K E R AT I N a c t u a l i t é s e n r e c h e r c h e d e r m a t o l o g i q u e N° 12 - 2007 Les cellules de Merkel Maladies héréditaires des fibres collagènes et élastiques Quoi de neuf ? De nouvelles actrices de la barrière épidermique : les jonctions serrées. Avancées physiopathologiques dans la dermatite séborrhéique de l’adulte Synthèse Bibliographique KERATIN a c t u a l i t é s e n re c h e rc h e d e r m a t o l o g i q u e N° 12 - FÉVRIER 2007 Sommaire Directeur de publication : J. Fabre Rédacteur en chef : A. M. Schmitt Rédacteur en chef adjoint : D. Wallach Articles scientifiques Secrétaire de rédaction : A. Couffignals Les cellules de Merkel N. Boulay, L. Misery Centre de Recherche sur la Peau Pierre Fabre 2, rue Viguerie B.P. 3 071 31025 Toulouse CEDEX 3 France Tél. : + 33 5 62 48 85 00 Fax. : + 33 5 62 48 85 45 E-mail : [email protected] Comité scientifique N. Basset-Seguin (Paris) E. Delaporte (Lille) D. Dhouailly (Grenoble) MT. Leccia (Grenoble) M. Lecha (Barcelone) J. Mazereeuw (Toulouse) L. Misery (Brest) JM. Naeyaert (Gent) JF. Nicolas (Lyon) JH. Saurat (Genève) D. Schmitt (Lyon) G. Serre (Toulouse) N. Stavrianeas (Athènes) A. Taieb (Bordeaux) KERATIN p. 4 Maladies héréditaires des fibres collagènes et élastiques Quoi de neuf ? C. Beylot, L. Martin p. 9 De nouvelles actrices de la barrière épidermique : les jonctions serrées. M. Simon p. 16 Avancées physiopathologiques dans la dermatite séborrhéique de l’adulte GE. Piérard, C. Piérard-Franchimont, P. Quatresooz Synthèse Bibliographique J. Bazex Actualités en recherche dermatologique éditée par les Editions PRIVAT Prépresse, Art & Caractère (SIA) - 81500 Lavaur - Dépôt légal : à parution Photos de couverture : Visualisation d'une cellule de Merkel de groin de porc en microscopie électronique (collection L. Misery, France). SED vasculaire. ME. Derme désertique avec réréfaction des fibres collagénes très grêles réduites à quelques fibriles (collection C.Beylot, France). SED vasculaire. ME. Fibrilles collagènes de calibre faible et irrégulier, raréfiées et agencées de façon lâche au sein de la fibre collagène (collection C.Beylot, France). Rôle des jonctions serrées dans la barrière épidermique (collection M. Simon, France) p. 20 p. 24 Les cellules de Merkel N. BOULAIS, L. MISERY (Brest - France) Résumé Les interactions entre la peau et le système nerveux sont très nombreuses. La transmission de l'information est apportée par les neuropeptides dont nous commençons tout juste à entrevoir l'implication dans le contrôle de la biologie cutanée. Les neuropeptides sont produits par les fibres nerveuses cutanées, les cellules immunitaires, mais aussi une grande partie des cellules dermiques et épidermiques ; ils possèdent des récepteurs sur la membrane de la plupart des cellules de la peau. Ils peuvent, par exemple, être relargués après un stress localisé (ou général) et augmenter une réponse immunitaire adaptée, aggraver des dermatoses, ou induire un prurit via le système nerveux périphérique. Ainsi, les interactions entre le système nerveux, les cellules cutanée et le système immunitaire sont si étroites qu’il est logique de n’envisager qu’un seul système : le système neuroendocrino-immunocutané (SNEIC)[1-3]. Au sein de l'épiderme, les cellules de Merkel (CM) sont des acteurs-clés du SNEIC. Formant des synapses avec des neurones sensoriels [4], elles envoient également des prolongements dendritiques entre les kératinocytes et les cellules de Langerhans [5] et leur remarquable richesse en neuropeptides, concentrés dans des granules neurosécrétoires, leur confère un potentiel de communication pleïotropique soutenu, inégalé dans la peau [6,7]. Ces caractéristiques uniques placent les CM en pivots du SNEIC. Cependant, leur rareté et les difficultés rencontrées pour les cultiver les placent aussi parmi les types cellulaires les moins étudiés actuellement. De fait, leur rôle exact n’est pas bien connu. (PNEC pour Pulmonary NeuroEndocrine Cells) ou les cellules entéroendocrines de l'épithélium intestinal. Cette famille est une composante commune aux épithéliums de vertébrés, quelque soit leur degré d'évolution. Les CM ont été décrites pour la première fois en 1875 par Friedrich Sigmund Merkel qui identifia au niveau de la lame basale épidermique, des cellules plus claires que les kératinocytes à la suite d'une fixation à l'osmium et d'un marquage à l'argent [8]. Aucune différence significative ne distingue les CM des kératinocytes en lumière visible ou par coloration histologique classique. Par contre, en microscopie électronique, leur ultrastructure contraste avec celle des autres cellules épidermiques [9], révélant aisément leur présence (figure 1). Parmi ces caractéristiques uniques Fig. 1 : Visualisation d'une cellule de Merkel de groin de porc en microscopie électronique à transmission (M.E.T.). L'aspect plurilobé du noyau est typique des CM dans l'épiderme mais on note surtout la présence des granules denses neurosécrétoires recouvertes d'une fine membrane à l'origine de la classification neuroendocrinienne des CM. Des caractéristiques neuroendocriniennes