionnées.
L'élimination de l'énoxaparine apparaît monophasique avec une demi-vie d'environ 4 h après
administration unique et jusqu'à environ 7 h après administration répétée par voie SC.
Quant à l'activité anti-IIa, elle disparaît plus rapidement du plasma que l'activité anti-Xa avec les
héparines de bas poids moléculaire.
L'élimination de l'énoxaparine et de ses métabolites s'effectue par voie rénale (mécanisme non
saturable) et par voie biliaire.
La clairance rénale en forme de fragments possédant une activité anti-Xa représente environ 10 % de la
dose administrée et l'excrétion rénale totale des produits actifs et inactifs, 40 % de la dose.
Populations à risque :
•
Sujet âgé :
Chez le sujet âgé, la fonction rénale étant physiologiquement diminuée, l'élimination est
ralentie. Il est indispensable d'évaluer systématiquement la fonction rénale des sujets âgés de
•
•
plus de 75 ans par la formule de Cockcroft, avant l'instauration d'un traitement par HBPM (cf
Mises en garde/Précautions d'emploi).
Hémodialyse (pour les solutions injectables à 2000 UI anti-Xa/0,2 ml, à 4000 UI anti-Xa/0,4 ml
et à 30 000 UI anti-Xa/3 ml) :
L'héparine de bas poids moléculaire est injectée dans la ligne artérielle du circuit de dialyse, à
des doses suffisantes pour éviter la coagulation du circuit.
Les paramètres pharmacocinétiques ne sont, en principe, pas modifiés sauf en cas de
surdosage, où le passage dans la circulation générale peut donner lieu à une activité anti-Xa
élevée, en rapport avec l'insuffisance rénale terminale.
Insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine > 30 ml/min pour les solutions
injectables à 6000 UI anti-Xa/0,6 ml, à 8000 UI anti-Xa/0,8 ml, à 10 000 UI anti-Xa/1 ml et à
30 000 UI anti-Xa/3 ml) :
Il peut être utile dans certains cas de contrôler l'activité anti-Xa circulante pour éliminer un
surdosage dans les indications curatives (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
DP CONDITIONS DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C dans l'emballage d'origine.
Flacon :
Après une première utilisation, à conserver à une température inférieure à 25 °C, au maximum 28 jours.
DP MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION
Seringues préremplies avec système de sécurité :
Lovenox est une solution injectable en seringue préremplie équipée d'un système de sécurité
automatique, destiné à éviter les piqûres accidentelles après injection. Les instructions pour son
utilisation sont présentées dans la notice.
PRESCRIPTION
LISTE I
*PERFALGAN
®
paracétamol
FORMES et PRÉSENTATIONS
Solution pour perfusion IV à 10 mg/ml (claire, légèrement jaune) : Flacons de 100 ml, boîte
de 12.
p flacon
COMPOSITION
Paracétamol (DCI)
1g
Excipients : mannitol, chlorhydrate de cystéine monohydraté, phosphate disodique dihydraté, hydroxyde de
sodium, acide chlorhydrique, eau ppi.
Teneur en sodium : 0,04 mg/ml.
DC INDICATIONS
Traitement de courte durée des douleurs d'intensité modérée, en particulier en période postopératoire, et
traitement de courte durée de la fièvre, lorsque la voie intraveineuse est cliniquement justifiée par l'urgence de
traiter la douleur ou l'hyperthermie et/ou lorsque d'autres voies d'administration ne sont pas possibles.
DC POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse.
Réservé à l'adulte, à l'adolescent et à l'enfant de plus de 33 kg.
Posologie :
Adulte et adolescent de plus de 50 kg :
1 g de paracétamol par administration, soit un flacon de 100 ml, jusqu'à 4 fois par jour.
Respecter un intervalle d'au moins 4 heures entre deux administrations.
La dose maximale journalière ne doit pas excéder 4 g.
Insuffisance rénale sévère :
Il est recommandé d'augmenter l'intervalle entre 2 administrations à 6 heures au moins lors de
l'administration du paracétamol chez l'insuffisant rénal sévère (clairance de la créatinine <= 30 ml/min) :
cf Pharmacocinétique.
Chez le patient adulte, en cas d'insuffisance hépatocellulaire, d'alcoolisme chronique, de malnutrition
chronique (réserves basses en glutathion hépatique) ou de déshydratation, la dose maximale journalière
ne doit pas dépasser 3 g (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Mode d'administration :
La solution de paracétamol est administrée en perfusion intraveineuse de 15 minutes.
Comme pour toutes les solutions pour perfusion conditionnées dans des flacons en verre, il est rappelé qu'une
surveillance étroite est particulièrement recommandée à la fin de la perfusion quelle que soit la voie
d'administration. Cette surveillance à la fin de la perfusion s'applique tout particulièrement aux perfusions par voie
centrale de façon à éviter une embolie gazeuse.
DC CONTRE-INDICATIONS
Hypersensibilité au paracétamol ou au chlorhydrate de propacétamol (prodrogue du paracétamol), ou à l'un
des excipients.
Insuffisance hépatocellulaire sévère.
DC MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI
Mises en garde :
Il est recommandé d'avoir recours à un traitement antalgique adapté per os dès que cette voie d'administration
est possible.
Pour éviter un risque de surdosage, vérifier l'absence de paracétamol ou de propacétamol dans la composition
d'autres médicaments associés.
Des doses supérieures à celles recommandées entraînent un risque d'atteinte hépatique très sévère. Les
symptômes et les signes cliniques de l'atteinte hépatique (incluant hépatite fulminante, insuffisance hépatique,
hépatite cholestatique, hépatite cytolytique) sont généralement observés après 2 jours et atteignent
habituellement un maximum après 4 à 6 jours. Un traitement avec antidote doit être donné dès que possible (cf
Surdosage).
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par 100 ml de Perfalgan : donc, il est
essentiellement sans sodium.
Précautions d'emploi :
Le paracétamol est à utiliser avec précaution en cas de :
•
•
•
•
•
insuffisance hépatocellulaire ;
insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <= 30 ml/min) : cf Posologie/Mode d'administration
et Pharmacocinétique ;
alcoolisme chronique ;
malnutrition chronique (réserves basses en glutathion hépatique) ;
déshydratation.
DC INTERACTIONS
Interactions médicamenteuses :
•
L'utilisation concomitante de paracétamol (4 g par jour pendant au moins 4 jours) et d'anticoagulants
oraux peut conduire à de légères variations de l'INR. Dans ce cas, une surveillance accrue de l'INR est
nécessaire pendant la période d'utilisation concomitante et 1 semaine après l'arrêt du paracétamol.
DC GROSSESSE et ALLAITEMENT
Grossesse :
L'expérience clinique de l'administration intraveineuse de paracétamol est limitée. Cependant, les données
épidémiologiques sur l'utilisation de doses thérapeutiques orales de paracétamol ne montrent aucun effet
indésirable sur la grossesse ou sur la santé du foetus ou du nouveau-né.
