TISSU SANGUIN – Pathologies des lignées myéloïdes

TISSU SANGUIN – Pathologies des lignées myéloïdes, exploration et grands principes thérapeutiques
17/10/2013
BRECQUEVILLE Mandy L3
Tissu sanguin
Pr Nobert Vey
14 pages
Pathologies des lignées myéloïdes, exploration et grands principes thérapeutiques
Plan:
A. Introduction
I. Les pathologies des lignées myéloïdes
II. Le phénotype des cellules hématopoïétiques aux différentes étapes de leur différenciation
III. Régulation de l'hématopoïèse
B. Physiopathologie des hémopathies myéloïdes
I. Généralités
II. Leucémogenèse
C. Les différents types d'hémopathies myéloïdes (SMD, SMP et LAM)
I. Les syndromes myélodysplasiques (SMD)
II. Les syndromes myéloprolifératifs (SMP)
III. La leucémie aiguë myéloïde (LAM)
D.Exploration des hémopathies myéloïdes
I. La Numération Formule Sanguine (NFS) ou hémogramme
II. Le myélogramme
III. L'immunophénotypage
IV. Les examens de cytogénétique
V. La biologie moléculaire
VI. La biopsie ostéo-médullaire (BOM)
E. Principes des traitements
I. La chimiothérapie
II. Les inhibiteurs de tyrosine-kinase
III. Les autres approches moléculaires « ciblées »
IV. Les facteurs de croissance hématopoïétiques
V. La greffe de moelle
VI. Les soins de support
Le Pr Vey a insisté sur le fait qu'en hématologie, plusieurs termes sont des synonymes. Ex : transformation
aiguë = transformation blastique = acutisation ….
Il a également insisté en disant que la médecine de demain, sera tournée vers le moléculaire !!! afin de ne pas
être « has been », il faut qu'on intègre plusieurs notions.
De plus, il a été assez sympa et nous a donné des idées de QCM qui pourrait tomber aux examens (je les ai
bien entendu indiqué dans cette ronéo). Le diaporama (powerpoint) est sur l'ENT, le Pr Vey a laissé des
commentaires sous chaque « slide ».
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A. Introduction
I. Les pathologies des lignées myéloïdes
Ce sont un ensemble d'affections clonales touchant le compartiment myéloïde. On les regroupe sous le terme
d'hémopathies myéloïdes (HM).
Il existe des formes : - chroniques, à évolution lente, caractérisées par la prolifération d’éléments sanguins
matures. «On peut vivre avec ces maladies».
- aiguës (leucémie aiguë myéloïde ou LAM) à évolution rapide, caractérisées par la
prolifération d'éléments immatures.
Les HM sont assez peu fréquentes. L'incidence est de 5 à 10 nouveaux cas pour 100 000 habitants chaque
année. Toutefois, l'incidence (du fait vieillissement de la population générale) et la prévalence (du fait du des
progrès thérapeutiques) sont en augmentation, ceci a un impact sur les soins.
Ex : Dans la Leucémie Myéloïde Chronique (LMC) depuis l'autorisation de l'Imatinib (Glivec), les hôpitaux
n'ont plus de patients hospitalisés pour cette maladie car les gens vont mieux. Du coup, ils sont suivis en simple
consultation. La LMC est une pathologie rare mais aujourd'hui l'espérance de vie des patients est environ la
même que celle de la population générale.
Ce sont des maladies des personnes âgées (plus de 60 ans), surtout pour les syndromes myélodysplasiques
(SMD)(personnes de plus de 75 ans).
II.Les cellules hématopoïétiques aux différentes étapes de leur différenciation
a. Les cellules souches hématopoïétiques (CSH)
Les CSH ont deux caractéristiques principales :
- Elles sont totipotentes ou multipotentes c'est-à-dire qu'elles peuvent donner les différentes cellules constituant
le sang.
-Elles ont une capacité d’auto-renouvellement (lorsqu'une cellule souche se divise en deux cellules filles, l'une
entre en différenciation et la seconde reste une cellule souche).
