Thérapeutiques ciblées - Longue Vie et Autonomie
publicité
Thérapies moléculaires ciblées 2016 Dr Pierre COMBE, Oncologie médicale HEGP [email protected] Thérapie Moléculaire Ciblée Le modèle LMC Translocation Bcr-Abl Imatinib (Glivec©) Les disciples 1 maladie 1 anomalie moléculaire spécifique 1 mécanisme oncogénique 1 thérapie moléculaire ciblée Démembrement moléculaire Cibles multiples Cible sans mécanisme identifié Cibler le micro-environnement Modèles de Thérapies ciblées Cancer du sein 20% Her2+++ => Trastuzumab + pertuzumab Adénocarcinome bronchique 10% EGFR muté => Erlotinib Mélanome 50% BRAF muté => Vemurafenib Cancer de l’ovaire 20% BRCA muté => Olaparib Cancer du rein 100% => Sunitinib 1 cible identifiée 1 mécanisme oncogénique Bénéfice en survie globale Extension à d’autres tumeurs Quelle cible? Mécanisme oncogénique Cellule tumorale ou micro-environnement ? Cible unique ? Biomarqueur ? Limiter les toxicités Mécanismes de résistance et d’échappement aux thérapies ciblées: voies alternes et mutations secondaires =>Efficacité souvent limitée dans le temps La cible Forte spécificité => peu de toxicité mais échappement par voies alternes ? Sorafénib Sunitinib Avantage et inconvénients d’un spectre plus large ? Quel type de TMC ? • Les anticorps monoclonaux mAb • Les inhibiteurs de tyrosine kinase TKI 1/ Ciblage de HER : blocage du signal de prolifération Ciblage de HER: Mécanisme Oncogénique: signal de prolifération cellulaire TMC type Biomarqueur localisation indication Erlotinib Gefitinib Afatinib TKI Mutation EGFR poumon 1ère ligne M+ Panitumumab mAb Ø Colo-rectal M+ Cetuximab mAb Ø ORL Colo-rectal M+ HER1 HER2 trastuzumab mAb HER2+++ sein estomac 1ère ligne M+ Adjuvant pertuzumab mAb HER2+++ sein 2ème ligne M+ T-DM1 ADC HER2+++ sein Lapatinib TKI HER2+++ sein 2ème ligne M+ Ciblage de HER1 dans CBNPC 10% des adénocarcinomes bronchiques mutation activatrice EGFR: del19, L858R… Bénéfice du ciblage d’EGFR: +8 mois SSP Patient traité en réanimation Bosch, Lung Cancer 2014 Mok, NEJM 2009 Ciblage de HER1 dans CBNPC Inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) anti-EGFR -Erlotinib -Gefitinib -Afatinib Pas de bénéfice si EGFR sauvage 1ère ligne métastatique EGFR muté Pas d’indication en adjuvant Mécanisme de résistance: 50% des cas mutation EGFR T790M de novo ou par sélection clonale => Inhibiteurs EGFR nouvelle génération ciblant T790M: AZD9291 (tagrisso©) AMM en 2016 Ciblage de HER2 dans Cancer du sein: 20% des cancers du sein Facteur de mauvais pronostic Bénéfice du ciblage de Her2: diminution 30% du taux de rechute en adjuvant, augmentation survie globale > 1 an en situation métastatique > 65 ans Etude CLEOPATRA Mécanismes d’action des Anticorps monoclonaux Mode d’action du trastuzumab : 1/ Action directe sur le mécanisme oncogénique ciblé : - Internalisation du récepteur - Blocage de dimérisation => Blocage du signal de prolifération 2/ Effet immunologique : -ADCC : Antibody Dependant Cellular Cytotoxicity ⇒Destruction cellulaire médiée par les effecteurs de l’immunité innée présents dans le micro-environnement NEJM 2010, Clifford A Toxicités spécifiques Anti-HER1 Toxicité cutanée => Traitement : doxycycline Anti-HER2 Cardiotoxicité : le plus souvent réversible ⇒ Echocardiographie pré-thérapeutique et surveillance - Prise en charge des FRCV ATCD: irradiation cardiaque (sein G, CMI), dose d’anthracyclines Ciblage de VEGF-VEGFR néo-angiogénèse tumorale TMC type Biomarqueur indication TKI Ø Rein Rein, CHC Rein Rein, sarcomes M+ VEGFR, PDGFR, FGFR… Sunitinib Sorafenib Axitinib Pazopanib Concept de normalisation vasculaire VEGF Bevacizumab mAb Ø Sein Poumon Ovaire Col utérin rein M+ mAb Ø estomac M+ VEGFR2 Ramucirumab => Manque de biomarqueur validé +++ Ciblage de l’angiogénèse tumorale Mécanismes d’échappement Aghajanian, JCO 2012; Perren, NEJM 2011; Toxicités spécifiques des anti-angiogéniques Toxicité cardiovasculaires: -risque de décompensation des coronaropathies, maladies vasculaires cérébrales (AVC, AIT, démence vasculaire…) -pas de contre-indication absolue en cas de TVP-EP: ratio bénéfice/risque à réévaluer. -HTA: marqueur d’imprégnation, à traiter: ARA2 en 1ère intention. Cicatrisation: délai chirurgie selon ½ vie Cas particuliers: perforation digestive, fistules -Tumeurs abdominales en place, tumeurs pelviennes -Toxicité/dose -Corticothérapie, AINS… 3/Ciblage du déficit de réparation de l’ADN Mécanisme oncogénique ciblé: instabilité