Les CM appartiennent à la famille des cellules neuroendocrines que l'on retrouve dans d'autres épithéliums, comme les cellules neuroendocriniennes du poumon 4- Kératin n°12 - Février 2007 / Kératin 2007 ; 12 : 4-8 / N. BOULAIS, L. MISERY qui distinguent les CM, on note une taille cellulaire plus petite et un imposant noyau, échancré voire plurilobé et pauvre en nucléoles. Des filaments de kératine sont synthétisés mais ils ne forment qu'occasionnellement des tonofilaments. Des desmosomes particuliers, de structure plus petite, peuvent assurer l'adhésion avec les kératinocytes avoisinants, et parfois des mélanosomes, transmis par les mélanocytes, peuvent être observés dans leur cytoplasme [10]. Les expansions villositaires, de plusieurs micromètres de long, sont fréquentes et jouent certainement un rôle dans la fonction des CM. Mais le plus remarquable en microscopie électronique est la présence dans leur cytoplasme de nombreuses granules neurosécrétoires de 80 à 160 µm de diamètre [11]. Ceux-ci se concentrent face aux terminaisons des neurones des ganglions paravertébraux, ce qui est en faveur d’une action des CM sur le système nerveux périphérique, sans doute par liaison synaptique selon une récente étude [12], mais la voie paracrine reste également possible à destinations des autres cellules cutanée. La présence de ces granules denses dans les CM marque l'existence d'une voie de sécrétion régulée. Une observation au fort grossissement révèle la présence d'une fine membrane délimitant les granules denses. Cette composante ultrastructurale se retrouve également dans les cellules endocrines du tractus gastro-entéro-pancréatique et les cellules chromaffines des médullo-surrénales. De l'autre côté de leur cytoplasme granulaire, une voie de sécrétion constitutive est révélée par la présence d'un appareil de Golgi développé et de nombreuses vésicules claires [6]. Cependant, les analyses en microscopie confocale révèlent que la majorité des neuropeptides restent localisés dans la zone granulaire. Ainsi, l'action principale de CM semble centrée sur les terminaisons nerveuses sensorielles avec lesquelles elles interagiraient de façons synaptique ou paracrine. Mais toutes les CM ne sont pas innervées, notamment dans l'épithélium buccal où la moitié d'entre elles restent isolées du système nerveux périphérique [13]. Les données ultrastructurales montrent que ces cellules conservent pourtant leur caractère neuroendocrinien par la présence de nombreuses granules, se localisant alors dans des expansions cytoplasmiques faisant face à la lame basale. Une fonction endocrine est donc supposée. Le passage des neuropeptides des CM dans le derme serait susceptible d’affecter les mastocytes et les cellules endothéliales, provoquant ainsi une réponse localisée comme celles observées lors de l’inflammation neurogénique. question de leur origine, épidermique ou neurale a fait l’objet d’un débat soutenu. Cette question a principalement été traitée par analyses histologiques au cours de l’embryogenèse, mais c’est par des techniques de biologie moléculaire, par marquage persistant des dérivés neuronaux sur des animaux transgéniques, que la provenance neurale a été démontrée [15]. Les progéniteurs des CM quitteraient très tôt la crête neurale, peut-être en même temps que les mélanoblastes. Ils migreraient ensuite vers leur destination cible où ils initieraient leur différenciation in situ. Mais ces étapes resteront hypothétiques tant que les précurseurs des CM n'auront pas été identifiés. Les premières CM exprimant la cytokératine 20 sont détectables dans l'épiderme dés la 8e semaine de gestation chez l'homme, au moment où se met en place la 3e couche épidermique, et bien avant l’arrivée des nerfs périphériques [16, 17]. Leur nombre augmente ensuite rapidement jusqu’à la 15e semaine [18] mais leur distribution est aléatoire. A cette période, certaines CM sont retrouvées dans le derme où elles pourraient jouer un rôle dans la mise en place du plexus nerveux dermique. Les premières branches de ce plexus traversent la lame basale à la 16e semaine et commencent à innerver les CM restées dans l’épiderme. Là encore, un rôle trophique envers les nerfs périphériques est supposé, ces CM participeraient activement à l’induction puis au maintien de l’innervation épidermique. Au cours de la période prénatale, la plupart des CM épidermiques non-innervées disparaissent. A la naissance, plus de 95% d'entre elles sont innervées, regroupées en clusters autours des terminaisons nerveuses, ce qui illustre bien l’étroite interaction entre les cellules du système neuroendocrinien et le système nerveux. Le nombre des CM peut légèrement augmenter dans les premières semaines post-natales mais se stabilise par la suite. Des exceptions sont tout de même à noter. Des études chez le lapin ont mis en évidence la différenciation post-natale des CM de la muqueuse buccale, donc après la mise en place del'innervation épithéliale par les neurones sensoriels [19]. Cette observation va à l'encontre d'un rôle trophique des CM sur le plexus épidermique. De plus, la moitié de ces