Remarque : Une seule CSH en culture permet de faire toutes les lignées et permet également de conserver le
pool de CSH, c'est la plasticité. Pour l'anecdote, théoriquement l’hématopoïèse est programmée pour être
éternelle grâce à la plasticité des CSH, ce sont les autres organes qui vont mourir.
La cellule cancéreuse a également les propriétés d'auto-renouvellement. Ainsi les traitements en développement
visent à affecter la prolifération de la maladie et aussi les capacités d'auto renouvellement.
b. Les cellules filles
Au fil de la différenciation, les cellules filles vont devenir de plus en plus déterminées et vont acquérir des
propriétés biologiques. Ceci va permettre de les rattacher à une lignée et à un compartiment. C'est un
processus dynamique (non figé).
Pour identifier les différents compartiments, l'outil principal est la détection de marqueurs de surface « CD »
par immunophénotypage. Les CD sont au niveau des membranes et sont corrélés avec le niveau de
maturation et l'appartenance aux lignages. C'est ce qu'on appelle en hématologie, le rattachement de lignée.
Ceci est utilisé pour le diagnostic, la classification des LAM et le choix thérapeutique.
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III. Régulation de l'hématopoïèse
L'hématopoïèse est finement régulée par des :
–
Facteurs de transcription : des gènes qui vont être plus ou moins activés et qui vont gouverner les
phénomènes de différenciation. Ex : Quand le gène GATA est « allumé » dans les progéniteurs
hématopoïétiques, cela va induire une différenciation érythroïde.
–
Facteurs extrinsèques : cytokines ou facteurs de croissance. Ex : l'EPO stimule la production de
globules rouges. Deux exemples de pathologies :
Dans la polyglobulie de Vaquez (PV), la prolifération des globules rouges se fait de façon
indépendante à la présence d'EPO car la mutation du gène JAK2 (R à l'EPO, qui devient alors
constitutivement actif) est suffisante pour l'excès de prolifération. Dans les syndromes myélodysplasiques (SMD), qui sont des patients fréquemment anémiques, il existe
un phénomène inverse, il existe une résistance à l'EPO.
–
Interactions avec le micro-environnement (cellules endothéliales, cellules stromales). Les CSH et les
précurseurs ont des capacités de migration (= mobilisation dans la circulation sanguine) et de retour
dans la moelle osseuse grâce à leurs molécules de surface qui vont plus ou moins interagir avec le
micro-environnement. La migration va activer la cellule, alors que quand elle est accrochée dans la
moelle, la cellule est quiescente.
Remarque : Les perspectives thérapeutiques visent à décrocher la cellule maligne du microenvironnement afin qu'elle entre en cycle et et qu'elle soit réactive aux traitements.
B. Physiopathologie des hémopathies myéloïdes
I. Généralités
Dans les HM, il y a :
- des anomalies de la différenciation (les gènes du programme de différenciation sont bloqués) la cellule reste
immature ce qui aura pour conséquence une insuffisance médullaire.
- des anomalies de la prolifération, les cellules sont différenciées et qualitativement normales mais en
excès. (ex : dans la Polyglobulie de Vaquez (PV), la production excessive de globules rouges peut induire des
accidents vasculaires)
Il faut faire la distinction entre les formes chroniques et aiguës. Le risque principal des formes chroniques est
l'acutisation qui peut être la conséquence d'une accumulation de modifications biologiques sous forme
d'un« cercle vicieux » : la différenciation des cellules peut s'arrêter, l'instabilité génomique peut augmenter
(plus de mutations, plus d'anomalies), l'auto-renouvellement peut être en défaut …
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II. Leucémogenèse
La leucémogenèse ou dégénérescence maligne,est une combinaison de deux troubles majeurs (qui sont les
caractéristiques principales de la cellule maligne)
•
un trouble de la maturation = anomalie de la différenciation = dysplasie.
•
un excès de prolifération.
