Thérapies ciblée
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Therapies ciblées 19 avril 2013 Therapie ciblée Therapeutique dirigée contre des cibles moléculaires présentes et supposées jouer un rôle dans la transformation néoplasique de la cellule cancereuse. Imatinib • 1960 : Découverte du chromosome Philadelphie : anomalie acquise associée à la LMC • 1973 : Translocation réciproque chrm 9 et 22 • 1980 : points de cassure : 9q34 et 22q11 • Aboutit à un gene de fusion bcr/abl, codant pour une enzyme à activité tyrosine kinase, activité clef de la multiplication cellulaire. • Absence de régulation de cette enzyme, aboutissant à la prolifération des cellules lymphoides : LMC. • Des 1990 recherche de molécule bloquant la tyrosine kinase abl STI 571 en 1992 Premiers essais cliniques en 1998 Debut essais phase III en 2000 AMM en 2001 aux Etats-Unis, en 2002 en France • Mais mecanismes de resistance à l’imatinib : mutations dans le domaine catalytique de la proteine. • DASATINIB • ILOTINIB • Mais depuis le début des années 2000 ….. • Ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla) • Axitinib (Inlyta) KIT, PDGFRβ, VEGFR1/2/3 Renal cell carcinoma • Bevacizumab (Avastin) VEGF ligand • • • Bosutinib (Bosulif) Cabozantinib (Cometriq) Cetuximab (Erbitux) ABL • • Crizotinib (Xalkori) Dasatinib (Sprycel) ALK, MET ABL Colorectal cancer Glioblastoma Non-small cell lung cancer Renal cell carcinoma Chronic myelogenous leukemia (Philadelphia chromosome positive) Medullary thyroid cancer Colorectal cancer (KRAS wild type) Squamous cell cancer of the head and neck Non-small cell lung cancer (with ALK fusion) Chronic myelogenous leukemia (Philadelphia chromosome positive) • Erlotinib (Tarceva) EGFR (HER1/ERBB1) • Everolimus (Afinitor) mTOR • • Gefitinib (Iressa) Imatinib (Gleevec) EGFR (HER1/ERBB1) KIT, PDGFR, ABL • • • Ipilimumab (Yervoy) Lapatinib (Tykerb) Nilotinib (Tasigna) CTLA-4 HER2 (ERBB2/neu), EGFR (HER1/ERBB1) ABL • • • Panitumumab (Vectibix) Pazopanib (Votrient) Ponatinib (Iclusig) EGFR (HER1/ERBB1) VEGFR, PDGFR, KIT ABL, FGFR1-3, FLT3, VEGFR2 • Regorafenib (Stivarga) KIT, PDGFRβ, RAF, RET, VEGFR1/2/3 • Ruxolitinib (Jakafi) JAK1/2 • Sorafenib (Nexavar) VEGFR, PDGFR, KIT, RAF • Sunitinib (Sutent) VEGFR, PDGFR, KIT, RET • • • Temsirolimus (Torisel) Tofacitinib (Xeljanz) Trastuzumab (Herceptin) mTOR JAK3 HER2 (ERBB2/neu) • • Vandetanib (Caprelsa) Vemurafenib (Zelboraf) EGFR (HER1/ERBB1), RET, VEGFR2 BRAF HER2 (ERBB2/neu) FLT3, KIT, MET, RET, VEGFR2 EGFR (HER1/ERBB1) Breast cancer (HER2+) Acute lymphoblastic leukemia (Philadelphia chromosome positive) Non-small cell lung cancer Pancreatic cancer Pancreatic neuroendocrine tumor Renal cell carcinoma Nonresectable subependymal giant cell astrocytoma associated with tuberous sclerosis Non-small cell lung cancer with known prior benefit from gefitinib (limited approval) GI stromal tumor (KIT+) Dermatofibrosarcoma protuberans Multiple hematologic malignancies including Philadelphia chromosome-positive ALL and CML Melanoma Breast cancer (HER2+) Chronic myelogenous leukemia (Philadelphia chromosome positive) Colorectal cancer (KRAS wild type) Renal cell carcinoma Chronic myelogenous leukemia Acute lymphoblastic leukemia (Philadelphia chromosome positive) Colorectal cancer Gastrointestinal stromal tumors Myelofibrosis Hepatocellular carcinoma Renal cell carcinoma GI stromal tumor Pancreatic neuroendocrine tumor Renal cell carcinoma Renal cell carcinoma Rheumatoid arthritis Breast cancer (HER2+) Gastric cancer (HER2+) Medullary thyroid cancer Melanoma (with BRAF V600 mutation) C. Le Tourneau. Juin 2012. La lettre du cancerologue Les ab et les ib • Les ab anticors monoclonaux – Cible recepteur spécifique • Bevacizumab : anti VEGF • Trastuzumab : anti HER2 • Les ib molécules inhibitrices – Cible