Des données prospectives dans des situations de grossesses exposées à des surdosages n'ont pas montré
d'augmentation du risque de malformation.
Chez l'animal, les études sur la reproduction n'ont pas été effectuées avec la forme intraveineuse. Cependant, les
études effectuées avec la voie orale n'ont pas mis en évidence d'effet malformatif ou foetotoxique.
Néanmoins, Perfalgan ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'après une évaluation soigneuse du rapport
bénéfice/risque. Dans ce cas, la posologie et la durée de traitement recommandées doivent être strictement
respectées.
Allaitement :
Après administration orale, le paracétamol passe en faible quantité dans le lait maternel. Aucun effet indésirable
sur le nourrisson n'a été rapporté. En conséquence, Perfalgan peut être utilisé pendant l'allaitement.
DC EFFETS INDÉSIRABLES
Comme avec tous les médicaments contenant du paracétamol, les réactions secondaires sont rares (> 1/10 000,
< 1/1000), ou très rares (< 1/10 000) ; elles sont décrites ci-dessous :
Système
Rare
> 1/10 000, < 1/1000
Très rare
< 1/10 000
Général
Malaise
Réaction d'hypersensibilité
Cardiovasculaire
Hypotension
Hépatique
Élévation des transaminases hépatiques
Plaquettes/sang
Thrombocytopénie
Leucopénie
Neutropénie
De très rares cas de réactions d'hypersensibilité allant du simple rash cutané ou urticaire au choc anaphylactique
ont été rapportés et nécessitent l'arrêt du traitement.
Des cas d'érythème, de bouffées vasomotrices, de prurit et de tachycardie ont été rapportés.
DC SURDOSAGE
Le risque d'atteinte hépatique (incluant hépatite fulminante, insuffisance hépatique, hépatite cholestatique,
hépatite cytolytique) est particulièrement à craindre chez les sujets âgés, chez les jeunes enfants, chez les
patients avec atteinte hépatique, en cas d'alcoolisme chronique, chez les patients souffrant de malnutrition
chronique, et chez les patients recevant des inducteurs enzymatiques. Dans ces cas, l'intoxication peut être
mortelle.
Les symptômes apparaissent généralement dans les 24 premières heures et comprennent : nausées,
vomissements, anorexie, pâleur et douleurs abdominales.
Un surdosage, à partir de 7,5 g de paracétamol en une seule prise chez l'adulte et de 140 mg/kg de poids
corporel en une seule prise chez l'enfant, provoque une cytolyse hépatique susceptible d'aboutir à une nécrose
complète et irréversible se traduisant par une insuffisance hépatocellulaire, une acidose métabolique, une
encéphalopathie pouvant aller jusqu'au coma et à la mort.
Simultanément, on observe une augmentation des transaminases hépatiques (ASAT, ALAT), de la lacticodéshydrogénase, de la bilirubine, ainsi qu'une diminution du taux de prothrombine pouvant apparaître 12 à
48 heures après administration. Les symptômes cliniques de l'atteinte hépatique sont généralement observés
après deux jours, et atteignent un maximum après 4 à 6 jours.
Conduite d'urgence :
•
•
•
•
•
Hospitalisation immédiate.
Avant de commencer le traitement, prélever un tube de sang pour faire le dosage plasmatique
du paracétamol, dès que possible après le surdosage.
Le traitement du surdosage comprend l'administration de l'antidote N-acétylcystéine (NAC) par
e
voie intraveineuse ou voie orale, si possible avant la 10 heure. La NAC peut cependant
apporter une certaine protection même après 10 heures mais, dans ce cas, un traitement
prolongé est donné.
Traitement symptomatique.
Des tests hépatiques doivent être effectués au début et répétés toutes les 24 heures.
Habituellement, les transaminases hépatiques se normalisent après une ou deux semaines
avec récupération complète de la fonction hépatique. Cependant, dans les cas très sévères,
une transplantation hépatique peut être nécessaire.
PP PHARMACODYNAMIE
Classe pharmacothérapeutique : autres analgésiques et antipyrétiques.
Le mécanisme précis des propriétés antalgique et antipyrétique du paracétamol reste à établir pouvant impliquer
des actions centrales et périphériques.
Perfalgan permet un début de soulagement de la douleur dans les 5 à 10 minutes suivant le début de
l'administration. Le pic de l'effet antalgique est obtenu en 1 heure et la durée de cet effet est habituellement de 4
à 6 heures.
Perfalgan réduit la fièvre dans les 30 minutes suivant le début de l'administration et la durée d'effet antipyrétique
est d'au moins 6 heures.
PP PHARMACOCINÉTIQUE
Adultes :
Absorption :
•
•
•
La pharmacocinétique du paracétamol est linéaire jusqu'à 2 g en dose unique et après
administration répétée sur 24 heures.
La biodisponibilité du paracétamol après perfusion de 1 g de Perfalgan est similaire à celle
observée après perfusion de 2 g de propacétamol (contenant 1 g de paracétamol).
La concentration plasmatique maximale (Cmax) de paracétamol observée à la fin des
15 minutes de perfusion intraveineuse de 1 g de Perfalgan est de l'ordre de 30 µg/ml.
Distribution :
Le volume de distribution du paracétamol est approximativement de 1 l/kg.
La liaison aux protéines plasmatiques est faible.
Après perfusion de 1 g de paracétamol, des concentrations significatives de paracétamol (de l'ordre
e
de 1,5 µg/ml) ont été retrouvées dans le liquide céphalorachidien dès la 20 minute après la
perfusion.
Métabolisme :
•
Le paracétamol est métabolisé essentiellement au niveau du foie selon 2 voies hépatiques
majeures : la glycuroconjugaison et la sulfoconjugaison. Cette dernière voie est rapidement
saturable aux posologies supérieures aux doses thérapeutiques. Une faible proportion (moins
de 4 %) est transformée par le cytochrome P450 en un intermédiaire réactif (le Nacétylbenzoquinone imine) qui, dans les conditions normales d'utilisation, est rapidement
détoxifié par le glutathion réduit et éliminé dans les urines après conjugaison à la cystéine et à
l'acide mercaptopurique. En revanche, lors d'intoxications massives, la quantité de ce
métabolite toxique est augmentée.
Élimination :
•
•
•
L'élimination des métabolites du paracétamol est essentiellement urinaire. 90 % de la dose
administrée est excrétée dans les urines en 24 heures, principalement sous forme
glycuroconjuguée (60 à 80 %) et sulfoconjuguée (20 à 30 %).
Moins de 5 % est éliminé sous forme inchangée.
La demi-vie plasmatique est de 2,7 heures et la clairance corporelle totale est d'environ 18 l/h.