CM sont non-innervées mais conservent leur granules neurosécrétoires ce qui dénote un rôle possible de ces cellules directement sur l'épithélium ou le derme sous-jacent, en dehors de toutes interactions neurales. Origine Leur architecture singulière, l’expression de nombreux neuropeptides, la synthèse de protéines neurales (NSE, hATH-1, PGP9.5…) et la présence de synapses nous orientent vers une origine neurale des CM. Mais ces cellules expriment aussi des protéines desmosomales, elles apparaissent dans l’épiderme avant l’arrivée des nerfs cutanés et possèdent des filaments de cytokératines, composant ubiquitaire des cellules épithéliales. Les CM expriment des kératines d'épithélium simple de type 8, 18, 19 et surtout la kératine 20 utilisée aujourd'hui comme marqueur [14], à la différence des kératinocytes qui expriment des kératines d'épithéliums stratifiés. La Densité et Localisation Les CM sont résidentes de la couche basale épidermique qu'elles ne quittent généralement pas, sauf en cas de dénervation ou de stress. Elles peuvent alors être retrouvées dans les couches plus superficielles de l'épiderme. Ces cellules neuroendocrines ne se divisent pas. Elles sont dites post-mitotiques ou en différenciation terminale. Les CM présentent à la naissance sont considérées comme persistantes tout au long de notre vie. Cela implique qu'elles ne desquament pas à la différence des kératinocytes, mais explique aussi la diminution de leur densité dans la peau, à mesure que la surface corporelle augmente lors de la croissance [20, 21] ainsi qu’au cours du 5- Kératin n°12 - Février 2007 / Kératin 2007 ; 12 : 4-8 / N. BOULAIS, L. MISERY vieillissement. Chez l'adulte, le pourcentage de CM varie de 0,5 à 5 % dans l'épiderme [22]. Il faut tout de même noter des évolutions possibles de leur nombre au cours de la vie. Par exemple il a été montré qu’une peau exposée au soleil pouvait présenter deux fois plus de CM qu’une peau non exposée [23], qu'une personne édentée voyait sa population de CM doubler dans la muqueuse buccale [24], et que la densité en CM au niveau des follicules pileux évoluait avec les cycles de croissance du cheveu, avec un maximum lors du stade anagène et un minimum lors des phases catagène et télogène [25, 26]. Ces observations mettent en évidence la présence dans la peau d'un pool de cellules indifférenciées capables de redonner des CM au cours de la vie adulte, ce qui explique entre autre la régénération des CM 3 semaines après une blessure [19]. La densité en CM est très variable d'une espèce à l'autre, mais surtout cette variabilité s'exprime au niveau anatomique au sein d'une même espèce [27]. Ainsi, les zones tactiles, plus sensibles, la muqueuse orale, les lèvres, les zones érogènes sont naturellement plus riches en CM. Dans ces zones, elles se regroupent en clusters de plusieurs dizaines de cellules autour des terminaisons nerveuses amyéliniques, un seul neurite pouvant innerver jusqu'à 50 CM [9]. Les follicules pileux, des cheveux comme des poils du corps, intègrent aussi de nombreuses CM localisées à la zone d'insertion du muscle arrecteur, appelé le bulge, ce qui signifie renflement en français. Les vibrisses des rongeurs sont de véritables organes spécialisés dans la mécanoperception. Leur structure globale se rapproche de celle des follicules pileux mais est beaucoup plus complexe, avec leurs propres réseaux de vascularisation et d'innervation. Le long de la moustache, l'épiderme s'invagine en formant 3 feuillets appelés gaines épithéliales. La gaine épithéliale externe concentre un grand nombre de CM ce qui en fait un des meilleurs modèle d'étude pour ces cellules (figure 2). Fig. 2 : les cellules de Merkel de la gaine épithéliale externe d'un vibrisse de rat ont été mise en évidence par immunomarquage contre la cytokératine 20. Une telle concentration de CM est exceptionnelle dans l'organisme et implique certainement un rôle des CM dans la fonction de ces vrais récepteurs sensoriels que sont les vibrisses. 6- Kératin n°12 - Février 2007 / Kératin La connexion neurone-cellule de Merkel La peau joue un rôle majeur dans notre interaction avec l'environnement. Les stimuli qu'elle perçoit sont variés et nombre d’entre eux induisent un signal qui sera traité par le système nerveux central. La perception du froid, du chaud de la douleur se fait en général par les terminaisons nerveuses libres via des canaux ioniques transmembranaires sensibles aux conditions physiques. Les sensations tactiles font intervenir des structures histologiques particulières comme les corpuscules de Pacini, de Meissner ou les terminaisons de Ruffini. Ces récepteurs dermiques ou hypodermiques correspondent à des terminaisons nerveuses repliées sur elles mêmes et entourées de cellules de Schwann. Le complexe épidermique neurite-cellule de Merkel est également classé dans les mécanorécepteurs car il implique des neurones sensoriels de type Aβ [28]. Cette association est supposée former un complexe de mécanoperception à adaptation lente de type I, ce qui traduit la capacité de l'ensemble à encoder l'information tout au long du contact, et