Séminaire IFSI – UE 2.11 S1

15/01/2014
Séminaire IFSI – UE 2.11 S1 Grenoble – Janvier 2014
Matthieu Roustit
Pharmacologie Clinique, Université Joseph Fourier
Centre d’Investigation Clinique, CHU de Grenoble
Quizz
Vous avez dans les mains 4 cartons de couleurs différentes. A chaque quizz, vous aurez qq
minutes pour lire la question, et au signal vous devrez voter. Compris ?
Non
Oui
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L’histoire de Monsieur T
Monsieur T, 76 ans, est autonome et vit avec son épouse (qui s’occupe de ses médicaments) dans la région grenobloise.
Il a pour principal antécédent médical un infarctus du myocarde pour lequel il est traité (entre autres) par Kardegic® 75 mg. Il prend de temps en temps du paracétamol pour ses brûlures d’estomac.
La suite de l’histoire de Monsieur T
Malgré sa maladresse, et en dépit des conseils de son épouse, Monsieur T décide de réparer la gouttière du garage. Il fait chaud (nous sommes en juillet, il est 14h).
Soudain Monsieur T est pris de vertige et chute de son échelle. Dans sa chute il a le réflexe de s’accrocher aux rosiers grimpants, ce qui ne l’empêche pas de retomber sur son épaule gauche (heureusement il n’était pas très haut).
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Quizz
Madame T voyant la main de son époux décide de la nettoyer. Parmi les produits suivants, lequel n’est pas un antiseptique majeur ?
Povidone iodée
Ethanol
Eau oxygénée
Dakin
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Qu’est‐ce qu’un spectre ?
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Quizz
Mais ce qui embête le plus Monsieur T est la douleur à l’épaule. Il ouvre donc son armoire à pharmacie. Quel type de médicaments a‐t‐il peu de chances d’y trouver ?
Des comprimés
Des gélules
Pouvez‐vous définir ces formes galéniques ?
Des cachets Des sachets
Quizz
Il trouve finalement dans son armoire du Ketum® gel (kétoprofène) qu’il s’applique généreusement. Quel conseil donneriez‐vous ?
Appliquer le gel pendant les repas
Ne pas exposer le genou au soleil
Proposition de retrait de l’Afssaps pour cette raison en 2009, mais…
Bien boire
Tous ces conseils sont pertinents
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Quizz
Malheureusement, ça ne passe pas. Monsieur T décide de passer à la vitesse supérieure et prend du Voltarene® (AINS) en comprimés. Que risque‐t‐
on d’observer ? Une insuffisance rénale aiguë
Un saignement gastrique
Une hépatotoxicité
Toute ces réponses sont exactes
Ce que vous saurez qd vs aurez tout oublié
• AINS = anti‐inflammatoires, antalgiques (I), antipyrétiques, antiagrégants
• Très utilisés (automédication, rhumato, cardio)
• Effets indéirables nombreux
– Gastro‐intestinaux +++
– Hémorragiques
– Rénaux
– Cardiovasculaires (pas seulement les coxibs !)
– Photosensibilisation (formes locales++)
• Contre‐indiqués pendant la grossesse (3T)
• Interactions médicamenteuses+++
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Au fait…
… il existe une autre famille d’anti‐
inflammatoires, laquelle ?
Corticoïdes
A propos des corticoïdes, qu’avez‐vous retenu ?
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Ce que vous saurez qd vs aurez tout oublié
• Les corticoïdes – anti‐inflammatoires
– anti‐allergiques
– Immunosuppresseurs (à forte dose)
•
•
•
•
Très utilisés, indications variées
Pouvoir AI varie selon les molécules
Très bien tolérés en traitement court
EI nombreux si traitement prolongé
– Les connaître !
