Mailliez A DES 1 avril 2016 VF
publicité
Cancers BRCA mutés et PARP inhibiteurs Dr A MAILLIEZ Centre Oscar LAMBRET Département de Sénologie 01/04/2016 GENERALITES BRCA • BRCA 1 : 17q12-21 • BRCA 2 : 13q12-13 • Mutations inactivatrices • Transmission Autosomique Dominante • Pénétrance incomplète • Mutation BRCA pop générale : 1/450 Fonction BRCA • BRCA 1 : Rôle cellulaire large – Réparation ADN, régulation transcriptionnelle, remodelage de la chromatine, … • BRCA 2 : Fonction plus limitée – Réparation ADN, notamment par régulation de l’activité de RAD51 • Cellules BRCA mutées – Déficit de réparation des cassures double brin par le système de recombinaison homologue Turner Nat Rev Cancer 2004 Mutation BRCA et risque de cancer • Risque de cancer avant 70 ans : Sein : 40 à 85 % contre 12 % pop générale Ovaire : 10 à 63 % contre 1 % pop générale • Risque en fonction du gène touché BRCA1 : sein 67 % et ovaire 45 % BRCA2 : sein 66 % et ovaire 12 % Hartmann NEJM 2016 BRCA et phénotypes tumoraux BRCA1 RH Nég (69%), T Nég (75%) dont 88 % Phénotype basal Carcinomes médullaires (13%) Infiltrats lymphocytaires (13%) BRCA2 Pas de différence significative avec les cancers sporadiques RH pos (77%) T Nég (16%) Mavaddat Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2012 Turner Nat Rev Cancer 2004 Systèmes de Réparations ADN • Réparation par excision de bases (BER) Base Excision Repair (PARP) • Réparation par recombinaison homologue (HR) Homologous Repair (BRCA) • Réparation directe (DR) Direct Repair • Réparation par excision de nucléotides (NER) Nucleotide Excision Repair • Réparation des mésappariements (MMR) MisMatch Repair • Jointure d’extrémités non-homologues (NHEJ) NonHomologous End-Joining PARP • Poly(ADP-ribosyl)ation = modification posttraductionnelle catalysée par les poly(ADPribose) polymèrases. • PARP-1 – Détecteur moléculaire des cassures dans l’ADN – Joue un rôle essentiel dans l’organisation spatiale et temporelle de réparation Maintien intégrité du génome et survie cellulaire Schreiber Bull Cancer 2015 PARP • Famille d’au moins 17 protéines • La plus abondante : PARP1 (85% d’activité PARP) • Rôles multiples – Réparations des lésions simples brins via le système Base Excision Repair – Régulation transcriptionnelle, contrôle du cycle, métabolisme énergétique, modification chromatine Du Poly(ADP-ribose) à l’AMM de l’Olaparib Schreiber Bull Cancer 2015 Létalité synthétique Gène A Gène B Effet + + Pas d’effet + - Pas d’effet - + Pas d’effet - - Mort cellulaire Kaelin, Nat Rev Cancer. 2005 Réparation ADN, PARP et BRCA • Cassure simple brin Réparation PARP BER (Base Excision Repair) Réparation ADN, PARP et BRCA • Cassure simple brin PARP BER (Base Excision Repair) Cassure double brin Réparation Réparation ADN, PARP et BRCA • Cassure simple brin PARP BER (Base Excision Repair) Cassure double brin Réparation RH (Recombinaison homologue) BRCA Réparation ADN, PARP et BRCA • Cassure simple brin BER (Base Excision Repair) PARP Cassure double brin RH (Recombinaison homologue) BRCA NEHJ Instabilité génomique Mort cellulaire INHIBITEURS DE PARP DONNEES CLINIQUES INHIBITEUR LABORATOIRE CIBLE OLAPARIB AstraZeneca PARP 1/2/3 NIRAPARIB Merck PARP 1/2 RUCAPARIB Clovis PARP 1/2 VELIPARIB Abbott PARP 1/2 TALAZOPARIB Biomarin PARP 1/2 CEP9722 Teva PARP 1/2 OLAPARIB Phase I/II monothérapie métastatique Phase Type de tumeurs Nb de pts/ BC (M) Bras Obj ppal Tx de rép obj Résultats Référence Cancer Sein mutés I Tumeurs solides 60/9 (3) Olaparib (10–600 mg) PK, PD, Tolérance ORR: 15 % ORR 33 % FONG NEJM 2009 2 Tumeurs solides Mut BRCA 317/62 (62) Olaparib (400 mg) ORR ORR: 26 % ORR: 13 % Stab ≥8 sem: 47% KAUFMAN JCO 2014 2 