ce pendant plus de 30 minutes (adaptation lente à la stimulation). Les mécanorécepteurs de type I, comme les corpuscules de Meissner et les complexes neurite-CM, ne perçoivent que les déformations localisées, proches d'eux. A l'inverse, les terminaisons de Ruffini et les corpuscules de Pacini ont un champ de détection plus large et sont dits de type 2. Les CM seraient donc capables de capter les déformations de l'épiderme, notamment par leurs expansions villositaires. Deux hypothèses coexistent : soit les CM traduisent la stimulation en signal électrique, secondairement communiqué aux neurones sensoriels par liaison synaptique [29], soit les CM captent la déformation et provoquent la libération de neuropeptides face aux neurones, ces derniers se chargeant de la transduction du signal suivant son amplitude [30]. Les études électrophysiologiques ont montré que les CM étaient effectivement des cellules excitables [31]. L'activation des canaux ioniques par dépolarisation (ajout de KCl dans le milieu) provoque la libération de calcium intracellulaire mais uniquement en présence d'ion calcique extracellulaire. C'est la voie CICR pour Calcium Induce Calcium Release [32]. L'augmentation du calcium intracellulaire semble impliquée dans le relarguage du contenu des granules neurosécrétoires puisque celle-ci peuvent lier le calcium [33]. D'un autre côté, il a été montré que les CM synthétisent les protéines nécessaires à la transmission synaptique comme les synapsine 2, synaptogyrine, synaptophysine, synaptotagmine, ou encore la syntaxine [12]. Cependant, les tentatives d'identification des neuromédiateurs impliqués dans cette communication synaptique potentielle n'ont toujours rien donné. Et la photodestruction plus ou moins sélective des CM, sensibilisées aux U.V. grâce à la quinacrine, semble indiquer que les neurones sensoriels du complexe sont capables, seuls, d'encoder la stimulation [34]. De manière inattendue, il a même été montré que les CM synthétisent la majorité des récepteurs aux neuropeptides qu'elles produisent [35, 36] et que d'autres fibres que les A‚ (mécanoréceptrices) interviennent dans les complexe neurites-cellules de Merkel [28]. Ainsi, la question de la fonction des CM reste en suspend, tout comme leurs moyens de communication avec les neurones sensoriels. Les CM joueraient un rôle 2007 ; 12 : 4-8 / N. BOULAIS, L. MISERY trophique envers les neurones cutanés et, peut-être, de modulation de leur sensibilité [37]. Mais les nombreux neuropeptides produits paraissent plutôt destinés à une communication autocrine et paracrine puisque les CM expriment les récepteurs correspondant ; ce qui tend à montrer que l'exocytose des neuropeptides serait sujette à un rétro-contrôle. Également, l'innervation des CM (à l'origine de leur fonction supposée de mécanorécepteur) n'est pas une règle absolue. Au sein de la muqueuse orale des rongeurs, Tachibana, a établi que seule la moitié des CM sont innervées, mais surtout que ces cellules se mettent en place à la naissance, soit secondairement à l'établissement du plexus épidermique [19]. Ces CM ne sont donc ni des mécanorécepteurs, ni des intervenants dans la mise en place de l'innervation épithéliale. Elles conservent pourtant leurs granules neurosécrétoires et leur exceptionnelle richesse en neuropeptides ce qui leur confèrent une position centrale dans la biologie cutanée, au cœur du SNEIC. romédiateurs nous laisse imaginer les effets possibles découlant de leur stimulation (tableau 1). Les stimuli nécessaires à la libération des médiateurs des CM restent à déterminer, de même que l'impact précis qu'ils peuvent avoir si la biologie cutanée. Par exemple, il a été rapporté récemment que les ondes générées par les téléphone portables pouvaient provoquer la dégranulation des CM [39]. Le carcinome à cellules de Merkel Le carcinome à cellules de Merkel (CCM) est rare et peut s'accompagne d'un pronostic sévère. Il fut décrit pour la première fois par Toker en 1972 sous le nom de carcinome trabéculaire de la peau [40] qui se présente sous forme d'un petit nodule ou d'une plaque violacée ou pourpre. L'identification du CCM est difficile et le diagnostic différentiel se fait souvent avec un carcinome à petites cellules du poumon qui a métastasé. Ces deux cancers sont des carcinomes neuroendocriniens et les analyses histologiques révèlent dans les 2 cas la présence de chromogranines, d'énolase neurones spécifique, et de synaptotagmine. La présence de cytokératine 20 permet souvent un diagnostique différentiel entre un CCM primitif ou un autre carcinome neuroendocrinien métastatique, bien que cette expression ne soit pas systématique dans les CCM [41, 42]. Une publication récente semble indiquer que les CCM exprimeraient CK20 et les neurofilaments sans exprimer TTF-1 alors que les carcinomes à petites cellules exprimeraient TTF-1 sans exprimer CK20 et les neurofilaments [43]. En fait, l'origine même des CCM est incertaine. Les CM ne se divisent plus et sont toujours épidermiques alors que les CCM sont généralement dermiques avec un fort pouvoir prolifératif. De plus la présence de