• Insuffisance surrénalienne si arrêt brutal
Effets indésirables
Observés pour traitements longs (>1‐4 sem)
Rétention hydrosodée
Hypokaliémie
Augmentation du
risque infectieux
Effets immunosuppresseurs
Insuffisance
surrénalienne
(sevrage)
Redistribution des
graisses
Vasoconstriction
HTA
 Efficacité antiHTA
Ulcères
gastriques
Inhibition
synthèse PG
Effets mineralocorticoides
Effets
indésirables
Agitation
Insomnie
Cataracte
Effets métaboliques
Hyperglycémie
Ostéoporose
Retard croissance
Amyotrophie
Atrophie cutanée
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Hypercortisolisme (Sd Cushing)
Arrêt de la corticothérapie
• Sd de sevrage si arrêt brutal
– Pour les traitements prolongés uniquement
– Insuffisance surrénalienne aiguë • rétrocontrôle négatif corticoïdes de synthèse :  ACTH • « mise au repos » de la surrénale :  cortisol
• Réduire progressivement la posologie
– Paliers : réduction de 10 % tous les 8 ‐15 j
– Quand dose équivalente 10 mg d’hydrocortisone  relais hydrocortisone
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Quizz
Comment vérifier s’il y a une insuffisance surrénalienne ?
En dosant le cortisol le matin
En dosant le cortisol après injection d’ACTH
= test au Synacthène®
En dosant l’ACTH
En dosant le corticoïde
« Test au Synacthène® »
Synacthène® = tétracosactide = analogue ACTH
1 Dosage cortisol à T0
2 Injection Synacthène®
3 Dosage cortisol à T30 / 60 min
Si pas d’augmentation en réponse au test  insuffisance surrénalienne
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Quizz
La douleur ne cédant pas, Monsieur T ingère 10 comprimés de paracétamol 1 g. Quel est le risque ?
Hépatotoxicité
Insuffisance rénale aiguë
Crise hypertensive
Décompesation cardiaque
Quizz
Inquiète du geste compulsif de son époux, Madame T appelle immédiatement le médecin traitant qui les oriente vers les urgences. Quel traitement sera administré à Monsieur T ?
Morphine
N‐acétylcystéine
Aspirine
Aucun traitement
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Paracétamol : toxicité hépatique
• Métabolisation
– Conjugaison
– Minorité  formation métabolite toxique (NAPQI)
• Dose > 150 mg/kg ≈ 10 g
• Cytolyse hépatique
• Décès
NAPQI
• Antidote : N‐acétyl cystéine
• Intoxication paracétamol  hospitalisation
Quizz
Monsieur T est hospitalisé. Après 3 jours de surveillance le risque hépatique est écarté mais la douleur à l’épaule persiste. Un traitement par fentanyl est envisagé. Quel palier ?
I
II
III
IV
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Les différents antalgiques
Classification OMS
Site d’action
Classification obsolète
Centraux
Périphériques
« Co‐analgésiques »
Palier I
Palier II
Palier III
Non opioïdes
Opioïdes faibles
Opioïdes forts
Douleur faible à modérée
Douleur modérée/sévère
Douleur très sévère
Agonistes partiels
Codéine
Tramadol
(Dextropropoxyphène)
Agonistes entiers
Morphine
Fentanyl
Sufentanil
Agonistes partiels
Hydromorphone
Oxycodone
Agoniste/antagoniste
Buprénorphine
Nalbuphine
Néfopam (Acupan®)
Paracétamol
Aspirine
AINS
Antidépresseurs
Antiépileptiques
Anesthésiques locaux
Autres
Amitriptyline, clomipramine, duloxétine, imipramine
Carbamazépine,
gabapetine, prégabaline
Bupivacaïne, lidocaïne
Baclofène,
tiapride, MEOPA
Mode d’action des morphiniques
Récepteurs aux opioïdes
Que signifie « supra‐spinal » ?
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Quizz
Dans le cours sur les morphiniques, une spécialité de fentanyl est un comprimé sublingual. Quel est l’avantage de cette voie ?
L’absorption est plus rapide
La biodisponibilité est augmentée
Définition de la biodisponibilité ?
Il y a absence de premier passage hépatique
Toutes ces propositions sont exactes
La pharmacocinétique
• Devenir du médicament dans l’organisme • 4 étapes
–Absorption (ou résorption)
–Distribution
–Métabolisation
–Elimination
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Absorption
Voie sub‐linguale
Voie orale
Absorption
Compartiment sanguin
Absorption : la biodisponibilité
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• % de médicament atteint le compartiment sanguin = biodisponibilité (F)
• Pour la voie orale, elle dépend :
– Du passage de la barrière intestinale (coefficient d’absorption f et extraction intesinale EI)
– De l’effet de premier passage hépatique = extraction hépatique (EH)
 Fpo = f.(1‐EI).(1‐EH)
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La distribution
Qu’est‐ce que la « fraction libre » ?