mécanisme intracellulaire tyrosine kinase • Imatinib Pediatrie • Intervalle de temps long entre les validations adultes et les essais pédiatriques • Population très faible en nombre • Corrélation âge, poids, pharmacocinétique différentes • Diminuer la toxicité des protocoles pour les pathologies de bon pronostic • Tumeurs mauvais pronostic ( neuroblastomes st IV, tumeurs cérébrales) • Nécessité de banques de données – Tumorothèques – Centres biologie moléculaire • Essais de phase I et II avec espoir de guerison faible. • Traitement de « rattrapage » au coup par coup, non recensés. • Protocoles en cours Notre expérience BEVACIZUMAB ( Avastin®) • Ac recombinant humanisé reconnaissant les isoformes VEGF. Effet anti-angiogénique. • Gliomes de ht grade de l’adulte, en association avec l’irinotecan ; taux de réponse de 60%, prolongation de la PFS ( progression free survival). • Ces résultats + néovascularisation des tumeurs cerebrales de l’enfant ont conduit de nombreuses équipes à associer ces deux drogues. BEVACIZUMAB ( Avastin®) • Julie née en sept 2000 : épendymome V4 Nov 2005 – – – – – – – – – – Exerese complete Rxthérapie FP Recidive medullaire et cerebelleuse janv 2008 VP – platine : Pas d ’efficacité Avastin®Campto® 7 cycles Exerese complete + Rxtherapie Recidive FP janv 2011 Avastin®Campto® aout 2011 : stabilisation puis échappement Chimio. Metronomique 5 mois: aggravation. Reprise Avastin®Campto® mars 2012 Décès en fevrier 2013 Avastin®Campto®: seule therapie « efficace » BEVACIZUMAB ( Avastin®) • Lucie née en mai 93 : tumeur glioneuronale oct 2009 – – – – – – – – – – Exerese incomplète Metastases diffuses fev 2010 Avastin®Campto® de fev à avril 2010 Nouvelle exerese incomplète (mai et juin 2010) 2 cures TOTEM ( Topotecan-Temozolamide) Irradiation sept-oct 2010 Aggravation + méta medullaires en janv 2011 Avastin®Campto® janv 2011 sept 2012 Témodal per os Avastin®Campto®: seule Deces fin nov 2012 therapie « efficace » BEVACIZUMAB ( Avastin®) • Théo né en juillet 2003. Ependymome oct 2008 – – – – – Exerese complete Irradiation dec 08 et janv 09 Rechute juillet 2010 Exerese complete Rechute en oct 2010. Avastin®Campto® dec 2010 : 6 cures echappement fev 2011 – VP16 per os debut mars 2011 – Décès à la mi juillet 2011 Avastin®Campto®: Aucune efficacité BEVACIZUMAB ( Avastin®) • Marie née en juillet 2005 . Astrocytome anaplasique mai 2008 – – – – 2 cures de CISTEM : progression Avastin®Campto® en aout 08. Regression tumorale. Poursuite jusqu’en fev 2010 Chirurgie juin 2010 : exerese partielle mais disparition des criteres de malignité. – Dec 2012 : Poursuite de la diminution sans disparition complète du reliquat Avastin®Campto®: efficacité BEVACIZUMAB ( Avastin®) Pierre né en oct 2007. Ependymome anaplasique FP en aout 2011 Exerese complete Irradiation sept- oct 2011 Rechute medullaire aout 2012 Exerese complete Irradiation en oct 2012 recidive cerebelleuse janv 2013 Avastin®Campto® . Décès fevrier 2013 Avastin®Campto®: Aucune efficacité BEVACIZUMAB ( Avastin®) – Sur 5 patients • Une efficacité certaine • Deux efficacités relatives • Deux echecs complets – 3 épendymomes • 2 echecs complets • 1 echec relatif – Efficacité relative pour tumeur mixte glioneuronale – Efficacité certaine astrocytome BEVACIZUMAB ( Avastin®) • Pediatr Blood Cancer 2012;59: 34-38. Couec M-L et al : Analyse cohorte de 27 pts traités avec Bevacizumab et Irinotecan. • Réduction tumorale chez 6/7 pts avec gliomes bas grades. Pas d’efficacité sur les gliomes de ht grade, ni les PNET, ni les épendymomes.Toxicité acceptable. CRIZOTINIB ( Anti-Alk) • Sophie : née en juin 91 • Fev 2007 : Tumeur myofibroblastique inflammatoire épaule G localisée. Alk +. • Exerese macroscopiquement incomplete. • Nov 07 ré-évolution des douleurs. IRM stable / mai 07. • Mars 08 : ↗ taille de la tumeur. AINS