Populations particulières :
•
•
Insuffisant rénal :
En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 10 à 30 ml/min), l'élimination
du paracétamol est légèrement retardée, la demi-vie d'élimination variant de 2 à 5,3 heures. La
vitesse d'élimination des dérivés glycuro et sulfoconjugués est 3 fois plus lente chez l'insuffisant
rénal sévère que chez le sujet sain.
En conséquence, il est recommandé de respecter un intervalle d'au moins 6 heures entre deux
administrations chez l'insuffisant rénal sévère (clairance de la créatinine <= 30 ml/min) : cf
Posologie/Mode d'administration.
Sujet âgé : La pharmacocinétique et le métabolisme du paracétamol ne sont pas modifiés chez
le sujet âgé. Aucun ajustement de dose n'est requis dans cette population.
PP SÉCURITE PRÉCLINIQUE
Les données précliniques n'indiquent aucun autre risque particulier en dehors de l'information déjà incluse dans
les autres rubriques du RCP. Des études de tolérance locale, effectuées chez le rat et le lapin, ont montré une
bonne tolérance de Perfalgan. L'absence d'hypersensibilité retardée de contact a été testée chez le cobaye.
DP INCOMPATIBILITÉS
Perfalgan ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
DP CONDITIONS DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas + 30 °C. Ne pas conserver au réfrigérateur, ne pas conge ler.
D'un point de vue microbiologique, à moins que la méthode d'ouverture écarte tout risque de contamination
microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. Si le produit n'est pas utilisé immédiatement, la durée et
les conditions de conservation sont sous la responsabilité de l'utilisateur.
DP MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION
Avant toute administration, le produit doit être visuellement contrôlé pour détecter toute particule et jaunissement.
A usage unique. Toute solution non utilisée doit être éliminée.
PRESCRIPTION
Réservé à l'usage hospitalier.
*AUGMENTIN
®
injectable IV
amoxicilline, acide clavulanique
FORMES et PRÉSENTATIONS
Poudre et solvant pour solution injectable (IV) à 1 g/200 mg adulte : Flacon + ampoule de solvant de 20 ml, boîte
unitaire.
COMPOSITION
Pdre et solv p sol inj 1 g/200 mg ad :
Amoxicilline (DCI) sel de sodium exprimée en amoxicilline
Acide clavulanique (DCI) sel de potassium exprimé en acide clavulanique
Solvant : eau ppi.
Teneur en sodium : 59,30 mg par flacon.
Teneur en potassium : 32,96 mg par flacon.
p flacon
1g
200 mg
DC INDICATIONS
Augmentin 1 g/200 mg,:
Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de ce médicament.
Elles sont limitées aux infections dues aux germes reconnus sensibles. Sur ces bases, ce médicament présente
un intérêt tout particulier dans les indications suivantes :
•
•
•
•
•
•
•
•
respiratoires basses,
ORL,
gynécologiques,
digestives et intra-abdominales, en particulier péritonites,
rénales et urogénitales,
septicémiques, endocardiques,
cutanées et des tissus mous,
ostéoarticulaires,
à l'exclusion des méningites.
Augmentin 1 g/200 mg et 2 g/200 mg :
Ce médicament est indiqué chez l'adulte en prophylaxie des infections postopératoires :
•
•
•
•
des gastrostomies endoscopiques percutanées,
des cholécystectomies,
en chirurgie digestive sous-mésocolique,
en chirurgie carcinologique ORL avec ouverture du tractus oropharyngé.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.
DC POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION
Posologie :
Posologies exprimées en amoxicilline.
Augmentin 1 g/200 mg et 2 g/200 mg (adulte) :
Sujet aux fonctions rénales normales :
•
Posologie usuelle : 1 g, 2 à 4 fois par jour en IV directe très lente ou en perfusion rapide.
•
Prophylaxie des infections postopératoires en chirurgie : une dose unique de 2 g/200 mg (ou 1 g/200 mg
+ 1 g d'amoxicilline) à l'induction anesthésique, suivie d'une réinjection d'une dose de 1 g/200 mg si
l'intervention dure plus de 4 heures.
Mode d'administration :
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Pour les dosages à 1 g/200 mg et à 500 mg/50 mg, voie intraveineuse stricte.
Ne pas administrer par voie IM.
Ne préparer la solution qu'au moment de l'injection.
Lors de la mise en solution, on peut observer une légère coloration rosée transitoire qui vire au jaune
pâle, ou une faible opalescence.
Ne pas conserver un flacon entamé.
La poudre doit être remise en solution dans de l'eau pour préparations injectables ou une solution
injectable de chlorure de sodium à 0,9 %.
Pour l'administration en perfusion, il est également possible d'utiliser une solution injectable de Ringer
Ne pas utiliser comme solvant les solutions injectables à base de glucose, de bicarbonate de sodium ou
de dextran. En cas de perfusion de solutés glucosés, clamper la perfusion préalablement à l'injection de
ce médicament.
De façon générale, il est vivement déconseillé de mélanger ce produit dans la même seringue ou dans
le même flacon de perfusion à un autre produit, notamment un corticoïde ou un aminoside.
Augmentin 1 g/200 mg et 2 g/200 mg :
Respecter les modalités suivantes (les délais indiqués dans ce tableau sont impératifs) :
Flacon
1 g/200 mg
adulte
Mode d'administration
Volume de
reconstitution
Délai maximum entre reconstitution et fin
d'administration
IV directe très lente :
3 min
20 ml
15 min
perfusion de 30 min
50 ml
60 min
n cas d'administration en perfusion :
La reconstitution dans le volume définitif (1 g/200 mg : 50 ml ; 2 g/200 mg : 100 ml) doit être immédiatement
consécutive à la dissolution de la poudre dans le flacon.
DC CONTRE-INDICATIONS
Absolues :
•
•
•
Allergie aux antibiotiques de la famille des bêtalactamines (pénicillines, céphalosporines) : tenir
compte du risque d'allergie croisée avec les antibiotiques du groupe des céphalosporines.
Allergie à l'un des constituants du médicament.
Antécédent d'atteinte hépatique liée à l'association amoxicilline-acide clavulanique.
•
Méthotrexate (cf Interactions).
Relatives :
DC MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI
Mises en garde :
•
•
•
•
La survenue de toute manifestation allergique impose l'arrêt du traitement et la mise en place d'un
traitement adapté.
Des réactions immunoallergiques, dont des réactions d'hypersensibilité (anaphylaxie) sévères et parfois
fatales ont été exceptionnellement observées chez les malades traités par les bêtalactamines.
Leur administration nécessite donc un interrogatoire préalable.
Devant des antécédents d'allergie typique à ces produits, la contre-indication est formelle.
L'allergie aux pénicillines est croisée avec l'allergie aux céphalosporines dans 5 à 10 % des cas. Ceci
conduit à proscrire les pénicillines lorsque le sujet est un allergique connu aux céphalosporines.
La survenue, en début de traitement, d'un érythème généralisé fébrile associé à des pustules, doit faire
suspecter une pustulose exanthématique aiguë généralisée (cf Effets indésirables) ; elle impose l'arrêt
du traitement et contre-indique toute nouvelle administration d'amoxicilline seule ou associée.