Syndromes myélodysplasiques ou SMD (anomalie de la différenciation) et syndromes myéloprolifératifs ou
SMP (excès de prolifération) sont des états chroniques et pré-cancéreux, car il y a soit une anomalie de la
différenciation, soit de la prolifération, mais pas les deux en même temps.
Lorsqu'il y a association de ces deux types d'anomalies, le cancer est installé et la maladie aiguë : c'est la
leucémie aiguë myeloide ou LAM.
Rappel de l'oncogenèse des polypes coliques: le cancer se fait en plusieurs étapes. Les polypes coliques
(tumeur bénigne = anomalie de la prolifération) peuvent évoluer vers le cancer du colon en devenant
dysplasiques (= anomalie de la différenciation) .
a. Les bases moléculaires : la présence de mutations
Les mécanismes moléculaires de la leucémogenèse sont relativement simples (généralement une à quelques
anomalies), alors que pour les tumeurs solides comme le cancer du sein c'est plus complexe (plus d'une
centaine d'anomalies).
Les HM résultent de la survenue de mutations de gènes régulant la prolifération ou la différenciation (ex :
mutations activatrices du gène FLT3, qui régule la prolifération des CSH ).
De façon schématique, il y a deux groupes de mutations qui interviennent au cours de la leucémogenèse :
•
Type I : les mutations activatrices (le plus souvent de kinases) qui donnent un avantage prolifératif et
qui sont retrouvées préférentiellement dans les SMP.
•
Type II : les mutations qui induisent une perte de fonction (facteurs de transcription, régulation de la
différenciation) et qui sont retrouvées préférentiellement dans les SMD.
Schématiquement, les mutations de types I ET II sont retrouvées dans la LAM.
Schéma récapitulatif
Type I
Kinases
(survie / prolifération)
Syndrome myéloprolifératif
Type II
Fact. de transcription
(différentiation)
Syndrome myélodysplasique
Leucémie aiguë myéloïde
Remarque : Il y a aussi des mutations de type III et IV (mais dans le cours, il ne faut retenir que le type I et II).
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b. Deux exemples illustrant la présence de ces deux types de mutations
•
Exemple de mutation de type I : la Leucémie Myéloïde Chronique (LMC)
C'est un excès du compartiment granuleux (hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles). Sans traitement,
la LMC évolue en 3 ans en LAM. Dans les années 60, des études de caryotype menées à Philadelphie ont
montré une translocation réciproque t(9;22) chez les patients atteints de LMC, avec formation d'un
chromosome anormal nommé chromosome Philadelphie. Les deux gènes raboutés induisent un gène de fusion
qui code pour une protéine de fusion (BCR-ABL).
A l'époque, ABL était déjà connu comme un oncogène chez les oiseaux. C'est un gène qui code pour une
tyrosine-kinase dont le but est d'activer la prolifération. Avec BCR rabouté, l'activité d' ABL est activée en
permanence (constitutive). Pour bloquer cette activité constitutive, on utilise des inhibiteurs de tyrosinekinase.
•
Exemple de mutation de type II : la Leucémie Aiguë Promyélocytaire (LAP)
Il y a une anomalie de la différenciation du progéniteur, qui se bloque au stade de promyélocyte, qui ne
parvient pas à se transformer en granulocyte, mais qui conserve ses capacités d'auto-renouvellement et de
proliferation. La moelle sera composée de cellules bloquées en amont du stade promyélocyte.
Il existe une translocation t(15;17) qui réarrange deux gènes PML et RARα. Le gène RARα code pour le
récepteur à l'acide rétinoïque qui est un dérivé de la vitamine A impliqué dans la différenciation
hématopoïétique. La mutation bloque la fixation de l'Acide rétinoïque sur son récepteur, et donc empêche la
transcription des gènes nécessaires à la différenciation.