pdt 3 mois : ↗ de la tumeur. Juin 08 : Corticoïdes. • Juil 08 : biopsie :pas de sarcome. T. localisée. • Sept : ↕ corticoïdes pour necrose des têtes fémorales. Velbé hebdomadaire jusqu’en janv 09 • Janv 09 : ↗ de la tumeur IRM. VAC/ VA jusqu’en nov 09 avec une legère regression en avril, un aspect stable en juil et oct 09. • Dec 09 : ↗ de la tumeur . Navelbine – MTX de fev 10 à oct 11 • Episodes hemorragiques à répétition. Artérioembolisation en mai et sept 11 • Irradiation 52,8 G nov-dec 11 • Crizotinib débuté en fev 12 • Chirurgie d’exerese en avril 2012 avec arrêt du crizo 3 mois : • métastases hépatique et surrenalienne. • Reprise du crizo : regression majeure des metas • Chirurgie d’exerese en juillet 12 IRM 26 janv 2012 TDM 30 mars 2012 • Nette efficacité de cette molécule. • Peu de toxicité • Pas d’AMM pour les TMI actuellement. Ch14.18/CHO : Anti-GD2 • Traitement entretien neuroblastome STIV, associé à l’IL2 • Augmentation de 20% du taux de survie ( NEJM 2010) Reaction + Ac monoclonal 14-18 ( anti-GD2) • Tumeurs – Neuroblastome, melanome, glioblastome +++ – Carcinome à petites cellules poumon, osteosarcome ++ – Ewing +/- • Tissus sains – Cervelet ADCC Necessite l’activation du FcR. FcRgRIIA (CD32) Exprimé sur Macrophages PN Activé par GM-CSF FcRgRIIIA (CD32) Exprimé par Cellules NK Activé par IL2 NK Tumeur FcR • Etude de phase I du COG ( JCO, 2009, Gilman A.) NB Ht risque. J0 ABMT , J35 Ch14.18 + GM-CSF J56 Ch14.18 + IL2 J77 Ch14.18 + GM-CSF J98 Ch14.18 + IL2 J116 Ch14.18 + GM-CSF OS : 75% à 2 ans. Etude allemande : Ch 14.18 utilisé seul : pas de benefices à 3 ans, OS meilleure à 9 ans ( 41% /31%) ( Simon T. et al 2004-JCO et 2011-BMC) • HR-NBL 1.5 : • Randomisation – Acide retinoïque – CH14.18 – Acide retinoïque – CH14.18 – IL2 • En milieu de réanimation • sous morphine, gabapentine et paracétamol. • Deux enfants traités, Randomisation + IL2 – Arret après une cure pour le premier ( rechute à 10 mois) – Cure complete pour le second ( RC à 1 an) • Nouvel anti-GD2 : Hu 14.18 K322A = Hu 14-18 – IL2 • Meilleure tolérance. Inter-B-NHL ritux 2010 • Lymphomes B. • CD20 exprimé sur les cellules B de la cellules prépré B à la cellule B jeune ( juste avant le plasmocyte) • Rituximab : Ac monoclonal chimerique murin/humain agit par ADCC. • Différents essais adultes surtout, peu chez l’enfant démontrent une amélioration de l’EFS et de l’OS. • Inter-B-NHL ritux 2010 • Phase III : Randomisation avec ou sans R avant chaque cycle de chimiothérapie pour les St III et LDH > 2N, St IV et les B-AL. Phase II : Tous les PMLBL ( lymphomes mediastinaux B à grdes cellules) reçoivent R. • Objectifs I – Phase III : Amélioration de l’EFS – Phase II : Efficacité de DA-EPOCH-R en terme d’EFS ds les PMLBL • Parmi les objectifs II : Etude de l’impact du R sur la fonction immunologique ( Immunoglobulines). • Au total : • Expérience encore maigre. QS protocoles en pédiatrie • Freins : biologie moléculaire, AMM. • • • • Etude SHIVA : un modèle de médecine personnalisée Une localisation tumorale un traitement Therapies ciblées obeissent à cette logique : exemple du crizotinib. Therapie ciblée sur une anomalie moléculaire présente dans de nombreux types tumoraux . SHIVA : pts métastatiques, quelque soit le site du cancer. – Biopsie meta – Sequençage des anomalies moléculaires, recherche d’amplification génique ou des surexpression de recepteurs accessibles aux thérapies ciblées disponibles – Traitement • Sortir du dogme de l’organe pour traiter la maladie en fonction de son profil moléculaire • Etude lancée à l’automne 2012 à Curie ETUDE BIOMEDE • BIOlogical Medicine for Diffuse intrinsic pontine gliomas (DIPG) Eradication • Etude en biologie moleculaire et recherche de cible thérapeutique 1 traitement pour 1 patient en fonction de la carte génétique de sa tumeur ?