Précautions d'emploi :
•
•
•
•
•
•
•
•
Comme avec toutes les bêtalactamines, contrôler régulièrement la formule sanguine en cas
d'administration de doses élevées d'amoxicilline.
L'administration de fortes doses de bêtalactamines chez l'insuffisant rénal ou chez les patients
présentant des facteurs prédisposants tels que des antécédents de convulsions, épilepsie traitée ou
atteintes méningées, peut exceptionnellement entraîner des convulsions.
Chez l'insuffisant rénal, pour des clairances de la créatinine <= 30 ml/min, adapter la posologie (cf
Posologie/Mode d'administration).
Le risque de survenue d'effet indésirable hépatique (cholestase) est majoré en cas de traitement
supérieur à 10 jours et tout particulièrement au-delà de 15 jours.
En cas de traitement prolongé, il est recommandé de surveiller les fonctions hépatique et rénale.
L'association amoxicilline-acide clavulanique doit être utilisée avec précaution en cas d'atteinte
hépatique.
Tenir compte de la teneur en sodium chez les personnes suivant un régime hyposodé strict (cf
Composition).
Tenir compte de la teneur en potassium chez les personnes suivant un régime hypokaliémiant (cf
Composition).
Examens paracliniques : Incidences sur les paramètres biologiques :
Une positivation du test de Coombs direct a été obtenue en cours de traitement par des bêtalactamines. Ceci
pourrait également survenir chez les sujets traités par l'association amoxicilline-acide clavulanique. De fausses
positivations de ce test liées à la présence d'acide clavulanique ont aussi été observées.
A de très fortes concentrations, l'amoxicilline tend à :
•
•
•
diminuer les résultats des dosages de la glycémie,
interférer dans les déterminations du taux de protides totaux du sérum par réaction colorée,
donner une réaction colorée faussement positive dans les dosages de la glycosurie par la méthode
semi-quantitative colorimétrique.
DC INTERACTIONS
Interactions médicamenteuses :
Déconseillées :
•
Méthotrexate : augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate par inhibition de
la sécrétion tubulaire rénale par les pénicillines.
Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR :
De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients
recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient
apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la
pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes
d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des
cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.
DC GROSSESSE et ALLAITEMENT
Grossesse :
l'association amoxicilline-acide clavulanique peut être prescrite pendant la grossesse si besoin.
Allaitement :
Le passage de l'association amoxicilline-acide clavulanique dans le lait maternel est faible et les quantités
ingérées très inférieures aux doses thérapeutiques. En conséquence, l'allaitement est possible en cas de prise de
cet antibiotique.
Toutefois, interrompre l'allaitement (ou le médicament) en cas de survenue de diarrhée, de candidose, ou
d'éruption cutanée chez le nourrisson.
DC EFFETS INDÉSIRABLES
Manifestations digestives : nausées, vomissements, possibilité de surinfections digestives à candida,
diarrhée, selles molles, dyspepsie et douleurs abdominales.
Quelques cas de colites pseudomembraneuses et de colites hémorragiques ont été rapportés.
Manifestations allergiques, notamment urticaire, éosinophilie, oedème de Quincke, gêne respiratoire,
maladie sérique, vascularite, exceptionnellement choc anaphylactique.
Éruptions cutanées maculopapuleuses d'origine allergique ou non..
D'autres manifestations ont été rapportées plus rarement :
Des cas d'hépatite, généralement cholestatique ou mixte, ont été occasionnellement rapportés.
Augmentations modérées et asymptomatiques des ASAT, ALAT ou phosphatases alcalines.
Néphrite interstitielle aiguë.
Leucopénie, neutropénie, agranulocytose, anémie hémolytique, thrombopénie réversibles.
Des cas de convulsions ont été exceptionnellement rapportés (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Possibilité de phlébite ou de douleur au point d'injection, en raison de la présence de potassium.
DC SURDOSAGE
Les manifestations de surdosage peuvent être neuropsychiques, rénales (cristallurie) et digestives. Le traitement
en est symptomatique en surveillant particulièrement l'équilibre hydroélectrolytique. L'amoxicilline et l'acide
clavulanique peuvent être éliminés par hémodialyse.
PP PHARMACODYNAMIE
Classe pharmacothérapeutique : antibactériens à usage systémique (code ATC : J01CR02).
Ce médicament est une formulation associant l'amoxicilline et l'acide clavulanique, puissant inhibiteur de
bêtalactamases. L'acide clavulanique inhibe rapidement et irréversiblement la plupart des bêtalactamases
produites par des bactéries à Gram + et à Gram -. De ce fait, ce médicament se montre actif sur un nombre
important de bactéries, y compris les bactéries résistantes par sécrétion de bêtalactamases de type
essentiellement pénicillinases, que cette résistance soit acquise (staphylocoque doré, gonocoque, Haemophilus
influenzae, colibacille, Proteus mirabilis) ou naturelle (klebsielles, Proteus vulgaris, Bacteroides fragilis).
PP PHARMACOCINÉTIQUE
Chacun des deux composants de la formulation montre sensiblement les mêmes caractéristiques
pharmacocinétiques, notamment : temps du pic sérique, volume de distribution, biodisponibilité, clairance rénale
et demi-vie d'élimination.
Distribution :
Concentrations sériques chez l'adulte :
après administration du produit IV 2 g/200 mg dans 100 ml de solution injectable de chlorure de
sodium à 0,9 %, en perfusion : pics sériques atteints en 30 minutes après le début de la
perfusion :
amoxicilline : 108 µg/ml,
acide clavulanique : 14 µg/ml ;
après administration du produit IV 1 g/200 mg dans 20 ml d'eau pour préparations injectables :
concentration sérique 5 minutes après l'injection :
amoxicilline : 99 µg/ml,
acide clavulanique : 27 µg/ml.
Diffusion des deux composants dans la plupart des tissus et milieux biologiques :
L'amoxicilline et l'acide clavulanique traversent la barrière placentaire. L'amoxicilline passe dans le lait
maternel ; pas de données disponibles chez la femme pour l'acide clavulanique.
Demi-vies d'élimination :
de l'ordre de 1 heure pour les deux composés.
Taux de liaison aux protéines plasmatiques (déterminé par ultrafiltration) de même ordre pour les deux
composants :
17 % pour l'amoxicilline,
22 % pour l'acide clavulanique.
Biotransformation :
L'amoxicilline est très partiellement transformée dans l'organisme en acide pénicilloïque. L'acide
clavulanique est en partie transformé en métabolites de faible poids moléculaire.
Excrétion :
L'élimination de l'amoxicilline et de l'acide clavulanique se fait principalement par voie rénale.
DP CONDITIONS DE CONSERVATION
Après reconstitution :
une utilisation immédiate est recommandée.