neurofilaments est habituelle dans les CCM alors qu'elle est exceptionnelle dans les CM [44]. Il conviendrait donc de considérer une cancérisation La place des neuromédiateurs dans le SNEIC Les neuromédiateurs (ou neurotransmetteurs) sont des molécules de choix pour la communication et la médiation des interactions systémiques, surtout au niveau de la peau où se rencontrent l'immunité, le sensoriel et la frontière environnementale. Ces molécules sont nombreuses et en général hautement conservées au cours de l'évolution. Le terme neuromédiateurs regroupe des médiateurs chimiques (les hormones, les monoamines et les neuropeptides) capables d'agir sur la physiologie des cellules exprimant les récepteurs correspondants. Les cellules cutanées, les neurones sensoriels et les cellules immunitaires expriment toutes des neuromédiateurs et des récepteurs aux neuromédiateurs, partageant ainsi un même langage [38]. Le contenu des CM en neu- Tableau 1 : neuropeptides identifiés dans les granules neurosécrétoires des CM. Les effets des ces neuropeptides ne sont pas tous clairement définis au sein de la peau mais ils laissent envisager l'importance que pourrait avoir les CM dans l'homéostasie cutanée. Neuropeptides Propriétés ACTH Précurseur de plusieurs neuropeptides dont la mélanotropine, l'αMSH, la béta-endorphine. Action sur la douleur, l'homéostasie, le croissance de certains types cellulaires... Bombésine Uniquement dans les CM fœtales. Stimule la division cellulaire CGRP Prolifération des kératinocytes, vasodilatation, module la réponse immunitaire Cholecystokinine 8 Rôle peu connu dans la peau. Médiation du stress. Stimule la production de NGF et la réponse des neurones sensoriels [48] Dynorphine A Opioïde endogène Galanine Régule le relarguage d'hormonde de croissance Met-enképhaline Inhibition de la douleur, réponse au stress Neuropeptide Y immunomodulateur Peptide Histidine Isoleucine (PHI) Appartient à la famille VIP. Même effet Somatostatine Inhibition la sécrétion d'autres hormones Substance P Provoque la prolifération des kératinocytes et des fibroblastes Vasoactive Intestinal peptide (VIP) Division des kératinocytes. Vasodilatation, diminue la pression sanguine 7- Kératin n°12 - Février 2007 / Kératin 2007 ; 12 : 4-8 / N. BOULAIS, L. MISERY des précurseurs des CM plutôt que des CM elles-mêmes. Cependant, les cellules à l'origine des CM ne sont pas encore identifiées et donc aucun marqueur moléculaire n'existe pour les repérer, mais il a été montré depuis peu la présence de cellules souches d'origine neurale dans le derme [45], sans qu'un état de transition n'ait encore lié les CM à ces cellules souches. Les CCM atteignent le plus souvent les femmes adultes, caucasienne, âgées de plus de 60 ans. Quasiment aucun cas n'est rapporté chez l'enfant [46]. La peau exposée au soleil est préférentiellement atteinte avec la moitié des cas qui touche la face alors que les membres et les muqueuses sont généralement épargnés. Le diagnostic de CCM nécessite une étude immunohistochimique qui mettra en évidence la présence de marqueurs neuroendocriniens mais aussi de cytokératine et d'antigène épithéliale de membrane (EMA) quasi constants. Ce carcinome évolue souvent en métastasant en direction des tissus mous, du foie, des poumons, et surtout des ganglions ce qui conduit à un pronostique très pessimiste. Le pronostic à long terme est sombre (55 % de survie à 3 ans) surtout lorsque l'index mitotique est élevé. Le traitement associe classiquement une exérèse large et une radiothérapie pour la tumeur initiale, un curage ganglionnaire avec radiothérapie pour les métastases ganglionnaires régionales et une chimiothérapie pour les diffusions métastatiques viscérales. La radiothérapie diminue nettement le risque de récurrence locale mais ne semble pas modifier la survie globale [47]. Bibliographie 1. Peters, E.M., et al., Neuropeptide control mechanisms in cutaneous biology: physiological and clinical significance. J Invest Dermatol, 2006. 126(9): p. 1937-47. 2. Paus, R., T.C. Theoharides, and P.C. Arck, Neuroimmunoendocrine circuitry of the 'brain-skin connection'. Trends Immunol, 2006. 27(1): p. 32-9. 14. Moll, I., C. 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BEYLOT Professeur Emérite de Dermatologie - Hôpital du Haut-Lévêque (CHU de Bordeaux) - 33 604 PESSAC L. MARTIN Praticien Hospitalier - Service de Dermatologie, consultation pluridisciplinaire PXE - Hôpital Porte-Madeleine (CHR Orléans) BP 2439 - 45 032 ORLEA NS Cedex 1 De grands progrès ont été réalisés depuis une vingtaine d’années dans la compréhension de ces affections héréditaires du collagène et des fibres élastiques. Même s’il reste encore du chemin à parcourir sur le plan de la connaissance et de ses conséquences thérapeutiques éventuelles, les défauts moléculaires et les gènes responsables de beaucoup de ces maladies ont pu être identifiés grâce à la recherche biochimique et génétique. Ces découvertes ont parfois mené à des conceptions et des classifications différentes de celles que nous connaissions. Le tissu conjonctif et ses protéines fibreuses extra-cellulaires, les