physiopathologie moléculaire des LAM
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Physiopathologie moléculaire des LAM Raphaël Itzykson Service Hématologie Adultes, Hôpital Saint-Louis, Paris Université Paris Diderot, INSERM U944 Principaux oncogènes des LAM Modèle cellulaire d’oncogénèse Evolution à la rechute Principaux oncogènes des LAM Modèle cellulaire d’oncogénèse Evolution à la rechute Les LAM : des maladies hétérogènes Döhner Blood 2010 Mutations somatiques Complexité exomique des LAM > 50 46 47 76 235 305 502 38 40 34 30 20 12 7,1 10 0,8 13 16 16 17 18 21 7,7 3,3 0 Tumeurs solides Correspondances en Onco-Hématologie Principaux oncogènes des LAM N=1540 Correspondances en Onco-Hématologie Papaemmanuil NEJM 2016 Familles d’anomalies oncogénétiques dans les LAM Grove Dis Model Mech 2014 Le “two-hit” model Classe II Blocage de différenciation Classe I Prolifération Familles d’anomalies oncogénétiques dans les LAM Grove Dis Model Mech 2014 Mutations de NPM1 Chaperonne nucléolaire ubiquitaire Mutations • 35% des LAM (60% si caryotype normal) • Sexe féminin, FAB M4-5, dysplasie multilignée, CD34- Mutations de NPM1 P Ub SUMO Insertion de 4 nucléotides en C-terminal Oncogénèse des mutations de NPM1 Caspase 6 and 8 Inhibition NfkB Sequestration Fbw7g Sequestration C-Myc stabilization Gain of function (hyper-shuttling, new partners) Loss of function (nucleolar partners) HEXIM1 p14Arf pTEFb RNA Pol II Cycline D1 Genomic instability p53 Falini Haematologica 2007 FLT3 et hématopoïèse HSC MPP CMP MEP GMP Mutations de FLT3 dans les LAM Activation constitutive du récepteur Différences Leucocytose ITD : 25-30% TKD : 7% Pronostic … NPM1c et FLT3-ITD : un modèle de coopération oncogénique Flt3-ITD Npm1c SMP SMP Npm1c/Flt3-ITD LAM Mupo Leukemia 2013 Oncogénèse des mutations CEBPA Normal N-term frameshift C-term in frame Green JCO 2010 DNA methylation genes Cytosine NH2 5-methylcytosine DNMT3A NH2 CH3 N N N O N O Isocitrate 2-OG TET2 NH2 COH3 N N O 5-hydroxymethylcytosine Chromatin modifiers Active H3K27 PRC2 EZH2 EED H3K27 me3 Repressive JARID2 SUZ12 PR-DUB BAP1 ASXL1 H2AK119 Ub PRC1 BMI1 MLL UTX/ KDM6A H3K4 me3 H2AK119 H3K4 Mutations du complexe des cohésines et du splicéosome Lindsley Blood 2015 Oncogènes des LAM : affinités électives Patel NEJM 2012 De l’ordre à partir du chaos ? 15% Papaemmanuil NEJM 2016 Principaux oncogènes des LAM Modèle cellulaire d’oncogénèse Evolution à la rechute La LAM : une maladie oligo-clonale Cytogénétique Biologie moléculaire Welch Cell 2012, Bochtler J Clin Oncol 2013, TCGA NEJM 2013 Hétérogénéité fonctionnelle des cellules leucémiques Clarkson Natl Cancer Inst Monogr 1969 Le concept de cellule initiatrice leucémique CD38 hCD33 Définition fonctionnelle : xénotransplantation CD34 Nod/Scid/gc-/- hCD45 Cellule initiatrice leucémique : définition phénotypique ? Immunophénotype Marqueurs aberrants CD34+/CD38HSC MPP LMPP CD34+/CD38+ CMP MEP CLL-1 CD33 CD123 TIM-3 CD47 CD99 IL1RAP ….. GMP CD34Precursor Horton Haematologica 2012 cellule initiatrice leucémique : propriétés fonctionnelles Programme d’auto-renouvellement propre Chimio-résistance endostéum LSCs HSC mir-126 ↓ HSC HSC HSC blasts LSC mir-126 ↑ LSC LSC LSC Ki67 Lechman Cancer Cell 2016, Saito Science Transl Med 2010 Un modèle réconciliant hétérogénéité génétique et fonctionnelle 1- (Epi)Genetic Heterogeneity 2- Functional heterogeneity Functional AND (Epi)Genetic heterogeneity Klco Cancer Cell 2014 Hématopoïèse pré-leucémique : preuve de concept Shlush Nature 2014, Corces-Zimmerman PNAS 2014 Hématopoïèse pré-leucémique : rémissions clonales Klco JAMA 2015 Un modèle révisé de leucémogénèse des LAM ±weak leukemic hit (eg. DNMT3A) secondary hit (eg. FLT3) strong hit (eg. NPM1) Adapté de Goardon Cancer Cell 2011 Un modèle révisé de leucémogénèse des LAM : l’exemple de CEBPA Expansion HSC MPP CMP MEP Différentiation GMP Différentiation AML Principaux oncogènes des LAM Modèle cellulaire d’oncogénèse Evolution à la rechute Evolution clonale à la rechute Ding Nature 2012 Evolution clonale à la rechute Kronke Blood 2013 Quelles pressions de sélection gouvernent la sélection clonale à la rechute ? Effet fondateur ? o Clone dominant Chimio-résistance ? o Mutations spécifiques ? Super-leucémogénèse ? o Xénotransplantation compétitive ?