DP MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION
Ne préparer la solution qu'au moment de l'injection. Ne pas conserver un flacon entamé.
Lors de la mise en solution, on peut observer une légère coloration rosée transitoire qui vire au jaune pâle,
ou une faible opalescence.
La poudre doit être remise en solution dans de l'eau pour préparations injectables ou une solution injectable
de chlorure de sodium à 0,9 %.
Pour l'administration en perfusion, il est également possible d'utiliser une solution injectable de Ringer
ou de Hartmann.
Ne pas utiliser comme solvant les solutions injectables à base de glucose, de bicarbonate de sodium ou de
dextran.
De façon générale, il est vivement déconseillé de mélanger ce produit dans la même seringue ou dans le
même flacon de perfusion à un autre produit, notamment un corticoïde ou un aminoside.
PRESCRIPTION
LISTE I
*AUGMENTIN
®
oral
amoxicilline, acide clavulanique
FORMES et PRÉSENTATIONS
*
Comprimé pelliculé adulte à 500 mg/62,5 mg : Boîtes de 16 et de 24, sous plaquettes thermoformées.
COMPOSITION
*
Comprimé adulte à 500 mg/62,5 mg :
p cp
Amoxicilline (DCI) trihydratée exprimée en amoxicilline
500 mg
Acide clavulanique (DCI) sel de potassium exprimé en acide clavulanique
62,5 mg
Excipients : crospovidone, silice colloïdale hydratée, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, hyprolose
faiblement substituée. Pelliculage : Opadry OY-S-7300 ou Sepifilm 805 blanc (hypromellose, macrogol 4000,
macrogol 6000, dioxyde de titane E 171).
Teneur en potassium : 12,27 mg, soit 0,31 mmol/cp (soit 24,54 mg/prise).
DC INDICATIONS
Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de ce médicament. Elles
tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles il a donné lieu et de sa place dans l'éventail des
produits antibactériens actuellement disponibles.
Elles sont limitées aux infections dues aux germes reconnus sensibles, notamment à certaines situations où les
espèces bactériennes responsables de l'infection peuvent être multiples et/ou résistantes aux antibiotiques
actuellement disponibles.
Sur ces bases, ce médicament présente un intérêt tout particulier dans les indications suivantes :
Augmentin adulte :
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Otites moyennes aiguës de l'adulte.
Sinusites maxillaires aiguës et autres formes de sinusites.
Surinfections de bronchites aiguës du patient à risque, notamment éthylique chronique,
tabagique, âgé de plus de 65 ans, en cas de risque évolutif ou en seconde intention.
Exacerbations de bronchopneumopathies chroniques.
Pneumopathies aiguës du patient à risque, notamment éthylique chronique, tabagique, âgé de
plus de 65 ans ou présentant des troubles de la déglutition.
Cystites aiguës récidivantes, cystites non compliquées de la femme et pyélonéphrites aiguës
non compliquées dues à des germes sensibles.
Infections gynécologiques hautes, en association à un autre antibiotique actif sur les
chlamydiae (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Parodontites.
Infections stomatologiques sévères : abcès, phlegmons, cellulites.
Traitement de relais de la voie injectable.
Augmentin Enfant :
•
•
•
•
Otites moyennes aiguës du jeune enfant, otites récidivantes.
Sinusites.
Infections respiratoires basses de l'enfant de 30 mois à 5 ans.
Surinfections de bronchopneumopathies chroniques.
•
•
Infections urinaires récidivantes ou compliquées, à l'exclusion des prostatites.
Infections stomatologiques sévères : abcès, phlegmons, cellulites, parodontites.
Augmentin Nourrisson (moins de 30 mois) :
•
•
•
Otites moyennes aiguës.
Infections respiratoires basses.
Infections urinaires.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.
DC POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION
Posologie :
Posologies exprimées en amoxicilline.
Augmentin adulte (cp à 500 mg/62,5 mg ) :
Adulte (poids >= 40 kg) :
•
Adulte normorénal :
• 2 g/jour en 2 prises dans les indications suivantes :
• sinusites maxillaires aiguës ;
• surinfections de bronchites aiguës du patient à risque, notamment éthylique
chronique, tabagique, âgé de plus de 65 ans, en cas de risque évolutif ou en
seconde intention ;
• exacerbations de bronchopneumopathies chroniques ;
• parodontites.
• 3 g/jour en 3 prises dans les indications suivantes :
• autres formes de sinusites ;
• otites moyennes aiguës ;
• cystites aiguës récidivantes, cystites non compliquées de la femme et
pyélonéphrites aiguës non compliquées dues à des germes sensibles ;
• infections gynécologiques hautes, en association à un autre antibiotique actif
sur les chlamydiae (cf Mises en garde/Précautions d'emploi) ;
• infections stomatologiques sévères : abcès, phlegmons, cellulites ;
• pneumopathies aiguës du patient à risque, notamment éthylique chronique,
tabagique, âgé de plus de 65 ans ou présentant des troubles de la
déglutition ;
• traitement de relais de la voie injectable.
•
Adulte insuffisant rénal :
•
Clairance
de la créatinine
Schéma posologique
> 30 ml/min
pas d'adaptation posologique nécessaire
entre 10 et 30 ml/min
1 g/125 mg toutes les 12 à 24 h
< 10 ml/min
pour les patients traités ou non par hémodialyse, les conditions d'utilisation n'ont
pas été établies
Patient âgé :
Pas d'adaptation posologique, sauf si la clairance de la créatinine est <= 30 ml/min
(cf Posologie chez le patient insuffisant rénal).
Mode d'administration :
Voie orale. Prendre ce médicament de préférence en début de repas.
DC CONTRE-INDICATIONS
Absolues :
•
•
•
•
Allergie aux antibiotiques de la famille des bêtalactamines (pénicillines, céphalosporines) : tenir
compte du risque d'allergie croisée avec les antibiotiques du groupe des céphalosporines.
Allergie à l'un des constituants du médicament.
Antécédent d'atteinte hépatique liée à l'association amoxicilline-acide clavulanique.
Poudre pour suspension buvable (tous dosages) : phénylcétonurie, en raison de la présence
d'aspartam (E 951).
Relatives :
•
Méthotrexate (cf Interactions).
DC MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI
Mises en garde :
•
•
•
•
•
La survenue de toute manifestation allergique impose l'arrêt du traitement et la mise en place d'un
traitement adapté.
Des réactions immunoallergiques, dont des réactions d'hypersensibilité (anaphylaxie) sévères et parfois
fatales ont été exceptionnellement observées chez les malades traités par les bêtalactamines.
Leur administration nécessite donc un interrogatoire préalable.
Devant des antécédents d'allergie typique à ces produits, la contre-indication est formelle.
L'allergie aux pénicillines est croisée avec l'allergie aux céphalosporines dans 5 à 10 % des cas. Ceci
conduit à proscrire les pénicillines lorsque le sujet est un allergique connu aux céphalosporines.
