Accoutumances aux antibiotiques DR C.Rochefort-Morel Service de pneumologie CHU Rennes Conflits d’intérêts l Pas de conflit d’intérêt pour ce sujet l Je soutiens la création d’un DES d’allergologie Allergies médicamenteuses Réactions allergiques médicamenteuses: 3 à 6% des patients admis à l’hôpital l Complexifie la prise en charge l l l l Emergence de résistance aux antibiotiques Peu de nouveaux ATB Situations complexes: VIH, Mucovsicidose Accoutumance Allergie médicamenteuse=Contre Indication Hypersensibilité non Immunologique: Aspirine Mais parfois indication impérative Accoutumance Ou « desensitization » Induit un état de tolérance temporaire à un médicament donné pour lequel le patient présentait une hypersensibilité IgE, non IgE, mécanisme non immunologique Retour à l’état antérieur à l’arrêt Accoutumance l Premières publications l Lancet 1944 Accoutumance l Induction de tolérance l l Pas une désensibilisation spécifique: l’effet s’estompe à l’arrêt (4 demi vies?) A répéter si besoin (mucoviscidose, chimiotherapies…) L’accoutumance est à distinguer du test de provocation Cernadas et all, Allergy 2010, Solensky et all Ann All Asth Immunol 2010 Mécanismes l L’augmentation progressive à dose infra thérapeutique du médicament « allergéne » entraînerait: l l l l l Production d’IgG « ac bloquants » Inhibition synthèse IgE spécifiques Consommation AC anti médicaments Antigènes se lient aux IgE à la surface des cellules, mais sans pontage des IgE Diminution des récepteurs IgE sur les mastocytes l par internalisation des récepteurs, l les mastocytes ne répondent plus à l’antigène Mal élucidés Mécanismes l Modèles murins d’anaphylaxie peni V l l Accoutumance orale à la peniV Dosage histamine et PAF toutes les 15min l l l taux d’histamine et PAF diminues par rapport au contrôle, avec peu de degranulation mastocytes tissulaires sous acoutumance suggere un certain degré de « desensibilisation » specifique des matocytes, temporaire A noter : amelioration voire negativation des TC apres acoutumance selon certains auteurs (beta lact) Woo, Allergy 2006 Indications l Réactions immunoallergiques l Bilan allergologique, avec diagnostic d’hypersensibilité l l l l Ou réintroduction positive Absence d’alternative disponible La molécule est plus efficace que les alternatives Indication posée par allergologue l Dans une structure de soins adaptée (réanimation proche) Non standardisée, protocoles publiés Possible chez l’enfant Indications Réaction HSI l si TC négatifs et réaction légère : = perfusion du traitement +/- prémédication l si TC négatifs et réaction modérée-sévère l = accoutumance l Si TC positifs : accoutumance Liu. Clin Exp Allergy 2011 Contre indications l l l En cas risque de décompensation maladie sous jacente (asthme non contrôlé VEMS<70%, pathologie cardiaque) Situation hémodynamique instable, Betabloquants En cas d’anaphylaxie, d’insuffisance hépatique ou rénale ou de risque de décompensation par l’accoutumance: Balance bénéfice/risque Contre indication absolue: l l l l l Vascularite, réaction cytotoxique sévère Toxidermie bulleuse SJS, DRESS Grossesse? Cernadas et all, Allergy 2010, Solensky et all Ann All Asth Immunol 2010 Protocoles l l Surveillance étroite, garde veine Accord du patient: l l l Equipes entraînées En Soins intensifs si anaphylaxie Fonction respiratoire normale pour les asthmatiques (VEMS>70%) Arrêt des bêtabloquants Pas d’anti histaminiques A distance de la réaction initiale l l l l l consentement éclairé Education sur les signes d’hypersensibilité avec protocole Protocoles l Administration régulière de doses progressivement croissantes (facteur 2 à 10) l l l l l 15 à 60 min Minimum 10 paliers En 24H en moyenne Voie orale, SC, IV… l Possibilite de debuter per os puis IV l Voie qui sera utilisée ensuite Risque de récidive