Le traitement par l'administration orale d'Acide Rétinoïque (RA) à dose pharmacologique, va permettre de
reverser le processus. Remarque : c'est le même traitement que dans l'acné (mais deux boîtes différentes),
utilisé par les chinois depuis 2000 ans.
c. Les conséquences clinico-biologiques des HM (schéma)
•
La dysplasie, c'est-à-dire qu'il n' y aura pas assez de cellules matures et efficaces au final, on parle
d'hématopoïèse inefficace ou d'avortement médullaire. Les conséquences sont des cytopénies, uni ou
multi-lignée, a des degrés divers.
•
La prolifération, c'est-à-dire qu'il y a une hyperplasie médullaire, prédominante sur une lignée :
hyperleucocytose dans la LMC ; polyglobulie dans la PV ; thrombocytose dans la thrombocytémie
essentielle...
Trop de cellules sont fabriquées donc certains organes hématopoïétiques secondaires grossissent (mais
pas les ganglions), il y a une hepato et une splenomégalie, c'est ce qu'on appelle le syndrome tumoral.
•
La fibrose de la moelle, c'est-à dire qu'il y a une insuffisance médullaire et une métaplasie myéloïde :
l'hématopoïèse ne peut plus se faire dans la moelle à cause de la fibrose, le foie et la rate vont donc
prendre le relais et grossir : syndrome tumoral.
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Schéma récapitulatif
Conséquences clinico-biologiques
dysplasie
prolifération
Hématopoïèse
inefficace
Hyperplasie
médullaire
fibrose
Insuffisance médullaire
Métaplasie myéloïde
Cytopénies:
-Anémie
-Neutropénie
-thrombopénie
Prolifération d’une (ou plusieurs) lignées
-Hyperleucocytose (PNN, Eo, Mono)
-Polyglobulie
-Thrombocytose
Cytopénies:
SMg/HMg
Sd tumoral (splénomégalie,
hépatomégalie)
B. Les différents types d'hémopathies myéloïdes : SMD, SMP et LAM
I. Les syndromes myélodysplasiques (SMD)
a. Généralités
C'est un groupe hétérogène d'affections clonales de cellules souches hématopoïétiques.
La différentiation est anormale et induit une hématopoïèse inefficace.
Il existe ainsi une cytopénie et une accumulation de cellules immatures (les blastes).
« On parle de cytopénie à moelle riche ».
Il y a deux groupes de SMD : sans blastes et avec blastes.
Remarque : De façon courante quand on parle de blastes, on veut dire les hémoblastes (cellule leucémique
immature qui passe dans la circulation sanguine). /!\ À ne pas confondre avec les myéloblastes qui sont dans
la moelle normale.
b. Les signes cliniques et biologiques
Les SMD sont des pathologies de la personnes âgée : > 70 ans.
Les SMD sont révélées par les complications des cytopénies (anémie, neutropénie, thrombopénies).
Il n'y a pas de présence de syndrome tumoral en général (pas de splénomégalie et/ou hépatomégalie).
Les SMD peuvent évoluer en LAM dans environ 50% des cas.
Les myélogrammes de ces patients montrent des signes de dysplasies uni ou multi-lignée avec possible excès
de blastes (< 20%).
L'espérance de vie des SMD est en général de 3 ans mais comme c'est un groupe hétérogène, elle est néanmoins
variable (6 mois à 10 ans).
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II. Les syndromes myéloprolifératifs (SMP)
a. Généralités
Les SMP sont des affections malignes ayant en commun une anomalie clonale d'un progéniteur myéloïde
pluripotent. (la définition n'est pas à connaître) C'est une famille de maladie avec des marqueurs de
prolifération et plusieurs caractéristiques communes (cliniques, biologiques, évolutives).
b. Les caractéristiques communes
- D'un point de vue clinique, il y a la présence de syndrome tumoral (splénomégalie et hépatomégalie) et de
signes généraux (fièvres, sueurs nocturnes, très abondantes -et non liées aux matelas en plastique des
hôpitaux-, amaigrissement, douleurs osseuses). A noter, que les seules causes pathologiques de sueurs
nocturnes sont la tuberculose et les pathologies myéloïdes et lymphoïdes.
