Rangueil Défenses anti infectieuses
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Immunité dans les maladies infectieuses DFGSM2 Rangueil 2012-2013 Dr Alice Aarnink Rappel sur ce qu’est une infection Une infection est une invasion d’un organisme vivant par des micro-organismes pathogènes. 4 grandes catégories de pathogènes : Bactéries Virus Parasites Champignons 2 Premières barrières anti-infectieuses Peau Barrières mécaniques Voie digestive Microbiologiques (Flore commensale) Voie génitale Voie respiratoire Yeux Cellules épithéliales avec jonctions serrées Mucus Barrières chimiques Voie urinaire Lysozyme RNAse Psoriasine Sueur (Dermcidine) Sébum Salive Flux urinaire Mucus Mucus, cils, toux Larmes pH acide (Urine) pH acide (muqueuse vaginale) Lysozyme Larme (lysozyme) Défensine Défensine Défensine Suc gastrique (HCL, pepsine) Lactoferrin e Défensines Collectines respiratoire supérieur cutanée intestinale vaginale (rhinopharynx) 3 Autres moyens de défenses anti–infectieuse • la fièvre • L’inflammation • les différentes immunités • Système immunitaire inné • Système immunitaire adaptatif (cellulaire et humoral) 4 Les différentes immunités Cellules (Mφ, PN, NK,..) Molécules (Défensines, IFNs, complément, ….) Immunité innée (naturelle) Immunité cellulaire Immunité humorale ( Lymphocytes T, Cytokines, perforine,….) (Lymphocytes B, Anticorps) Immunité adaptative (acquise) 5 L’immunité anti-bactérienne L’immunité anti-bactérienne Les mécanismes de défenses appropriés contre une infection bactérienne dépendent: - Capacité d’invasion : bactérie intra ou extra cellulaires. - de la structure de la bactérie : • Structure de la paroi : Gram+ ou Gram-, mycobactéries • Présence ou non d’une capsule (perturbe les fonctions des phagocytes et du complément). - de la nature des facteurs de virulences de la bactérie: Production de toxines et/ou d’enzymes. 7 Initiation du processus : le recrutement de cellules (par des bactéries proches d’un vaisseaux sanguin) Endothélium vasculaire Roulement Attachement Adhésion Diapédèse Vaisseau sanguin Sélectines Intégrines (VCAM ICAM, ELAM) CD ou macrophage 8 Les récepteurs des cellules phagocytaires Substances chimiotactiques dérivés protéiques bactériens (N formylés) Leucotriènes PN Monocytes Macrophages Anaphylatoxines C3a C5a (du complément) TLRs (Toll), CLR (C-lectin type receptor), .. Mannanes (polymannanes) et bien d’autres La fraction C3 du complément Le fragment Fc des Ig 9 Bactéries Parois T L R 1 T L R 2 CD 14 LPS Flagelline T L R 6 T L R 4 T L R 5 Exemples des TLR Cytokines inflammatoires Un macrophage (dans un tissus) et une bactérie Chimiotactisme = déplacement actif à contre courant du gradient de substance attractive Concentrations de produits attractants Opsonisation = adhésion grâce à des récepteurs de membrane Si la bactérie est recouverte d’anticorps ou de C3b, l’opsonisation est beaucoup plus forte, l’immunité adaptative aide ainsi l’immunité innée. 11 La bactérie est attachée aux pseudopodes La bactérie est ingérée dans une vésicule intracytoplasmique appelée « phagosome ». Le phagosome va fusionner avec le lysosome Les enzymes lysosomales digèrent la bactérie Les produits digérés sont évacués à l’extérieur de la cellule Les autres effecteurs Le complément (en association avec les Ac): peut lyser les bactéries Gram-. Les NK produisent de l’IFN-γ lorsqu’elles sont activés (par des PAMPs, IL-12, TNF-α) et activent ensuite les macrophages. Immunité spécifique humorale et cellulaire (si nécessaire) Bactéries intracellulaires: Réponse T cytotoxique (TH1) qui lyse les cellules infectées. Bactéries extracellulaires: Réponse anticorps qui empêche l’adhérence, bloque la prolifération des bactéries, active le complément, facilite la phagocytose (Ac anti-capsule), neutralise les toxines et enzymes. Mécanismes de résistance à la phagocytose 1) - Présence de capsules (Streptococcus pneumoniae) ou de sucres (Neisseria gonorrhoeae) qui empêchent la fixation de bactéries aux phagocytes. 2) - Secrétions d’enzymes qui inhibent la fusion des lysosomes avec la vacuole de phagocytose (Mycobacterium tuberculosis) ou qui lysent la vacuole de phagocytose (Listera monocytogenes). 3) – Couverture externe extrêmement résistante (Mycobaterium leprae) (glycolipide phénolique). 