d’une réaction pdt l’accoutumance Protocoles l Dose initiale Classiquement 1/10000 à 1/100 de la dose therapeutique l 1/1000000 à 1/10000 dose therapeutique si anaphylaxie l Titration si tests cutanés l Voie orale: Dose négative en IDR (si IDR positives, non irritantes) l Voie IV: dose 10 à 100 fois plus faible l Concentration de l’IDR negative mg/ml *volume injecté l Dose finale: l l l l l dose thérapeutique, qui sera renouvelée ensuite Attention aux surdosages Voie orale souvent mieux tolérée, Meilleure tolérance si facteur 2 Cernadas et all, Allergy 2010 Complications l Réactions légères à modérées l l Récidive de l’accident initial l l Anaphylaxie, Urticaire… Mais aussi l l l Penicillines: 30 à 80% des séries Exantheme bulleux, fièvre, éruptions, maladie sérique, infiltrats pulmonaires… En cas de complication: l l l traitement puis reprise du protocole avec modifications de dose, d’intervalle, mise en place de traitement adjuvant si besoin Reprise à dose antérieure, avec intervalles plus longs… Stop….si anaphylaxie l l Pas de consensus Rares échecs Protocoles Surveillance hépatique, eosinophiles, NFS l Effets temporaires, l l l l l l Pas une désensibilisation Nécessite poursuite du ttt pour être efficace S’estompe à l’arrêt de la procédure Reprendre la procédure si STOP Protocoles publiés, l parfois protocole au cas par cas Protocoles l Résultats l Bons le plus svt l l l Bactrim chez patients VIH: 60 à 95% Parfois nécessite anti H1, CTC, antipyrétiques Efficacité thérapeutique du traitement identique Antibiotiques l Thérapeutiques urgentes, pronostic vital engagé l l Tests cutanés rarement faisables Histoire clinique initiale § § l l ATCD Lors du debut du traitement Emergence de résistance Patients instables Anti tuberculeux Betalactamines Cotimoxazole Anti tuberculeux l Réactions d’hypersensibilité : 4 à 5% des cas l l l l Pyrazinamide++ Rifampicine Isoniazide:hypersensibilité pour 2 % des patients ethambutol Antituberculeux l Tests cutanés peu fiables l l l l l INH, PZA: faux negatifs RMP: irritants (0,006mg/ml IDR) TPO? Hypersensiblité IgE et non IgE dpdte Nécessité de Traitements++ l En pratique l Réintroductions progressives par molécule l Accoutumances orales si echec Antituberculeux l Protocoles efficaces pour chaque atb l l l RMP 75 à 82% INH 75 à 79% l Meilleurs résultats si dose initiale très faible Protocoles pour le RIFATER® Tsuyuguchi K , Kekkaku 2011 Meybeck, Rev Franç All 2003 Antituberculeux Effets secondaires: Rash cutané, EMP, fievre, Logsdon Ped All Immunol 2014, L PUR OZYIGIT Rev Fran All 2011 Betalactamines l 1 à 10% de la population est allergique aux betalactamines l l l l l Penicilline: 9% (auto questionnaire) 15% des patients hospitalisés Nombreuses publications avant les années 80: arrivée des céphalosporines Moins d’impasse thérapeutique, indications plus restreintes Succès dans 80 à 96% des séries penicillines Cernadas Allergy 2010, Solensky Ann All Cin Imm, Legendre Clin Inf Dis 2014 Betalactamines l Accoutumance orale mieux tolérée l l Mais possibilité debuter iv puis per os Parfois poursuite IVSE Position paper general considerations on rapid desnsitization for drug hypersensitivity Allergy 2010 Betalactamines l Accoutumance pour les céphalosporines l l l Efficaces Petites séries A envisager l l si allergie C si allergie peni , TC+ peni et C, necessite C Win, JACI 2005 Betalactamines l Grossesse:(Am J Perinat 1997 Chisholm) l accoutumances à la peni (syphillis) l 16 patientes, l per os, IV Betalactamines l Grossesse et mucoviscidose l l Allergie amox (détresse respiratoire), piperacilline-tazobactam (urticaire géant), cefepime(urticaire) et vancomycine Pneumopathie à SARM, muco, 12 SA l Impasse: proposition CEFTAROLINE . C5G § § Allergies croisées avec autres cephalosporines? Validité des tests