- D'un point de vue biologique, il y a augmentation d'une ou plusieurs lignées
- D'un point de vue de l'évolution, il y a deux possibilités : l'insuffisance médullaire (due à la fibrose) et/ou la
transformation leucémique.
c. Les SMP se classent en 7 entités selon la classification OMS de 2008
• La LMC caractérisée par un excès de polynucléaires neutrophiles et la présence du réarrangement Bcr-Abl
• La polyglobulie primitive (PV = polyglobulie de Vaquez) caractérisée par un excès de globules rouges et la
présence de mutation du gène JAK2
• La Thrombocytémie Essentielle (TE) caractérisée par un excès de plaquettes et la présence de mutation du
gène JAK2
• La Myélofibrose primitive (MF) (ou splénomégalie myéloïde), présence de mutation du gène JAK2
• La Leucémie à éosinophiles (excès de polynucléaires éosinophiles) (anomalies du gène FIP1L1)
• Les Mastocytoses systémiques (excès de mastocytes) (mutations du gène KIT)
• La Leucémie à neutrophiles (rarissime)
Les quatre premiers SMP sont vraiment importants à connaître, ce sont les plus fréquents. Ils peuvent evoluer
en LAM, mais avec des probabilités différentes et des délais variables (très rare pour les TE). La PV et la TE
peuvent évoluer en myélofibrose
Les Syndromes Myéloprolifératifs
Précurseur
granuleux
Précurseur
érythroïde
LMC
Maladie de
Vaquez
Mégacaryocytes
TE
15%
fibrose
Splénomégalie
Myéloïde
30%
70%
10-20%
LAM
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d. Les quatre SMP les plus fréquents : LMC, PV, TE et MF
•
La LMC (cf cours du Dr Lafage)
C'est une maladie de l'âge moyen, qui évolue en 3 phases sans traitement :
Phase chronique : peu symptomatique voir pas du tout (découverte fortuite avec polynucléose), petite
splénomégalie,
Phase d'accélération : splenomegalie douloureuse, signes generaux, augmentation rapide des PNN,
anemie/thrombopenie.
Phase d'acutisation = crie blastique : transformation en LAM.
Elle est caractérisée, par le réarrangement BCR-ABL et/ou la présence du chromosome Philadelphie (t(9;22).
•
La Polyglobulie Primitive (Maladie de Vaquez) (PV)
+++Le Pr Vey a insisté sur cette partie.
Le tableau clinico-biologique de la PV est une polyglobulie, les patients sont rouges vifs, ont un prurit à l'eau,
avec plus ou moins une splénomégalie.
Leur myélogramme montre une hyperplasie érythroblastique (cet examen n'est pas à faire pour le
diagnostic).
Ce qui facilite le diagnostic, c'est la recherche de mutations du gène JAK2, retrouvées dans 95% des cas. Car
avant la découverte de la mutation de JAK2, la difficulté de diagnostic était de faire la distinction entre une
polyglobulie primitive (maligne) et une polyglobulie réactionnelle (non maligne).
Les risques évolutifs sont au premier plan les complications vasculaires (thromboses arterio-veineuse) dues à
l'hyper-viscosité du sang (trop de globules rouges) et la transformation en myélofibrose ou en LAM.
Les traitements peuvent être des saignées (en phase de PV) et à contrario des transfusions (en phase de MF
secondaire à une PV) car les patients avec une moelle fibreuse deviennent anémiques.
•
La Thrombocytémie Essentielle (TE)
C'est une hyperplaquettose, la plupart du temps asymptomatique et découverte de façon fortuite, avec une
splénomégalie inconstante.
Le risque principal est lié aux complications vasculaires (thromboses arterio-veineuses) : plus de la moitié
des Budd-Chiari (= thromboses des veines sus-hépatiques) sont dus à la présence chez les patients d'un SMP.
On retrouve une mutation de JAK2 dans 50% des cas. La TE peut évoluer en MF (parfois) et en LAM (rare).