génétique déficit du système de réparation de l’ADN par recombinaison homologue Biomarqueur: mutation BRCA Olaparib en maintenance après chimiothérapie Cancer de l’ovaire en rechute platine-sensbile chez patientes BRCA mutées Concept de létalité synthétique Aggravation d’une fragilité pré-existante: -déficit de BRCA -bloquage de PARP Déficit BRCA + PARP ⇒non viable = apoptose Ledermann, NEJM 2012; Lee JM, Ann Oncol 2014 4/Immunomodulation anti-tumorale Ciblage des molécules de costimulation inhibitrices CTLA-4, PD-1… -Blocage de PD-1 restaure une immunité anti-tumorale => Prolifération et activation de LT CD8+ spécifiques d’antigènes tumoraux Ani-CTLA-4 Ipilimumab AMM 2010 mélanome M+ Amélioration SG Réponses durables 20% des patients Immunomodulation anti-tumorale ciblage des récepteurs de costimulation du lymphocyte T ciblage des molécules de costimulation inhibitrice Cellule tumorale TIL ⇒ L’intégration de signaux d’activation et d’inhibition module l’activation lymphocytaire T ⇒ surexpression des molécules de costimulation inhibitrices (MCI) est un des mécanismes d’échappement des tumeurs au contrôle du système immunitaire . Nature Immunology 2012, Freeman Réponses observées avec 10 mg/kg de Nivolumab anti-PD1 Suzanne L. Topalian et al, NEJM 4 juin 2012 Spécificité de la réponse et de l’évaluation radio-clinique: - Flare-up immunologique - Réponse différée Flare-up immunologique Réponse différée ( à préciser sur cohorte + importante) ⇒ Evaluation adaptée selon les critères irRC ⇒ Nécessité d’un facteur prédictif robuste irRC: immune response related criteria Wolchock et al, Clin Cancer Res 2009;15:7412-20 ; Taux de mutation prédictif de réponse et d’immunogénicité Point crucial de l’immunomodulation ⇒Réponse multi-cible: multiples néo-antigènes tumoraux ⇒Tumeurs sans voie oncogénique addictive identifié 5/Anomalies moléculaires rares: Ciblage ALK 4% des adénocarcinomes bronchiques •Crizotinib (Xalkori©) en 1ère ligne ⇒Cible également MET et Ros Autres tumeurs avec anomalies rares de la voie Alk/MET/Ros =>Essai AcSé Crizotinib: Essai BASKET ciblage toutes tumeurs ayant anomalie moléculaire sensible au crizotinib ( Voies MET, ALK, ROS) Mécanismes de résistance Moindre passage BHE Inhibiteur de ALK de 2ème génération: Ceritinib (Zykadia©) AMM 2015 Ciblage crizotinib & Amplification de MET Amplification de MET 12% des Adénocarcinomes ovariens -cellules claires > séreux Essai AcSé Crizotinib: ciblage toutes tumeurs ayant anomalie moléculaire sensible au crizotinib ( Voies MET, ALK, ROS) Sélection sur profil moléculaire de la tumeur Yamamoto, Mol Pathol 2011 Anglesio, CCR 2011 Screening par cible des anomalies rares • Programme AcSé: -vemurafenib: BRAF -crizotinib: ALK/MET/Ros… • Essai MOSCATO ou SHIVA -pré-sélection des patients pour essais cliniques ciblés • BM haut débit: NGS, Exome Tous type de tumeur et anomalies rares Exemples: LGOSC BRAF muté Attention présence de la cible ≠ driver oncogénique ≠ réponse TMC Ciblage d’un mécanisme causal ou d’un mécanisme oncogénique plus tardif Notion de voie oncogénique addictive Anomalies moléculaires causales précoces et constantes => Signal de prolifération Mécanismes oncogéniques associés ⇒ Néo-angiogénèse ⇒ Echappement immunitaire Cibles moléculaires sans rôle identifié ⇒ Marqueur de lignée cellulaire: CD20 Hétérogénéité tumorale Conclusion Le modèle de thérapie ciblée de la LMC et de l’imatinib: 1 cancer = 1 anomalie causale= 1 thérapie ciblée => Rarement retrouvé • De nombreuses thérapies ciblées bénéficient seulement à un sous-groupe de patients au sein d’un type histologique de cancer • Le recherche de biomarqueurs permet d’identifier ces patients qui pourraient en bénéficier et doit être intégré dans les essais cliniques • Les voies de résistance et d’échappement sont la rançon du succès de ces thérapies ciblées & les pistes d’une recherche active • Ciblage d’une voie oncogénique addictive Bénéfice réél mais souvent transitoire Ciblage du micro-environnement et immunomodulation => Bénéfice durable, biomarqueur à valider. PPR 5301114– Avril 2015 Mécanismes de synergie entre radiothérapie, chimiothérapie, thérapies ciblées et immunothérapie Hodge JW et al. The Tipping Point for Combination Therapy: Cancer Vaccines with Radiation, Chemotherapy, or Targeted Small Molecule Inhibitors. Semin Oncol. 2012 Jun; 39(3): 323–339. Lymphocytes T reg: Lymphocytes T régulateurs; CMH: Complexe Majeur d’Histocompatibilité