La survenue, en début de traitement, d'un érythème généralisé fébrile associé à des pustules doit faire
suspecter une pustulose exanthématique aiguë généralisée (cf Effets indésirables) ; elle impose l'arrêt
du traitement et contre-indique toute nouvelle administration d'amoxicilline seule ou associée.
Poudre pour suspension buvable (tous dosages) : en raison de la présence de maltodextrine (glucose),
ce médicament est contre-indiqué en cas de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.
Précautions d'emploi :
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Comme avec toutes les bêtalactamines, contrôler régulièrement la formule sanguine en cas
d'administration de doses élevées d'amoxicilline.
L'administration de fortes doses de bêtalactamines, chez l'insuffisant rénal ou chez les patients
présentant des facteurs prédisposants tels que des antécédents de convulsions, épilepsie traitée ou
atteintes méningées peut exceptionnellement entraîner des convulsions.
Chez l'insuffisant rénal, pour des clairances de la créatinine inférieures ou égales à 30 ml/min, adapter la
posologie (cf Posologie/Mode d'administration).
L'existence d'un faible débit urinaire est un facteur de risque de survenue d'une cristallurie.
En cas d'administration de doses élevées d'amoxicilline, un apport hydrique suffisant doit être assuré
pour réduire les risques de cristallurie.
Le risque de survenue d'effet indésirable hépatique (cholestase) est majoré en cas de traitement
supérieur à 10 jours et tout particulièrement au-delà de 15 jours.
En cas de traitement prolongé, il est recommandé de surveiller les fonctions hépatique et rénale.
L'association amoxicilline-acide clavulanique doit être utilisée avec précaution en cas d'atteinte
hépatique.
Tenir compte de la teneur en potassium chez les personnes suivant un régime hypokaliémiant
(cf Composition).
Poudre pour suspension buvable en flacon enfant à 100 mg/12,5 mg et nourrisson à 100 mg/12,5 mg :
Tenir compte de la teneur en sodium (cf Composition) chez les personnes suivant un régime hyposodé
strict.
Examens paracliniques :
Incidences sur les paramètres biologiques :
Une positivation du test de Coombs direct a été obtenue en cours de traitement par des bêtalactamines.
Ceci pourrait également survenir chez les sujets traités par l'association amoxicilline-acide clavulanique.
De fausses positivations de ce test liées à la présence d'acide clavulanique ont aussi été observées.
A de très fortes concentrations, l'amoxicilline tend à :
•
•
•
diminuer les résultats des dosages de la glycémie,
interférer dans les déterminations du taux de protides totaux du sérum par réaction colorée,
donner une réaction colorée faussement positive dans les dosages de la glycosurie par la
méthode semi-quantitative colorimétrique.
DC INTERACTIONS
Interactions médicamenteuses :
Déconseillées :
•
Méthotrexate : augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate par inhibition de
la sécrétion tubulaire rénale par les pénicillines.
A prendre en compte :
•
Allopurinol (et, par extrapolation, autres inhibiteurs de l'uricosynthèse) : risque accru de réactions
cutanées.
Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR :
De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients
recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient
apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la
pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes
d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des
cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.
DC GROSSESSE et ALLAITEMENT
Grossesse :
Pour l'amoxicilline, il n'y a pas de données fiables de tératogenèse chez l'animal. En clinique, les études
épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet malformatif ou foetotoxique lié à l'utilisation de l'amoxicilline.
Pour l'acide clavulanique, les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence
d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour,
les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez
l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.
En clinique, l'utilisation de l'acide clavulanique au cours d'un nombre limité de grossesses n'a apparemment
révélé aucun effet malformatif ou foetotoxique particulier à ce jour. Toutefois, des études complémentaires sont
nécessaires pour évaluer les conséquences d'une exposition en cours de grossesse.
Chez des femmes ayant un risque d'accouchement imminent et recevant l'association amoxicilline-acide
clavulanique, a été observée une augmentation du risque d'entérocolite nécrosante chez les nouveau-nés.
En conséquence, l'association amoxicilline-acide clavulanique peut être prescrite pendant la grossesse si besoin.
Allaitement :
Le passage de l'association amoxicilline-acide clavulanique dans le lait maternel est faible et les quantités
ingérées très inférieures aux doses thérapeutiques. En conséquence, l'allaitement est possible en cas de prise de
cet antibiotique.
Toutefois, interrompre l'allaitement (ou le médicament) en cas de survenue de diarrhée, de candidose, ou
d'éruption cutanée chez le nourrisson.
DC EFFETS INDÉSIRABLES
Infections et infestations :
•
Fréquent : candidose cutanéomuqueuse.
Affections hématologiques et du système lymphatique :
•
•
Des cas d'éosinophilie ont été signalés.
Rare : leucopénie (neutropénie), agranulocytose, thrombocytopénie et anémie hémolytique réversibles.
Affections du système immunitaire :
•
Manifestations allergiques, dont urticaire, oedème de Quincke, gêne respiratoire, très rare anaphylaxie
(dont choc anaphylactique), maladie sérique, vascularite d'hypersensibilité.
Affections du système nerveux :
•
•
Peu fréquent : vertiges, céphalées.
Très rare : convulsions.
Affections gastro-intestinales :
•
•
•
•
Très fréquent :
• Augmentin adulte : diarrhées, selles molles.
Fréquent :
• Augmentin adulte : nausées, vomissements.
• Augmentin enfant et nourrisson : diarrhées, selles molles, nausées, vomissements.
Peu fréquent :
• Augmentin adulte, enfant et nourrisson : dyspepsie et douleurs abdominales.
Très rare :
• Colite pseudomembraneuse et colite hémorragique.
• Augmentin enfant et nourrisson : des colorations dentaires superficielles, généralement
réversibles après brossage, ont été rapportées très rarement chez l'enfant avec les formes pour
suspension buvable.
Affections hépatobiliaires :
•
•
Peu fréquent : augmentation modérée et asymptomatique des ASAT, ALAT ou phosphatases alcalines.
Très rare : ictère et/ou hépatite cholestatique ou mixte.
Ces cas semblent survenir plus volontiers chez des patients âgés et de sexe masculin et lors d'un
traitement prolongé (de plus de 10 jours et en particulier pour des traitements supérieurs à 15 jours).
Ces effets surviennent au cours du traitement mais dans certains cas peuvent n'apparaître que plusieurs
semaines après l'arrêt de celui-ci.
L'examen histopathologique du foie met habituellement en évidence une cholestase centrolobulaire.
L'évolution est généralement favorable mais peut être prolongée de quelques semaines. De très rares
cas d'évolution fatale ont été observés.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
•
•
•
Peu fréquent : éruption cutanée, prurit et urticaire.
Rare : érythème polymorphe.
