Les indications d’un test RER les outils somatiques utilisés R. Guimbaud Intérêts test RER 1. Intérêt diagnostique 2. Intérêt pronostique 3. Intérêt dans la prédiction de la réponse au traitement Intérêts test RER 1. Intérêt diagnostique : Sd de Lynch 2. Intérêt pronostique 3. Intérêt dans la prédiction de la réponse au traitement Syndrome de Lynch (HNPCC : Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer) 40% à 70 ans Gène MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM) Plurifocaux Métachrones Risque familial âge moy. 40 ans Risque individuel Côlon rectum Endomètre Transmission : 50% (autosomique dominant) Pénétrance ~ 50% à 70% Voies urinaires Grêle Ovaire Estomac SNC… Salovaara JCO 2000 Hemminki BJC 2001 Katballe Gut 2002 ERISCAM Syndrome de Lynch ou HNPCC (Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer) I 70 ans 50 ans II K endomètre à 54 ans CCR à 44 ans CCR à 48 ans 67 ans III 43 ans IV 2 2 40 ans 38 ans 27 ans 2 10 ans 12 ans 10 ans 6 ans 18 ans I 70 ans 50 ans II K endomètre à 54 ans CCR à 44 ans CCR à 48 ans 67 ans III 43 ans IV 2 2 40 ans 38 ans 27 ans 2 10 ans 12 ans 10 ans 6 ans 18 ans Mutation identifiée (Confirmer le diagnostic d’HNPCC) Proposer test prédictif / apparentés I 70 ans II Pas de K endomètre à 54 ans III 50 ans mutation MLH1 CCR à 44 ans MLH1 43 ans CCR à 48 ans Pas de mutation 40 ans 67 ans MLH1 38 ans 27 ans MLH1 IV 2 2 2 10 ans Diagnostic de certitude 12 ans 10 ans 6 ans 18 ans Avril 2009 • Coloscopie indigo carmin – Dès 20 ans – Tous les 1,5 à 2 ans (sans excéder 2 ans) – Jusqu’à … • Ex Gynéco + écho (+ biopsie) – Dès 30-35 ans – Tous les 2 ans Questions en suspend : Autres cancers du spectre ? / corrélations avec génotype ? Avril 2009 • Coloscopie indigo carmin – Dès 20 ans – Tous les 1,5 à 2 ans (sans excéder 2 ans) Dépistage – Jusqu’à … Prévention • Ex Gynéco + écho – Dès 30-35 ans – Tous les 2 ans (+biopsie) - 60% Questions en suspend : Autres cancers du spectre ? / corrélations avec génotype ? HNPCC lié à mutation MSH6 Utérus 55 ans (col ? Corps ?) Côlon G 48 ans HNPCC lié à mutation MLH1 73 ans 48 ans 16 ans 14 ans 28 ans 32 ans 34 ans 65 ans 5 K côlon 35 ans 53 ans 22 ans 68 ans 27 ans 21 ans HNPCC lié à mutation MSH6 dcd à 50 ans K? 90 ans dcd à 75 ans dcd à 79 ans T estomac Dg 75 ? T utérus Dg 73 49 ans 50 ans 67 ans 63 ans T côlon Dg 47 Pas de colo : refus Colo : polypes T rectum Dg 60 42 ans 36 ans 31 ans 5 ans HNPCC lié à mutation PMS2 I dcd à 69•ans IDM dcd à 62•ans dcd à 75•ans Tuberculose dcd à 79•ans II 80•ans 80•ans Diabète 78•ans âgée de 67•ans III 45•ans 45•ans 44•ans 45•ans 48•ans 50•ans 52•ans T rectum, Dg 41 43•ans T urothélial, Dg 51 T duodénojéjunal, Dg 51 IV 17•ans 13•ans 10•ans 26•ans 30•ans 32•ans26•ans 14•ans 33•ans 21•ans 30•ans 32•ans 27•ans V 5•ans 7•ans 9•ans CCR < 60 ans CCR + ATCD (perso ou fam 1er °) K spectre HNPCC Spectre HNPCC : Endomètre, Voies U. Hautes, Grêle… ovaire, estomac Forme juvénile « sporadique » de CCR Rectum 22 ans Forme « sporadique » de CCR Côlon 53 ans Côlon 73 ans Côlon > 70 ans Polypes 50 ans MMR / RER / IMS Mismatch Repair (réparation des mésappariements) Replicative Error (erreurs de réplication) • Protéines MMR : – Réparation des erreurs de mésappariement (RER) – RER : erreurs fréquentes au cours de la réplication ; surtout sur séquences nucléotidiques répétitives (TATATA…) • Perte de fonction d’une protéine MMR* : – Défaut de réparation des erreurs de mésappariement = accumulation des erreurs. • Microsatellites : – Séquences du génome (non codant) répétées en tandem mono, di, tri, .. Nucléotidiques – RER « spontanément » fréquentes • Par mutation germinale (puis hit somatique) • Par événement somatique (hyperméthylation promoteur MLH1) (puis 2ème hit) Instabilité Microsatellitaire