cutanés? Betalactamines l Ceftaroline l l l Dose initiale:1/100000 (0,0002mg/ml) 12 étapes Dose thérapeutique 600 mg*2/jour Kuhlen J Open Forum Inf Dis 2015 l Autres bétalactamines l l Bien tolérées, nombreux protocoles Possibilité d’effectuer l’accoutumance par voie IV continue Cotrimoxazole l Séries chez patient VIH l l Réactions lors de prophylaxie (10 à 30%) et lors des traitements curatifs (30 à 65%) Plus de reactions chez ces patients l Modérées, eruption febricule le plus svt l Hypotheses: § § § l l Derives réactifs des sulfamides par acetylation ou oxydation plus importants qui se comportent comme des haptenes Amplification par le SMX ou ses reactifs d’une reaction immunologique contre les proteines virales Activation directe par les sulfamides des LY T Nombreux protocoles, également pour anti retroviraux Bilan allergologique non fiable: mécanisme IgE et non Ige cotrimoxazole l 44 patients VIH + l l l l 11 patients : eruption macuopapapuleuse entre J1 et J11, traitée pr antiH1, poursuite du ttt Dose cible 400/80mg 4 echecs: symptômes pdt plus de 8 jours 91% tolerance à 6 mois Demoly P, JACI 1998 cotrimoxazole 1 Etude: pas de différence statistique entre TP et protocole d’accoutumance chez patient VIH (72 versus79%) l Bons résultats ds 80 à 100% des séries l Accoutumance décrite pdt la grossesse (toxoplasmose) l Patients non VIH: l l l protocoles sur 1 jour 98% efficacité >1 jour: 76% Bonfanti, Biomed Pharmacother 2000, Nucera, Allergy 2000, Pyle JACIPractice 2014 Autres l l l l l Macrolides Quinolones Colistine Dapsone Cyclines: l l l Rares allergies authentifiées Qqes cas publiés d’accoutumance Linezolide (Bagwell Ann Pharmacother 2013: 16 paliers, mais hypersensibilité à toutes les classes?) l l Utilisation per os de la forme injectable… Metronidazole (Kuruora JACI 1991) 0,0025mg à 1000 mg, 8 etapes Clarithromycine Hypersensibilité chez 0, 4% à 3 % des enfants Tests cutanés en cours d’évaluation l Macrolides: mycobactéries atypiques l Protocoles enfants et adultes l Petito Jaci 2013 Vancomycine l Red Man Syndrome: l l Réaction non specifique, action directe sur les mastocytes Amélioré par la diminution de la vitesse de perfusion (10 mg/min) Mais aussi anaphylaxie, SJS l En cas d’échec de perfusion lente, possibilité d’accoutumance l Vancomycine Serie de 7 patients, indication absolue de vancomycine, echec perfusion lente. 100% de succès Ann Allergy Asthm Immunol 2010 Drug allergy An Update Practice Parameter La mucoviscidose l Risque d’allergie aux betalactamines de 6 a 22% (1 à 10% pop générale) l l Ureidopenicillines 24,6% Carbapenemes 25% Alternatives thérapeutiques moins fréquentes l Efficace ds 75% à 100% des cas l Surtout par voie IV l l l Plus facile a manier Moins de pbme d’absorption (Muco) La mucoviscidose l Moss 1984 l l l l 15 patients hypersensibilité penicillines Dont 13: TC et /ou Ige + Accoutumance piperacilline ou ticar 25 procedures+/26 l Remplacé par mezlocilline puis cefotaxime J Pediatr 1984 Moss La mucoviscidose Bilan allergologique rarement possible histoires cliniques++ Fonction pulmonaire altérée Usage fréquent de prémédication La mucoviscidose l Cas particulier: Aztreonam en nebulisation Cayston® l l l l 3 patients avec hypersensibilité Aztreonam Acoutumance IV 11 paliers, de 0,5mg à 500 mg puis en nebulisation 1%, 10% puis 90% de la dose totale Meropenem: 12 paliers Kwak, JACI 2013 Mucoviscidose l Ciprofloxacine l Protocoles Per os, IV Lantner JACI 1995, De Cuyper JACI 1997, N Just, Rev franc All Immunol Clin 2002 Legendre D, Clin Inf Dis 2014 Conclusions Accoutumance desensibilisation reintroduction Conclusions Indications précises l Protocoles publiés l l l l Conditions de réalisation Protocoles « maison » TRAM Position paper general considerations on rapid desnsitization for drug hypersensitivity Allergy 2010