Cancer sein Mut BRCA 54/54 (54) Olaparib C1 400 mg C2: 100 mg ORR -- ORR C1: 41 % C2: 22 % TUTT LANCET 2010 Tutt Lancet 2010 Kaufman JCO 2014 Phase I/II en association métastatique Phase Type de tumeurs Nb de pts/ BC (M) Bras Obj ppal Tx de rép obj Résultats Réf Cancer Sein mutés I TNEG 19/19 Olaparib Tolérance (200 mg bid) + Paclitaxel (90 mg/m2) ORR: 37 % -- Dent Breast Cancer Res. 2013 I Cancers sein ou ovaires Mutés BRCA 45/8 (8) Olaparib (100–400 mg bid) + CarboPt (AUC 3–5) ORR: 52 % ORR: 88 % Lee J Natl Cancer Inst. 2014 Tolérance Lee JNCI 2014 VELIPARIB Phase I monothérapie métastatique Phase Type de tumeurs I Nb de pts/ BC (M) Cancer sein 98/35 TNég (14) Cancer ovaire séreux ht grade et/ou BRCA mutés Bras Obj ppal Tx de rép obj Résultats Cancer Sein mutés Réf Veliparib (50–500 mg) Tolérance ORR BRCA ORR: 29 % Pahuja mutés: 24 % CBR: 57 % JCO 2014 ORR BRCA poster wt: 4 % Phase I/II en association Cancer du sein métastatique Phase Type de tumeurs Nb de Bras pts/ BC (M) Obj ppal Tx de Résultats rép obj Cancer Sein mutés Réf I Cancer sein 45/45 Tnég ou (12) BRCA mutés Veliparib (20– 300 mg) + CisPt (75 mg/m2) + VNR (25 mg/m2) Tolérance ORR: 55 % ORR: 73 % Rodler JCO 2014 poster I Cancer du sein BRCA mutés 26/26 (26) Veliparib (50– 200 mg) + CarboPt (AUC 5–6) Tolérance -- ORR:46 % Somlo JCO 2013 poster II R Cancer du sein Tnég 45/45 (7) Veliparib 60mg + Cycloph 50mg Vs Cycloph seul ORR NS (1 vs 2 RO) -- Kummar Invest New Drugs. 2016 NIRAPARIB Phase I monothérapie métastatique Phase Type de tumeurs Nb de pts/ BC (M) Bras Obj ppal Tx de rép obj Résultats Réf Cancer Sein mutés I Tumeurs solides 100/12 (4) Niraparib (30–400 mg) Tolérance ORR: 18 % pop glob, ORR: 40 % Cancer ovaire BRCA mutés ORR: 50 % Sandhu Lancet Oncol 2013 TALAZOPARIB Phase I monothérapie métastatique Phase Type de tumeurs Nb de pts/ BC (M) Bras Obj ppal Tx de rép obj Résulta Réf ts Cancer Sein mutés I Tumeurs solides 39/8 (6) Talazoparib (25–1100 μg) PK, PD, tolérance et activité antitumorale ORR: 65 % ORR: Cancer 33 % ovaire BRCA mutés DE BONO JCO 2013 RUCAPARIB Phase I monothérapie métastatique Phase Type de tumeurs Nb de pts/ BC (M) Bras Obj ppal Tx de rép obj Résultats Cancer Sein mutés Réf I / II Cancers sein et ovaire BRCA mutés 56/27 (27) Rucaparib (18 mg/m2) ORR ORR: 80 % -- Kristeleit JCO 2014 II Cancers sein et ovaire BRCA mutés 71/23 (23) Rucaparib (921200mgPO; 4-18 mg/m2) ORR et Tolérance ORR 7% Stab ≥12 sem: 49% ORR 0% Stab ≥12 sem: 44% Drew BJC 2016 IV PO Drew BJC 2016 CEP-9722 Phase I/II en association Cancer du sein métastatique Phase Type de tumeurs Nb de Bras pts/ BC (M) I Tumeurs solides 18 Obj ppal CisPt MTD 75 mg/m2 J1 + Gemcitabine 1250 mg/m2 J1, J8 + CEP-9722 (150-400 bid) J2-J7 Tx de rép obj Résultats Cancer Sein mutés Réf ORR 22% -- Awada Anti cancer Drugs 2016 Différence de profil des PARPi • Activité catalytique – Olaparib >Veliparib >Niraparib • Trapping – Niraparib>Olaparib>> Veliparib Murai Cancer Research 2012 Tolérance EI Grade 3/4 • • • • • • Nausées 4-15% Vomissement 4-11% Fatigue 5-15% Anémie 5-15% Thrombocytopénie 3-15% Neutropénie 4-8% Livraghi BMC Medicine 2015 Inhibiteur Etude en cours Olaparib Phase III OLYMPIAD Phase III OLYMPIA Phase II Situation Neo adj Niraparib Phase III BRAVO Rucaparib Diverses phases II Veliparib Talazoparib CEP9722 Phase III ligne 1, 2 Phase III Néo adj T Nég Phase III EMBRACA Phase II ABRAZO Phase II Néo adj Phase I / II OLYMPIA Cancer du sein Triple Nég • • • • Phase III Olaparib Adjuvant 1an Randomisée double aveugle versus placebo Cancer du sein Triple Nég T2 et/ou N+ Mutation germinale BRCA1 ou 2 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02032823?term=OLAPARIB&rank=6 