Compartiment sanguin
Forme libre
Forme liée
P
P
P
P
Tissus
Liaison aux protéines & interactions
P
P
P
P
34
P
P
P
P
P
P
P
Forme liée : inactive (« réserve »)
Forme libre : active
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Liaison aux protéines & interactions
P
P
P
P
35
P
P
P
P
P
P
P
Forme liée : inactive (« réserve »)
Forme libre : active
Sur‐dosage
Quizz
En cas de surdosage en morphine, on administre de la naloxone. Comment appelle‐
t‐on la naloxone pharmacologiquement ?
Agoniste
Antagoniste
Agoniste partiel
Agoniste inverse
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Les antagonistes
Récepteur
μ
Morphine
+++
Fentanyl
+++
Sufentanil
+++
δ
κ
Indication
+
Antalgique (palier III)
+
Antalgique (III)
Antalgique (III)
+
Methadone
+++
Buprénorphine
P
‐‐
Antalgique (III), substitution opiacés
Substitution opiacés, antalgique (III) Nalbuphine
‐‐
++
Antalgique (III)
Naloxone
‐‐‐
Codéine
P
Antalgique (II), antitussif
Tramadol
P
Antalgique (II)
‐
‐‐
Surdosage en morphine
Conformation des récepteurs
Agoniste inverse
Antagoniste
R
Agoniste
R
EFFET
Qu’est‐ce qu’un agoniste inverse?
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Quizz
A quel type de risques expose un traitement par morphinique ?
Tolérance
Intolérance
Dépendance
Définissons ces termes…
Indépendance
Tolérance et dépendance
• Définitions
– Tolérance : administrations répétées  diminution de l’efficacité  nécessité d’augmenter les doses
– Dépendance : apparition d’un syndrome de sevrage à l’arrêt (ou si administration d’un antagoniste)
• Mécanisme
– Défaut recyclage des récepteurs µ ?
• Conséquences
– Adaptation posologie
– Interactions médicamenteuses
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Quizz
Quelle sera la surveillance d’un traitement par morphinique ?
Relevé des doses prises
Evaluer le transit intestinal
Fréquence respiratoire
Toutes ces réponses sont exactes
Ce que vous saurez qd vs aurez tout oublié
• Les morphiniques sont des analgésiques puissants très utilisés en thérapeutique
• Ils entraînent tolérance et dépendance
• EI très redouté = dépression respiratoire
• EI périphériques (constipation+++)
• Titration ; pas de posologie maximale
• Surveillance +++
– Efficacité (douleur)
– EI
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Surveillance et arrêt du traitement
• Surveillance
– Relever les doses administrées (interdoses)
– Transit intestinal  adapter traitement symptomatique de la constipation si besoin
– Vigilance (signe de surdosage)
– Fréquence respiratoire (signe de surdosage)
– Myosis
• Arrêt du traitement
– Décroissance progressive des doses  éviter sd de sevrage
Quizz
La fille de Monsieur et Madame T est traitée par carbamazépine (inducteur enzymatique) pour une épilepsie partielle. Depuis 1 mois, son médecin lui a prescrit une pilule de 3ème génération. Quel est le risque ? Un surdosage en œstrogènes
Un AVC
Une inefficacité de la pilule
Toutes ces réponses sont exactes
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Métabolisation (hépatique +++)
45
Médicament A = substrat
Métabolites de A
CYP
Sous‐
dosage !
Médicament B = inducteur enzymatique
Métabolisation (hépatique +++)
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Médicament A = substrat
Métabolites de A
CYP
Sur‐
dosage !
Médicament B = inhibiteur enzymatique
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Quizz
A quoi sert la pharmacogénétique ?
A rendre les cours de pharmaco plus complexes
A établir le caryotype des patients
A torturer les étudiants
A adapter les doses de certains médicaments
Pharmacogénétique
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CYP
Métabolites de A
Monsieur T
CYP
Même dose
Mademoiselle T
Métabolites de A
Madame T
CYP
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