Ex QCM : la TE se transforme très souvent en LAM ? réponse : faux.
•
La Myélofibrose Primitive (MF ou MFI) ou splénomégalie myéloïde
Les patients ont une splénomégalie et/ou hépatomégalie volumineuse (jusqu'à 4-5kg). Ils présentent des
signes généraux (maigreur, sueur).
D'un point de vue biologique, ils ont tendance à l'hyper-leucocytose et à l'anémie. La moelle des patients est
fibreuse (envahissement des fibroblastes). La mutation de JAK2 est retrouvée dans la moitié des patients.
Il existe pour ces patients de réels risques, dus à la complication des cytopénies (la moelle fibrotique ne joue
plus son rôle hématopoïétique) et à l'évolution importante des patients en LAM.
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III. La Leucémie Aiguë Myéloïde (LAM)
C'est une insuffisance médullaire qui évolue de façon rapide .
Elle est à traiter en urgence car il existe d'importantes complications dues aux cytopenies : infectieuses
(neutropénie), hémorragiques (thrombopénie), métaboliques (syndrome de lyse), leucostase (excès de
globules blancs dans le sang qui vont boucher les petits vaisseaux, induisant des manifestations pulmonaire :
détresse respiratoire et manifestations cérébrales : coma).
La LAM associe une insuffisance médullaire et un syndrome tumoral.
D'un point de vue biologique, il y a une tri-cytopénie avec plus ou moins des blastes circulants (dans le sang),
la moelle contient plus de 20% de blastes, et les caryotypes sont anormaux dans 50% des cas.
Les caryotypes sont peu utilisés pour le diagnostic, ils sont contributifs pour le pronostic.
Schéma récapitulatif
La mise en parallèle des hémopathies myéloïdes (SMD, LMC, PV, TE, MF et LAM) permet de comprendre leurs
différences afin de pouvoir les identifier. ET : c'est l'abréviation anglaise « essential thrombocytemia ».
Hémopathies myéloïdes
en résumé
SMD
LMC
PV
ET
MF
LAM
Clinique
fatigue
SMg
Érythrose
“ SMg
-
Signes gx
SMg/HMg
Infections
Hémorragie
AEG rapide
Biologie
Cytopénies
(anémie)
hyperleuco
polyglobulie
Hyperplaquettose
Hyperleuco
Anémie
Thrombop
Fibrose ++.
Hyperleuco
Anémie
Thrombop.
Génétique
ANo =50%
Rares
transloc
Chr. Ph
BCR-ABL
JAK2m+++
JAK2m+
JAK2m++
ANo = 50%
Transloc
frequentes
Evolution
Insuffisance
médullaire
3 phases
thromboses
thromboses
Insuffisance
médullaire
SMg++
rapide
Transformation
LAM (40%)
LAM (100%)
MF
LAM
MF
-
LAM
Survie
1-5 ans
4 ans (sans
TRT)
10 ans
>20 ans
5-15 ans
<2 mois
(sans TRT)
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D. Exploration des hémopathies myéloïdes
I. La Numération Formule Sanguine (NFS) ou hémogramme
C'est l'examen de base. Il est rapide (1h environ, ou moins), peu coûteux, mais peut nécessiter une expertise
pour l'interprétation.
Il montre les anomalies quantitatives des trois lignées, qui peuvent être des excès ou des défauts (anémie,
neutropénie, thrombopénie ou polyglobulie...)
Il montre des anomalies qualitatives (frottis) :
•
Les anomalies des globules rouges peuvent être une macrocytose (dans les SMD), des dacryocytes
(hématies en forme de larmes, présentes dans la MF), ou la présence d'érythroblastes circulants
(précurseurs des globules rouges, présent dans les SMP).
•
Les anomalies des globules blancs peuvent être une hyposegmentation des polynucléaires
neutrophiles (dans les SMD), une myélémie : passage dans le sang des éléments médullaires (dans les
SMD et SMP).