Test RER (IMS ou IHC) (sensibilité / spécificité) & BRAF & Méthylation MLH1 sensibilité >> 90% spécificité faible CCR / Lynch Tous les CCR Lynch : IMS mutation germinale + hit somatique Cancer proximal (en amont de l’angle G) Sujet âgé CCR sporadiques : IMS (15%) Lynch : < 20% des RER + hyperméthylation du promoteur de MLH1 1ère étape : sélection clinique CCR chez lesquels un Sd de Lynch doit être recherché : CCR < 60 ans 2ème étape : Test RER sur tumeur CCR + ATCD (perso ou fam 1er °) 1/10 K spectre HNPCC Test RER + (15 à 20%) 3ème étape : Cs oncoGénénétique Recherche mutation germinale (50 à 60%) Spectre HNPCC : Endomètre, Voies U. Hautes, Grêle. Interrogatoire / enquête CCR + ATCD Critères d’Amsterdam perso ou fam 1er° de K HNPCC CCR < 60 ans HNPCC très probable Interrogatoire / enquête CCR + ATCD Critères d’Amsterdam perso ou fam 1er° de K HNPCC CCR < 60 ans Test RER (IMS + IHC) HNPCC très probable Interrogatoire / enquête CCR + ATCD Critères d’Amsterdam perso ou fam 1er° de K HNPCC CCR < 60 ans Négatif : CCR « Sporadique » Test RER (IMS + IHC) HNPCC très probable Interrogatoire / enquête Critères d’Amsterdam CCR + ATCD perso ou fam 1er° de K HNPCC CCR < 60 ans Négatif : CCR « Sporadique » Test RER (IMS + IHC) Positif : HNPCC probable ou possible HNPCC très probable Interrogatoire / enquête Critères d’Amsterdam CCR + ATCD perso ou fam 1er° de K HNPCC CCR < 60 ans Négatif : CCR « Sporadique » Test RER (IMS + IHC) Positif : HNPCC probable ou possible IHC : ext° MSH2/MSH6 HNPCC très probable Interrogatoire / enquête Critères d’Amsterdam CCR + ATCD perso ou fam 1er° de K HNPCC CCR < 60 ans Négatif : CCR « Sporadique » Test RER (IMS + IHC) Positif : HNPCC probable ou possible IHC : ext° MLH1 IHC : ext° MSH2/MSH6 HNPCC très probable Interrogatoire / enquête Critères d’Amsterdam CCR + ATCD perso ou fam 1er° de K HNPCC CCR < 60 ans Négatif : CCR « Sporadique » Test RER (IMS + IHC) Positif : HNPCC probable ou possible IHC : mut BRAF ext° MLH1 IHC : 0 mut BRAF ext° MSH2/MSH6 HNPCC très probable Interrogatoire / enquête Critères d’Amsterdam CCR + ATCD perso ou fam 1er° de K HNPCC CCR < 60 ans Négatif : CCR « Sporadique » Test RER (IMS + IHC) HNPCC improbable Positif : HNPCC probable ou possible IHC : mut BRAF Hyperméthylation Promoteur MLH1 ext° MLH1 IHC : 0 mut BRAF ext° MSH2/MSH6 HNPCC très probable Interrogatoire / enquête Critères d’Amsterdam CCR + ATCD perso ou fam 1er° de K HNPCC CCR < 60 ans Négatif : CCR « Sporadique » Test RER (IMS + IHC) HNPCC improbable Positif : HNPCC probable ou possible IHC : ext° MLH1 mut BRAF Hyperméthylation Promoteur MLH1 IHC : 0 mut BRAF HNPCC possible ext° MSH2/MSH6 HNPCC très probable Interrogatoire / enquête Critères d’Amsterdam CCR + ATCD perso ou fam 1er° de K HNPCC CCR < 60 ans Négatif : CCR « Sporadique » Test RER (IMS + IHC) HNPCC improbable Positif : HNPCC probable ou possible IHC : ext° MLH1 mut BRAF Hyperméthylation Promoteur MLH1 IHC : ext° MSH2/MSH6 0 mut BRAF HNPCC possible Mut MMR ? HNPCC très probable Interrogatoire / enquête Critères d’Amsterdam CCR + ATCD perso ou fam 1er° de K HNPCC CCR < 60 ans Négatif : CCR « Sporadique » Test RER (IMS + IHC) HNPCC improbable Positif : HNPCC probable ou possible IHC : ext° MLH1 mut BRAF Hyperméthylation Promoteur MLH1 IHC : ext° MSH2/MSH6 HNPCC très probable 0 mut BRAF HNPCC possible Mut MMR ? Mutation MMR identifiée HNPCC affirmé Interrogatoire / enquête Critères d’Amsterdam CCR + ATCD perso ou fam 1er° de K HNPCC CCR < 60 ans Négatif : CCR « Sporadique » Test RER (IMS + IHC) HNPCC improbable Positif : HNPCC probable ou possible IHC : ext° MLH1 mut BRAF Hyperméthylation Promoteur MLH1 IHC : ext° MSH2/MSH6 HNPCC très probable 0 mut BRAF HNPCC possible Mutation MMR non identifiée Mut MMR ? Mutation