fibres collagènes et élastiques sont très répandus dans l’organisme et leur pathologie héréditaire a pratiquement toujours une expression systémique. Seules les maladies qui intéressent le dermatologue, en raison de leur composante cutanée prédominante seront envisagées ici, à l’exclusion de l’épidermolyse bulleuse dystrophique liée à un défaut du collagène VII. Cet article qui est axé sur les nouveautés dans ce domaine ne rappelle que très brièvement la description clinique de ces affections. Le type classique (anciens type I gravis et type II mitis qui ne différaient entre eux que par leur sévérité phénotypique) a une prévalence de 1/20 000 à 1/40 000, probablement sous estimée. Sa transmission est dominante autosomique. Il est caractérisé cliniquement par des critères majeurs : l’hyperélasticité cutanée (fig 1), les cicatrices atrophiques, l’hyperlaxité articulaire (fig 2) et un certain nombre de critères mineurs (3). Fig. 2 : SED classique. Hyperlaxité articulaire. Fig. 1 : SED classique. Hyperélasticité cutanée. 9- SYNDROMES D’EHLERS – DANLOS Des défauts du collagène avec une grande hétérogénéité génétique. Une nouvelle classification Ces syndromes d’Ehlers-Danlos ont en commun des signes cliniques bien connus, hyperélasticité cutanée et hyperlaxité articulaire, fragilité tissulaire, plus ou moins accentués et regroupés selon les différents types. La nouvelle classification, dite de Villefranche (1) où a eu lieu une réunion de consensus en 1997, apporte une certaine simplification, puisqu’elle ne reconnaît que 6 types (au lieu des 11 précédents) basés sur les défauts génétiques et biochimiques responsables (2). Kératin n°12 - Février 2007 / Kératin 2007 ; 12 : 9-15 / C. BEYLOT, L. MARTIN La biopsie cutanée standard est souvent peu significative. En microscopie électronique, il existe parfois des fibrilles géantes en fleur, mais elles ne sont pas spécifiques. Le type classique est dû à un défaut du collagène V (collagène mineur hétérotrimérique, formé de 2 chaînes α 1 (V) (locus 9q34.2-q34.3) et d’une chaîne α 2 (V) (locus 2q31) (3, 4). Ce collagène V est associé au collagène I dont il régule le diamètre et l’organisation fibrillaire. Le défaut porte sur les gènes codant pour le collagène V, COL5A1 (OMIM : 120215) et COL5A2 (OMIM : 120190). Environ 50 % des patients ont des mutations identifiables sur ces gènes, mais l’analyse séquentielle n’est effectuée que dans le cadre de la recherche. Dans 25 % des cas, il y a une haploinsuffisance pour le COL5A1 mRNA. L’allèle nul du COL5A1 peut être alors dépisté par un test sur culture de fibroblastes plus accessible. Il existe cependant à l’intérieur de ce type classique une hétérogénéité génétique car exceptionnellement le défaut porte sur le collagène I et est dû à une non substitution de la glycine dans le gène COL1A1 codant pour les chaînes pro α (I) du collagène I (4). D’autre part, une forme autosomique récessive ayant le phénotype du type classique, mais sans les cicatrices a été individualisée et correspond à des mutations homozygotes sur le gène TNX codant pour la Tenascine-X qui n’est pas une protéine collagénique mais matricielle dont les fonctions ne sont pas encore parfaitement connues, jouant probablement un rôle important dans le dépôt du collagène par les fibroblastes (4,5). Des mutations hétérozygotes sur ce gène, en particulier chez les femmes, se traduiraient par le phénotype du type hypermobile. Le type hypermobile (ancien type III), dont la prévalence se situe entre 1/5000 et 1/20000, transmis en dominance autosomique, est caractérisé avant tout par une hypermobilité articulaire supérieure à 5 dans le score de BEIGHTON (6). Plus marquée chez l’enfant et la femme, elle diminue avec l’âge. Le diagnostic est difficile avec la très fréquente hypermobilité articulaire bénigne familiale isolée et il est probable que le diagnostic de SED hypermobile est souvent porté par excès. En faveur d’un véritable SED on peut retenir une peau douce et veloutée avec une hyperextensibilité modérée ou absente. Il n’y a pas de fragilité cutanée et peu ou pas de cicatrices atrophiques. Dans les critères mineurs sont répertoriées toutes les complications liées à l’hypermobilité articulaire (luxations, entorses etc.). Le défaut génétique de ce type hypermobile (OMIM 13020) est encore inconnu. Dans quelques cas, une haploinsuffisance de la ténascine X a été mise en évidence. Le type vasculaire (ancien type IV, artériel ou ecchymotique) est nettement plus rare que les deux précédents (prévalence estimée : 1/50000 à 1/250000). Il est transmis en dominance autosomique. 