Très rare : syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, dermatite bulleuse ou exfoliative et
pustulose exanthématique aiguë généralisée (cf Mises en garde/Précautions d'emploi). Ces
manifestations cutanées peuvent être plus fréquentes et/ou plus intenses chez des patients présentant
une mononucléose infectieuse ou une leucémie lymphoïde en évolution.
Affections du rein et des voies urinaires :
•
Des cas de néphrite interstitielle aiguë, cristallurie ont été signalés.
DC SURDOSAGE
(début page)
Les manifestations de surdosage peuvent être neuropsychiques, rénales (cristallurie : cf Mises en
garde/Précautions d'emploi) et gastro-intestinales.
Le traitement en est symptomatique en surveillant particulièrement l'équilibre hydroélectrolytique. L'amoxicilline et
l'acide clavulanique peuvent être éliminés par hémodialyse.
PP PHARMACODYNAMIE
(début page)
Classe pharmacothérapeutique : antibactériens à usage systémique (code ATC : J01CR02).
Augmentin est une formulation associant l'amoxicilline et l'acide clavulanique, puissant inhibiteur de
bêtalactamases. L'acide clavulanique inhibe rapidement et irréversiblement la plupart des bêtalactamases
produites par des bactéries à Gram + et à Gram -.
De ce fait, Augmentin se montre actif sur un nombre important de bactéries, y compris les bactéries résistantes
par sécrétion de bêtalactamases de type essentiellement pénicillinases, que cette résistance soit acquise
(staphylocoque doré, gonocoque, Haemophilus influenzae, colibacille, Proteus mirabilis) ou naturelle (klebsielles,
Proteus vulgaris, Bacteroides fragilis).
Spectre d'activité antibactérienne :
Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et
ces dernières, des résistantes : S <= 4 mg/l et R > 16 mg/l ;
CMI pneumocoque : S <= 0,5 mg/l et R > 2 mg/l.
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour
certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale,
surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur
les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.
Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce
bactérienne, la fréquence de résistance acquise en France (> 10 %) est indiquée entre parenthèses
(valeurs extrêmes).
Espèces sensibles :
•
•
•
•
Aérobies à Gram + : Corynebacterium diphtheriae, Enterococcus faecalis, Erysipelothrix
rhusiopathiae, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, staphylococcus méti-S,
streptococcus, Streptococcus bovis, Streptococcus pneumoniae (15 - 35 %).
Aérobies à Gram - : Actinobacillus actinomycetemcomitans, Bordetella pertussis, Branhamella
catarrhalis, Burkholderia pseudo-mallei, campylobacter, capnocytophaga, Citrobacter Koseri,
eikenella, Escherichia coli (10 - 30 %), Haemophilus influenzae, Haemophilus para-influenzae,
klebsiella (0 - 20 %), Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida,
Proteus mirabilis (10 - 20 %), Proteus vulgaris, salmonella (0 - 40 %), shigella (0 - 30 %), Vibrio
cholerae.
Anaérobies : actinomyces, bacteroides, clostridium, eubacterium, fusobacterium,
peptostreptococcus, porphyromonas, prevotella, Propionibacterium acnes, veillonella.
Autres : bartonella, borrelia, leptospira, treponema.
Espèces modérément sensibles (in vitro de sensibilité intermédiaire) :
•
Aérobies à Gram + : Enterococcus faecium (40 - 80 %).
Espèces résistantes :
•
*
Aérobies à Gram + : staphylococcus méti-R .
•
•
Aérobies à Gram - : acinetobacter, Citrobacter freundii, enterobacter, legionella, Morganella
morganii, Proteus rettgeri, providencia, pseudomonas, serratia, Yersinia enterocolitica.
Autres : chlamydia, coxiella, mycobacterium, mycoplasma, rickettsia.
*
La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des
staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.
PP PHARMACOCINÉTIQUE
Les études pharmacocinétiques conduites chez l'adulte ont démontré la bioéquivalence des formes orales.
Chacun des deux composants de la formulation montre sensiblement les mêmes caractéristiques
pharmacocinétiques, notamment : temps du pic sérique, volume de distribution, biodisponibilité, clairance rénale
et demi-vie d'élimination.
Absorption :
La présence d'acide clavulanique ne modifie pas les qualités de l'amoxicilline au plan de l'absorption et
de la biodisponibilité.
Les profils d'absorption des deux composants de ce médicament sont semblables.
L'absorption de l'acide clavulanique est cependant significativement augmentée lorsque le médicament
est pris au début du repas.
Distribution :
Chez l'adulte, les pics sériques après la prise orale d'un sachet dosé à 1 g d'amoxicilline et 125 mg
d'acide clavulanique atteignent des concentrations de l'ordre de :
•
•
13 à 15 mg/l pour l'amoxicilline, en 60 à 90 minutes,
3 à 5 mg/l pour l'acide clavulanique, en 50 à 60 minutes.
Chez l'adulte, les pics sériques après la prise orale de 2 comprimés dosés à 500 mg d'amoxicilline et
62,5 mg d'acide clavulanique atteignent des concentrations de l'ordre de :
•
•
13 à 15 mg/l pour l'amoxicilline, en 60 à 120 minutes,
2 à 3 mg/l pour l'acide clavulanique, en 60 à 100 minutes.
Chez l'enfant, les pics sériques, 30 à 40 minutes après une prise unitaire orale de 26,67 mg/kg
d'amoxicilline et de 3,33 mg/kg d'acide clavulanique de l'association dosée à 100 mg/12,5 mg/ml, sont
de l'ordre de :
•
•
11,37 mg/l pour l'amoxicilline,
2,47 mg/l pour l'acide clavulanique.
Chez le nourrisson, 30 à 60 minutes après une prise unitaire orale de 20 mg/kg d'amoxicilline et de
2,5 mg/kg d'acide clavulanique de l'association dosée à 100 mg/12,5 mg/ml, les pics sériques sont de
l'ordre de :
•
•
7,5 mg/l pour l'amoxicilline,
1,5 mg/l pour l'acide clavulanique.
L'amoxicilline et l'acide clavulanique traversent la barrière placentaire.
L'amoxicilline passe dans le lait maternel ; pas de données disponibles chez la femme allaitante pour
l'acide clavulanique.
Biodisponibilité :
•
•
de l'amoxicilline : 85 %,
de l'acide clavulanique : 75 %.
La diffusion simultanée est de même ordre de grandeur pour chacun des deux composants dans la
plupart des tissus et milieux biologiques. Ainsi, le rapport entre taux tissulaires (ou milieux biologiques)
et taux sériques est en moyenne :
•
•
•
•
dans l'oreille moyenne : de 45 % pour l'amoxicilline, de 30 % pour l'acide clavulanique ;
dans le tissu cutané : de 33 % pour l'amoxicilline, de 26 % pour l'acide clavulanique ;
dans la bile : de 86 % pour l'amoxicilline, de 50 % pour l'acide clavulanique ;
dans le liquide pleural : de 71 % pour l'amoxicilline, de 91 % pour l'acide clavulanique.