MMR identifiée HNPCC affirmé 1ère étape : sélection clinique CCR chez lesquels un Sd de Lynch doit être recherché : CCR < 60 ans 2ème étape : Test RER sur tumeur CCR + ATCD (perso ou fam 1er °) 1/10 K spectre HNPCC Test RER + (15 à 20%) 3ème étape : Cs oncoGénénétique Recherche mutation germinale (50 à 60%) Spectre HNPCC : Endomètre, Voies U. Hautes, Grêle. Intérêts test RER 1. Intérêt diagnostique 2. Intérêt pronostique 3. Intérêt dans la prédiction de la réponse au traitement Stade Gryfe et al. N Engl J Med 2000;342:69-77 607 malades < 50 ans avec CCR 38 vs 59%, p 0 = 001 Tumeurs MSI : - Plus invasives localement (+ de pT4) - Moins d’envahissement métastatique ganglionnaire et à distance (st III-IV) Pronostic Tous stades confondus Compilation de 32 études, 7642 CCR dont 1277 MSI-H (16,7%) RR décès est de 0,65 ; IC95% [0,59 – 0,71], Popat et al. JCO 2005 ; 23:609-618 2005 Pronostic stades II-III 13 études, 2935 CCR dont 508 MSI-H (17%) MSI = bon pronostic RR décès est de 0,67 ; IC95% [0,58 – 0,78], Popat et al. JCO 2005 ; 23:609-618 2005 Pronostic stades II-III CHIR seule R CHIR puis 5FU N = 547 Patients non traités MSI MSS Sargent J Clin Oncol 2010; 28: 3219-3226 Mais… Pronostic… en pratique • Stade III : RAS (chimio adjuvante) • Stade II : très bon pronostic… Sauf si mutation BRAF Intérêts test RER 1. Intérêt diagnostique 2. Intérêt pronostique 3. Intérêt dans la prédiction de la réponse au traitement Rappel / chimio adjuvante des CCR • Stade III : OUI (standard) – FOLFOX – Alternative : 5FU • Stade II : NON – Sauf pour stade II « haut risque » – 5FU MSI et 5FU adjuvant méta-analyse 7 études, 3690 pts (II: 810, III: 2444) MSI-H CT vs pas CT (5FU) Survie sans récidive Survie globale Interaction significative entre statut MSI-H et effet de la chimiothérapie avec absence de bénéfice de la chimio adjuvante si MSI-H (SSR et SG) Des Guetz et al. Eur J Cancer 2009;45:1890 • 457 pts (stade II-III), 5 essais randomisés • MSI (15%) • Analyse poolée (Ribic et al. N Engl J Med 2003) Tumeur MSS Tumeur MSI 5-FU 5-FU chir chir • Absence de bénéfice du 5FU adjuvant en cas de tumeur MSI - stade III : HR=1,01 ; IC95% : 0,41-2,51 ; p=0,98 - stade II : HR=2,3 ; IC95% : 0,85-6,24 ; p=0,09 +++ pas de 5FU Stade II Statut MSI et FOLFOX adjuvant? • 303 cancers coliques stade III traités par FOLFOX: 34 (11,2% MSI) MSI (n=34) MSS (n=269) p Tx SSM 3 ans 90,5% 73,8% 0,027 Tx SG 5 ans 96,8% 86,9% 0,23 MSI MSS Analyse multivariée: Statut MSI = seul facteur indépendant de bon pronostic en survie sans maladie (HR= 4,48; p=0,015) • Valeur pronostique du statut MSI chez les pts traités par FOLFOX • Valeur prédictive du bénéfice du FOLFOX en adjuvant? (non randomisé, pas de bras contrôle sans FOLFOX) MOSAIC, NSABP-C07 Zaanan A et al. Clin Cancer Res 2011; 17:7470-7478 Statut MSI et réponse à la chimiothérapie: what else? En situation adjuvante MSI: bénéfice de l’irinotecan (IFL) …mais irinotecan n’a pas l’AMM en adjuvant! Bertagnolli et al. JCO 2009;27:1814 En situation métastatique - Méta-analyse 6 études (5FU+/- oxaliplatine ou irinotecan), 964 pts Pas d’impact du statut MSI sur la réponse à la chimio (SSP et SG non analysées) - Etude rétrospective, n=72, FOLFIRI Meilleure réponse si statut MSI Aucun impact en pratique Des Guetz et al. Anticancer Research 2009 Fallik et al. Cancer Research 2003;63:5738 En 2013 en pratique Situation clinique Impact Diagnostic Lynch Analyse constitutionnelle (MMR) ou non ? * Pronostic Cancer colique de stade II Excellent pronostic Pas de chimio adjuvante Prédiction de la réponse à la chimiothérapie Cancer colique de stade II Cancer colique de stade III Cancer métastatique Pas de CT adj par 5FU Pas d’impact si FOLFOX ? * Associée à l’histoire personnelle et familiale, IHC +/- mutation BRAF