OlympiAD Cancer du sein métastatique • PHASE III OLAPARIB • Randomisée versus TCI (capecitabine, vinorelbine ou eribulin) • Mutation germinale BRCA1 ou 2 • Ayant reçu ≤ 2 lignes = 1,2 ou 3è L https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02000622?term=OlympiAD&rank=1 BRAVO • PHASE III NIRAPARIB • Randomisée Vs TCI (Capecitabine, Eribulin ou Vinorelbine) • Mutation germinale BRCA1 ou 2 • ≤ 2 lignes de CT = 1, 2 ou 3è L https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01905592?term=BRAVO+niraparib&rank=1 EMBRACA Cancer du sein métastatique • PHASE III TALAZOPARIB • Randomisée Vs TCI (Capecitabine, Eribulin, Gemcitabine or Vinorelbine) • Mutation germinale BRCA1 ou 2 • Ayant reçu ≤2 lignes de CT = 1, 2, 3è L https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01945775?term=EMBRACA&rank=1 M014 VELIPARIB CANCER DU SEIN TNEG • PHASE III Néo adj • T2-3 N0-2 ou T1 N1-2 • 3 bras – TAXOL + CARBOPLATINE + VÉLIPARIB – TAXOL + CARBOPLATINE + PLACEBO – TAXOL + PLACEBO + PLACEBO • Puis 4 AC https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02032277?term=veliparib+breast+cancer+NEOADJUVANT&rank=1 BIOMARQUEURS PREDICTIFS DE LA REPONSE AUX INHIBITEURS DE PARP Biomarqueurs de réponse aux PARPi…Des pistes • Formation de foci nucléaires RAD511 – Présence de RAD51 = reflet du déclenchement de la RH • PARP 1 binding protein2 – Activatrice PARP 1 et inhibitrice de la RH • Evaluation de l’instabilité génétique3 – Score de déficience en RH = HRD score 1.Lee Annals Oncol 2014 2.O’Connor Cancer Res 2013 3. Livraghi BMC Medicine 2015 RESISTANCE AUX INHIBITEURS DE PARP Mécanisme • Augmentation des capacités de RH • Diminuer l’activité de PARPi • Diminuer la disponibilité de PARPi Montoni Frontiers in Pharmaocology 2013 Déficit partiel en RH • Toutes les mutations n’ont pas le même impact fonctionnel – Domaines N et C-terminaux = les plus importants • Activité BRCA « hypomorphique » Bouwman Clin Cancer Res 2013 Diminution de la disponibilité des PARPi • Absorption limitée ou élimination accrue • Glycoprotéine P : important médiateur dans l’efflux de PARPi – Peut être inhibée (par ex par le Tariquidar) – Certains PARPi : pauvres substrats de Gp P (Veliparib) Bouwman Clin Cancer Res 2013 Rétablissement d’une réparation des dommages de l’ADN • Equilibre entre BRCA1 et 53BP1 : éq entre RH et NHEJ lors de cassure double brin – Perte de 53BP1 : déséquilibre vers la HRR, – Déficit de BRCA : déséquilibre vers la NHEJ. • Si double délétion : – réorientation possible vers RH médiée par ATM – rendant les cellules résistantes aux PARPi Aly J. Mol. Cell Biol 2011 Réversion de la mutation BRCA • Secondes mutations notamment délétion intragénique et restauration du cadre de lecture (c.6174delT mutation BRCA2) peuvent permettre de – corriger ou contourner la mutation initiale – rendre les cellules tumorales compétentes en RH – Induire une résistance aux inhibiteurs de PARP POTENTIALISATION DE EFFETS DES INHIBITEURS DE PARP • Association avec molécules stoppant le cycle – Alkylants, sels de platine – Inhibiteurs de cycline • Association avec des molécules qui ciblent ou modulent la RH – Checkpoint kinase – PI3K (BKM 120 = PI3Ki) – Protéasome, HSP Shapiro SABCS 2013 Wang Oncotarget 2016 CONCLUSION • PARPi : stratégie très prometteuse dans le cancer du sein avec mutation BRCA • Phase I/II : résultats encourageants avec profil de toxicité correct • Attente résultats Phase III +++ • Potentialisation par d’autres molécules MAIS • Quid des effets à long terme en cas d’administration prolongée – Toxicité hématologique ? – Risque de second cancer ? • Facteurs prédictifs de sensibilité ? • Résistance ?