•
Les anomalies des blastes car ils se retrouvent circulants dans le sang alors qu'ils ne devraient pas (dans
la LAM et parfois dans les SMD).
Remarque :La présence d'une anémie, de dacryocytes et d'une érythro-myélémie (érythroblastes et
myéloblastes dans le sang circulant) est typique de la MF. C'est presque comme si le diagnostic était déjà fait.
II. Le myélogramme
C'est l'examen crucial, il est fait à partir d'une ponction médullaire qui est étalé (-gramme = frottis :
myélogramme, hémogramme...).
Avec le prélèvement d'une ponction médullaire, on peut le fractionner pour faire un myélogramme, un
immunophénotypage (pas sur un frottis mais sur des cellules en suspension), une analyse cytogénétique, de la
biologie moléculaire …
Remarque : le préleveur peut rater un myélogramme sur une même personne plusieurs fois, ce n'est pas
(toujours) de sa faute. En effet, pour les patients avec MF, la ponction est dite « blanche » car la moelle n'est pas
liquide mais fibreuse (rien à aspirer).
Sur les myélogrammes, les cytogénéticiens regardent la dysplasie, la morphologie des cellules, la présence de
blastes...
III. L'immunophénotypage (cf cours Dr Lafage)
C'est la cytométrie de flux.
Cet examen est indispensable pour la caractérisation des LAM (que LAM, pas SMD et SMP).
On va pouvoir faire le rattachement à une lignée et à son degré de différenciation. Il est parfois utile pour
conforter le diagnostic de LAM.
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IV. Les examens de cytogénétique
Le caryotype est rarement un examen utile pour le diagnostic (exception : pour affirmer le diagnostic de
LMC, où on recherche le chromosome Ph).
C'est un examen surtout utile pour le pronostic.
Ex : selon les anomalies cytogénétiques, les courbes de survie permettent de classer les patients en plusieurs
groupes : favorable, intermédiaire, défavorable. Cette classification en groupes pronostiques va permettre
d'adapter les traitements aux risques des patients.
V. La biologie moléculaire
Elle complète l'analyse cytogénétique, on recherche des transcrits de fusion et de plus en plus des mutations
ponctuelles dans un gène donné (ex : recherche de mutation ponctuelle du gène JAK2)
VI. La biopsie ostéo-médullaire (BOM)
Elle permet l'analyse des cellules hématopoïétiques et de leur environnement.
/!\ Historiquement, elle était indispensable pour le diagnostic des SMP (mais pas pour LAM), mais c'est un
geste de moins en moins pratiqué car très douloureuse, et il y a de nombreux progrès en biologie moléculaires,
technique non-invasives.
/!\ Elle reste cependant indispensable pour le diagnostic de la myélofibrose (car la fibrose rend le
myélogramme impossible).
Ex de QCM : Doit-on faire une BOM pour le diagnostic d'une LAM, réponse : « Jamais »
E. Principes des traitements des hémopathies myéloïdes
I. La chimiothérapie
C'est le traitement le plus ancien. Il existe deux types de chimiothérapie utilisées pour le traitement des HM.
a. Les deux types de chimiothérapie utilisées pour les HM :
–
Les cytoréducteurs qui sont des médicaments tel que l'hydroxurée utilisé dans les SMP.
L'hydroxyurée est bien tolérée, pas trop toxique et permet la réduction du nombre de plaquettes, de
globules rouges avec peu d'effets secondaires. Parfois on utilise l'hydroxyurée pour les LAM mais
seulement en palliatif.
–
Les cytotoxiques, qui sont des médicaments références dans les LAM. Ce sont des combinaisons des
d'anthracyclines (bousillent le cœur, risque insuffisance cardiaque) et de cytarabine (analogue
nucléosique).
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b. Comment s'organise la chimiothérapie ?