50 % des patients ont un parent atteint mais dans 50 % des cas il s’agit de mutations nouvelles. Cependant un mosaïcisme germinal chez un parent est possible dans 20 % des cas (7). Les signes majeurs sont bien connus (7,8,9) : peau fine translucide, laissant voir le réseau veineux sous- 10 - Kératin n°12 - Février 2007 / Kératin Fig. 3 : SED vasculaire. Peau fine laissant voir au décolleté le réseau veineux sous jacent. Visage caractéristique, à la fois sérieux et fragile, yeux globuleux et cernés, nez fin,oreilles sans lobules. Acrogeria. jacent, en particulier au niveau du décolleté (fig 3), fragilité tissulaire avec ruptures artérielles, digestives et utérine, saignement profus, faciès caractéristique (nez pincé, yeux proéminents et globuleux, lèvres fines, petit menton, oreilles sans lobules). L’acrogeria (fig 4), si évocatrice, figure parmi les signes mineurs. L’hyperélasticité cutanée et l’hyperlaxité articulaire sont très modérées. La biopsie est ici intéressante, car dès l’examen standard, elle confirme l’hypoplasie du derme avec agencement lâche de fibres collagènes grêles et vaisseaux béants (fig 5). La microscopie électronique montre mieux encore la raréfaction du collagène (fig 6) avec des fibres collagènes grêles composées de fibrilles de calibre faible et irrégulier (fig 7) contrastant parfois avec une hyperplasie relative des fibres élastiques. Mais ce sont surtout les fibroblastes au reticulum endoplasmique dilaté, par rétention Fig. 4 : SED vasculaire. Acrogeria. Aspect vieilli et décharné de la main (jeune homme de 15 ans). Fig. 5 : SED vasculaire. Derme aminci, de texture lâche, avec faisceaux de fibres collagènes grêles, horizontalisés. 2007 ; 12 : 9-15 / C. BEYLOT, L. MARTIN Fig. 6 : SED vasculaire. Microscopie électronique (ME). Derme désertique, avec raréfaction des fibres collagènes très grêles, réduites à quelques fibriles (➞). FE : fibre élastique. FE Fig. 7 : SED vasculaire (ME). Fibrilles collagènes de calibre faible et irrégulier, raréfiées et agencées de façon lâche au sein de la fibre collagène. du pro-collagène III qui sont très évocateurs et spécifiques de la forme acrogérique (fig 8) (8). Cette rétention fibroblastique peut aussi être objectivée en microscopie optique par immunofluorescence avec un anticorps anti-procollagène III (10). Fig. 8 : SED vasculaire acrogérique (ME). Fibroblastes rétentionnels au reticulum endoplasmique dilaté par le procollagène III (✭). Fibres colloagènes raréfiées et grêles. Augmentation relatives des fibres élastiques. Dans le type vasculaire (OMIM 120180), il s’agit d’un défaut du collagène III (locus 2q31), collagène homotrimérique comportant 3 chaînes identiques α 1 III et actuellement, 320 mutations portant sur le gène COL3A1 sont connues (7, 9). Bien que le diagnostic soit essentiellement clinique, la gravité du type vasculaire, liée au haut risque de ruptures artérielles, justifie la recherche d’une preuve biologique. Le dosage du pro-collagène III plasmatique, s’il est abaissé, a une valeur d’orientation, mais ce test est peu fiable. La biopsie et l’étude ultra-structurale apportent, on l’a vu, des arguments au diagnostic. Sur culture de fibroblastes on peut objectiver la diminution du pro-collagène III et les anomalies de sa mobilité électrophorétique. L’analyse génétique moléculaire, si elle est pratiquée détecte un taux de mutations très élevé (98 à 99 %). Un diagnostic pré-natal, biochimique ou par génétique moléculaire, dans les familles à risque peutêtre effectué sur un prélèvement de villosités choriales. Le type cyphoscoliotique (ancien type VI oculairescoliotique) est rare (prévalence 1/100000) (11). Sa transmission est récessive autosomique. Parmi les 11 - Kératin n°12 - Février 2007 / Kératin signes majeurs, on note une hyperlaxité articulaire généralisée, une hypotonie musculaire, avec un retard de l’acquisition de la marche et une perte de la déambulation dans la 2e ou 3e décennie. La cyphoscoliose, présente à la naissance, s’accentue ensuite. Il existe une fragilité de la sclère, mais la rupture oculaire, sur laquelle on insistait lors des premières descriptions, est exceptionnelle. On savait déjà depuis longtemps que dans ce type cypho-scoliotique (OMIM 153454), un déficit en lysylhydroxylase, enzyme qui intervient dans la biosynthèse du collagène était en cause. Cet enzyme est codé par le gène PLOD1 (locus 1p36.3-p36.2) dont 20 mutations sont connues. Le diagnostic peut être confirmé par un test urinaire simple et assez accessible qui montre l’augmentation du rapport des liaisons déoxypyridoline / pyridinoline. Le dosage de l’hydroxylysine dermique est assez facile. Par contre, l’évaluation de l’activité de la lysyl-hydroxylase dans les fibroblastes et la mise en évidence de mutations du gène PLOD1 sont du domaine de la recherche. Le type arthrochalasique (anciens types VII a et VII b) est très rare puisqu’il n’y a qu’une trentaine de cas dans la Littérature. Il est transmis en dominance autosomique avec plus de mutations de novo que de cas familiaux (12). L’hypermobilité articulaire généralisée sévère, avec luxations récidivantes et luxation de hanche est le signe majeur caractéristique. Ce type arthrochalasique (OMIM 130060) porte sur le collagène I qui, par skipping de l’exon 6 des gènes COL1A1 (locus 17q21-q22) ou COL1A2 (locus 7q21-q22), subit un défaut de clivage du propeptide aminoterminal. Le diagnostic peut être établi par l’étude électrophorétique des propeptides amino-terminaux du collagène I sur culture de fibroblastes. L’identification de la mutation est du domaine de la recherche. Le type dermatosparaxis est extrêmement