Dans le liquide péritonéal et les expectorations, l'amoxicilline et l'acide clavulanique sont également
retrouvés.
Demi-vies d'élimination :
Pour 1 sachet dosé à 1 g d'amoxicilline et 125 mg d'acide clavulanique :
•
•
60 à 70 minutes pour l'amoxicilline,
55 à 65 minutes pour l'acide clavulanique.
Pour 2 comprimés dosés à 500 mg d'amoxicilline et 62,5 mg d'acide clavulanique :
•
•
55 à 100 minutes pour l'amoxicilline,
55 à 80 minutes pour l'acide clavulanique.
Taux de liaison aux protéines plasmatiques (déterminé par ultrafiltration) de même ordre :
•
•
17 % pour l'amoxicilline,
22 % pour l'acide clavulanique.
Biotransformation :
L'amoxicilline est très partiellement transformée dans l'organisme en acide pénicilloïque. L'acide
clavulanique est en partie transformé en métabolites de faible poids moléculaire.
Excrétion :
L'élimination de l'amoxicilline et de l'acide clavulanique se fait principalement par voie rénale.
Chaque composant est retrouvé dans les urines sous forme active, à très fortes concentrations :
•
•
supérieures à 1 000 mg/l pour l'amoxicilline,
supérieures à 150 mg/l pour l'acide clavulanique,
dans les urines recueillies entre 2 et 4 heures, après une dose de 500 mg d'amoxicilline et 125 mg
d'acide clavulanique.
Les quantités dosées dans les urines recueillies pendant les 6 premières heures représentent :
•
•
65 % de la dose administrée pour l'amoxicilline,
30 à 45 % de la dose administrée pour l'acide clavulanique.
Chez l'insuffisant rénal :
En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 10 ml/min), la demi-vie de l'acide
clavulanique augmente moins que celle de l'amoxicilline qui conditionne l'adaptation éventuelle de la
posologie.
DP CONDITIONS DE CONSERVATION
(début page)
Poudre pour suspension buvable en flacon :
Avant reconstitution : à conserver à une température comprise entre + 15 °C et + 25 °C et à l'abri de
l'humidité.
Après reconstitution de la suspension : à conserver 7 jours au maximum à une température comprise
entre + 2 °C et + 8 °C au réfrigérateur.
PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE
LISTE I
(début page)
*ULTRA-LEVURE
®
50 mg
Saccharomyces boulardii
FORMES et PRÉSENTATIONS
Gélule à 50 mg (blanc opaque) : Flacons de 20 et de 50.
COMPOSITION
p gélule
*
Saccharomyces boulardii
50 mg
Excipients : saccharose, stéarate de magnésium, lactose monohydraté. Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde
de titane (E 171), dioxyde de soufre. Calibrage : n° 2.
*
cellules de levures
DC INDICATIONS
Traitement symptomatique d'appoint de la diarrhée, en complément de la réhydratation.
L'importance de la réhydratation par soluté de réhydratation orale ou par voie intraveineuse doit être adaptée en
fonction de l'intensité de la diarrhée, de l'âge et des particularités du patient (maladies associées...).
DC POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION
Posologie :
Réservé à l'adulte et à l'enfant de plus de 6 ans. 4 gélules par 24 heures, en deux prises.
Mode d'administration :
Voie orale. Les gélules doivent être avalées avec un verre d'eau. La prise de gélule est contre-indiquée chez
l'enfant de moins de 6 ans car elle peut entraîner une fausse-route. La lyophilisation de la substance active
garantit la bonne stabilité et la vitalité de Saccharomyces boulardii.
DC CONTRE-INDICATIONS
•
•
Hypersensibilité à l'un des constituants.
Patients porteurs d'un cathéter veineux central (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
DC MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI
Mises en garde :
Il est recommandé de ne pas ouvrir les gélules dans l'environnement de patients porteurs d'un cathéter veineux
central, pour éviter toute colonisation, en particulier manuportée, du cathéter. En effet, il a été rapporté chez des
patients porteurs d'un cathéter veineux central, même non traités par Saccharomyces boulardii, de très rares cas
de fongémie se traduisant le plus souvent par de la fièvre et des hémocultures positives à saccharomyces.
Dans tous les cas, ces incidents ont évolué favorablement après administration d'un traitement antifongique et, le
cas échéant, après ablation du cathéter. Chez l'enfant de plus de 6 ans : si, au bout de 2 jours de traitement, la
diarrhée persiste, la conduite à tenir devra être réévaluée et la nécessité d'une réhydratation par soluté de
réhydratation orale ou par voie intraveineuse devra être envisagée.
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance
au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose
(maladies héréditaires rares).
Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une
intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou un déficit en
sucrase/isomaltase.
Précautions d'emploi :
L'enfant de plus de 6 ans et l'adulte devront être informés de la nécessité de :
•
•
se réhydrater par des boissons abondantes, salées ou sucrées, afin de compenser les pertes liquides
dues à la diarrhée (la ration quotidienne moyenne en eau est de 2 litres) ;
s'alimenter le temps de la diarrhée, en excluant certains apports, et particulièrement les crudités, les
fruits, les légumes verts, les plats épicés, ainsi que les aliments ou boissons glacés, et en privilégiant les
viandes grillées, le riz.
Ultra-levure étant constitué de cellules vivantes se développant à 37 °C, ne pas le mélanger avec un l iquide ou un
aliment trop chaud (plus de 50 °C), glacé ou alcool isé.
DC INTERACTIONS
Interactions médicamenteuses :
De par sa nature fongique, ne pas associer à un antifongique oral ou systémique.
Aucune interaction avec d'autres médicaments n'est attendue.
DC GROSSESSE et ALLAITEMENT
Il n'y a pas de données fiables de tératogenèse chez l'animal.
En clinique, aucun effet malformatif ou foetotoxique particulier n'est apparu à ce jour. Toutefois, le suivi de
grossesses exposées à ce médicament est insuffisant pour exclure tout risque.
En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser ce médicament pendant la
grossesse.
DC EFFETS INDÉSIRABLES
•
•
Système immunitaire :
Très rarement : réactions allergiques (pouvant aller jusqu'à l'oedème de Quincke), rougeurs,
démangeaisons.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Rarement : urticaire.
DC SURDOSAGE
En raison de la nature et de la pharmacocinétique du produit, aucun symptôme n'est à craindre lors de
surdosage.
PP PHARMACODYNAMIE
Micro-organismes antidiarrhéiques, flore de substitution (code ATC : A07FA02 ; A : voies digestives et
métabolisme).
PP PHARMACOCINÉTIQUE
Après administration orale réitérée, Saccharomyces boulardii transite vivant dans le tube digestif sans le
coloniser. Saccharomyces boulardii disparaît rapidement des selles, 2 à 5 jours après l'arrêt du traitement.
DP MODALITÉS DE CONSERVATION
Durée de conservation : 3 ans.
A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C , à l'abri de l'humidité.