La chimiothérapie se fait en plusieurs étapes :
1ère cure : chimiothérapie d'induction qui a pour but d'induire 100% d'aplasie chez le patient (destruction de
toutes ses cellules médullaires, mais ceci induit une mortalité de 5-10%). Cette aplasie prolongée nécessite une
hospitalisation longue et lourde, mais permet une rémission (normalisation de la composition du sang et de la
moelle).
Puis : chimiothérapie de post-rémission (sans ce traitement, il y a 75 à 80% de rechutes, avec il n'y a plus que
35% de rechutes).
II. Les inhibiteurs de tyrosine-kinase
Les protéines tyrosines kinases permettent de transduire les signaux de prolifération, mais dans les cancers elles
sont anormalement activées. Les inhibiteurs de tyrosines kinases sont une classe de médicaments qui ont été
développés afin de bloquer les protéines à activité tyrosine-kinase.
•
Exemple 1(LMC): l'Imatinib (Glivec). Cette molécule va se fixer dans la poche et bloquer le site de
liaison à l' ATP, ce qui aura pour conséquence d'empêcher la kinase de fonctionner.
A noter, aujourd'hui il y a 5 inhibiteurs de tyrosine-kinases contre la LMC sur le marché.
•
Exemple 2 (SMP, pour l'instant que sur MF) : anti-JAK2 (Ruxolitinib). Cette molécule a une bonne
tolérance et des effets spectaculaires sur la réduction de la splénomégalie des patients atteints de MF.
III. Les autres approches moléculaires « ciblées »
On peut utiliser des immunomodulateurs tels que les IMIDs (Immunomodulatory drugs, derivés de la
thalidomide) dans les SMD avec délétion 5q.
Il existe aussi des agents déméthylants, dans les SMD et LAM.
On peut aussi utiliser l'acide rétinoïque dans le traitement de la leucémie promyélocytaire (LAP) qui va
permettre de différencier les cellules.
Enfin le trioxyde d'arsenic, médicament traditionnel chinois, dégrade les molécules des promyélocytes et est
indiqué dans le traitement de la leucémie aiguë promyélocytaire en rechute.
IV. Les facteurs de croissance hématopoïétiques
On peut donner de l'EPO recombinante pour lutter contre l'anémie des SMP et SMD, elle stimule la croissance
des précurseurs érythroïdes, et peut forcer les cellules à aller vers la différentiation. Elle n'a pas d'AMM
(autorisation de mise sur le marché) mais peut être utilisée dans des protocoles d'utilisation temporaire.
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V. La greffe de moelle (ne pas à apprendre par cœur)
C'est le traitement majeur des LAM de mauvais pronostic et les formes sévères d'hémopathies chroniques.
La greffe ou allogreffe permet de guérir les patients qui ne répondent pas aux traitements conventionnels. Ce
traitement a certaines limites (âge, disponibilité du donneur compatible..) du fait de ces conséquences vitales
(20% de mortalité chez les greffés).
La greffe consiste dans un premier temps à faire une chimiothérapie avec plus ou moins des rayons afin de
vider la moelle et d'enlever le système immunitaire. Puis on fait une injection intraveineuse de cellules de
moelle= greffon du donneur (qui vont migrer dans la moelle du receveur grâce à leur marqueur de surface).
Le prélèvement du greffon du donneur peut se faire directement dans la moelle, mais c'est invasif, ou après
administration de G-CSF, dans la circulation sanguine. Le G-CSF va permettre de mobiliser les précurseurs,
le prélèvement se fait ensuite par cytaphérèse (à l'aide d'une machine), sur du sang périphérique.
Le prélèvement de moelle se fait par une ponction au niveau du bassin, sous anesthésie générale, avec une
hospitalisation de 48h, des risques d'hématome et de douleur.
On peut aussi faire un prélèvement de sang du cordon ombilical. Il existe même une banque de sang de
cordon. Mais ce sont des petites quantités de cellules (utilisé dans les greffes pédiatriques).
VI. Les soins de support (pas abordé)
Un seul exemple a été cité : l'utilisation des transfusions.
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Merci Alexia de ton aide, t'es encore une fois la meilleure ;-) !
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