4) - Production de molécules qui modifient le comportement de la cellule infectée (ex: lipoarabinomannane des Mycobactéries qui empêche les phagocytes de répondre à l’IFN-γ). Conclusion Par leur activité fortement bactéricide, les phagocytes constituent la défense principale de l’immunité antibactérienne. Certaines bactéries échappent aux macrophages. Leur élimination nécessite l’intervention de la réponse immunitaire adaptative (principalement humorale). L’immunité anti-virale L’immunité adaptative anti-virale Les virus sont des parasites intracellulaires obligatoires car ils utilisent la machinerie de leur hôte pour synthétiser des protéines et se répliquer. Ce sont donc les cellules NK et les CTL (CD8+) qui ont un rôle majeur dans l’élimination des cellules infectées par des virus. 17 Cytotoxicité T dépendante peptide HLA classe I TCR T CD8 T CD8 Fas L Fas Adhésion co-signaux Cible Apoptose Perforine Granzyme Cytotoxicité cellulaire NK (pas de TCR) NK NK NK Cellule cible Infectée ? stressée Cellule cancéreuse n’exprimant pas HLA de classe I (échappe aux T CD8) Cellule cible revêtue d’anticorps (ADCC) Mort de La cellule Le CD8 et le NK tuent (avec les mêmes outils) CD8 NK Cible Perforine & granzyme Fas FsL Les autres systèmes de défenses mis en jeux ... La réponse humorale peut neutraliser le pouvoir infectieux des virus libres : - Empêche la fixation aux cellules cibles - Bloque l’entrée dans la cellule cible - Bloque le "déshabillage" du virus des cellules infectées par un virus: - Lyse des cellules infectées (avec le complément) - Aide à la phagocytose (opsonisation) - Cytotoxicité cellulaires dépendante des Ac par les NK (ADCC) Les TLRs mis en jeu dans les infections virales Virus ADN CpG Non methylé T L R 9 Cytokines inflammatoires ARN ARN Double brin Simple brin T L R 7 Interferon Etc… T L R 8 T L R 3 Les Interférons Les IFN- α/β sont potentiellement produits par toutes les cellules de l’organisme lorsqu’elles sont infectées par un virus. Les IFN- α/β induisent un état de "résistance” des cellules aux infections virales. Les interférons de type 1 (IFN-α/β) sont les éléments « clefs » d’une réponse anti-virale. Stratégies d’évasion des virus - Inhibition de l’expression des molécules de CMH de classe I. - Mutation (dérive antigénique): HIV, Grippe, fièvre aphteuse -Production de molécules "leurre" (homologue IL-10, IL-6; IFN-γ Receptor; TNF-α Receptor, ... ). Inhibition de l’expression des molécules de CMH I Hansen et Bouvier (2009). L’immunité anti-parasitaire En général .... • Protozoaires intracellulaires : Th1 • Protozoaires extracellulaires : Acs • Trématodes (Schistosomes, ...) Nématodes (Ascaris, Oxyures, ...) Cestodes (Ténias, ...) Th2 (hyperéosinophilie, IgE) Exemple de la réponse immunitaire anti palustre Diffère selon le stade parasitaire Implication des éosinophiles et des IgE Éosinophiles attaquant une larve schistosome Mécanismes d’échappement à la réponse immune Variation antigénique, Polymorphisme Plasmodium Utilisation des protéines de l’Hôte (ABO, HLA) Schistosoma Inhibition du phaglysosome Leishmania Toxoplasma Immunosuppression Plasmodium Immunomodulation S. mansoni L’immunité anti-fongique Intervention immunité innée Constituants paroi : les glycanes les polymannanes les chitines le zymozan Activation de(s) : épitheliales, endotheliales, PN macrophages cellules dendritiques voie alterne du complément C. albicans Immunité adaptative et implication des Th17 PNN Th17 MR IL17A Dectin-1 TGF-β, IL-1β, IL6, IL23 Dectin-2 IL12 Augmentation activité anti fongique Peptides anti microbiens IL22 Cell. dendritique Cell. epithéliale DC-sign IFN-γ Augmentation activité anti fongique Th1 Phagocytes La contribution des immunités innée et adaptative dans la défense contre les agents infectieux Barrières physico chimiques Germes extra cellulaires Germes intra cellulaires parasites champignons +++ ++ ++ ++ (Flore commensale) complément ++ Molécules bactéricides ou bactériostatiques ++ (interférons) PN macrophages +++ +++ + anticorps + + + + ++ (IgE) + + +++ + + (Th17) (Th1 et CD8) Pneumocytis cryptococcus + (phase extra cellulaire) Lymphocytes T Lymphocytes NK +++ Le risque infectieux suivant le type de déficit de l’immunité Innée Infections Adaptative Ac Pathogènes extracellulaires Germes pyogènes Immunité cellulaire Pathogènes intracellulaires Virus Bactéries intracellulaires 38