rare puisque 10 cas seulement ont été décrits. Connu en pathologie animale (dermatosparaxis du veau) ce SED est caractérisé par une extrême fragilité cutanée avec une peau relâchée et redondante ressemblant à celle d’une cutis laxa. Il est transmis en récessivité autosomique (13). Le dermatosparaxis (OMIM 225410) concerne aussi le collagène I et est lié à un déficit enzymatique en pro-collagène 1N-terminal peptidase, codé par le gène ADAMTS2 situé sur le chromosome 5. En microscopie électronique, les aspects en hiéroglyphes des fibrilles collagène sont très particuliers et spécifiques. L’évaluation de l’activité enzymatique est du domaine de la recherche. Les autres types d’Ehlers-Danlos de l’ancienne classification sont rarissimes : les types V et X n’ont été décrits que dans une seule famille. Le type VIII péri-odontal est rare et d’autonomie discutée, dominant autosomique. Le type IX a été reclassé comme forme récessive liée à l’X allélique du syndrome de Menkes. 2007 ; 12 : 9-15 / C. BEYLOT, L. MARTIN PSEUDO-XANTHOME ELASTIQUE Les anomalies des fibres élastiques ne sont pas primitives. Leur minéralisation est secondaire au défaut d’un gène qui code pour ABCC6, un transporteur membranaire exprimé principalement par le foie La prévalence du PXE (OMIM 264800) pourrait être de l’ordre de 1/10000, avec une prédominance féminine (sex ratio 2 /1) (14). La transmission est récessive autosomique et les anciennes classifications qui mentionnaient des types dominants doivent être abandonnées. Il s’agissait de pseudo-dominance avec un parent atteint cliniquement de PXE et l’autre apparemment indemne mais hétérozygote. Cette situation n’est pas rare car on sait que l’hétérozygotie est très fréquente dans la population générale (15). Fig. 9 : Papules ivoirines groupées en placard à la face externe du cou. La biopsie cutanée, Fig. 12 : qu’il faut A la coloration par l’orcéine dans prélever en la derme réticulaire, zone non augmentation des fibres élastiques insolée épaisses et pour que la tronçonnées. lecture ne soit pas gênée par l’élastose solaire, confirme le diagnostic clinique en montrant l’élastorrhexie typique, avec dans le derme réticulaire des fibres élastiques augmentées en nombre, épaissies, tronçonnées (fig 12). La coloration de Von Kossa met en évidence des calcifications au niveau de ces fibres. (fig 13) (14). Fig. 13 : PXE La coloration de Von Kossa révèle de nombreuses calcifications, colorées en noir, au sein des fibres élastiques. Les signes cliniques du PXE, dont les organes cibles sont la peau, les yeux et les vaisseaux sont bien connus : papules jaunâtres pseudo-xanthomateuses groupées en placard au niveau du cou (fig 9) et des grands plis, où la peau est souvent relâchée et redondante (fig 10), stries angioïdes au fond d’œil (fig 11) et syndrome maculaire lié à la formations de néo-vaisseaux, atteintes viscérales ischémiques plus souvent qu’hémorragiques liées à l’atteinte des fibres élastiques pariétales des artères de petit et moyen calibre (14). Fig. 10 : PXE Peau axillaire relâchée et redondante. La microscopie électronique précise les altérations des fibres élastiques, avec des calcifications précoces dès l’enfance (fig 14), s’accentuant ensuite pour former des zones très denses aux électrons, occupant massivement presque toute la fibre (Fig15), avec alternance de trous liées à la difficulté de la coupe ultra-fine. A proximité de ces fibres élastiques calcifiées, on voit souvent des fibrilles collagènes géantes en fleur, non spécifiques (16). Le PXE n’est pas lié, comme on l’avait d’abord cru, à un gène codant pour un composant des fibres élastiques. Le groupe de Le Saux et 3 autres équipes ont mis simultanément en évidence en 2000 des mutations portant sur le gène ABCC6 et montré qu’elles étaient responsables du PXE (17). Ce gène ABCC6 (ATP-binding cassette subtype C number 6) situé sur le bras court du chromosome 16 (16 Fig. 14 : PXE (ME) Calcification très précoce (✭) au sein d’une fibre élastique, dont on voit les contours ( ➞ ➞) chez une fille de 10 ans. Fig. 11 : PXE Stries angioïdes au fond d’œil (déchirures dans la membrane de BRUCH) pré-croisées par les vaisseaux (➞). 12 - Kératin n°12 - Février 2007 / Kératin 2007 ; 12 : 9-15 / C. BEYLOT, L. MARTIN Fig. 15 : PXE (ME) Calcification massive électron dense des fibres élastiques, dont on devine par endroits les contours (➞). p 13.1) code pour un transporteur membranaire ABCC6 exprimé surtout dans le foie et le rein, organes connus pour leur capacité de détoxification (18). La ou les molécules transportées par ABCC6 ne sont pas connues, mais on pense que l’absence ou le déficit fonctionnel du transporteur ABCC6 est responsable de la calcification des fibres élastiques à distance des organes déficitaires en ABCC6. Le PXE apparaît donc comme une maladie métabolique médiée par le sérum (19). Actuellement, on connaît environ 150 mutations du gène ABCC6 (14), mais parfois, notamment dans les formes tardives de PXE décrites chez des Grecs bêta thalassémiques, ces mutations de ABCC6 ne sont pas retrouvées (20). Très récemment une forme variante de PXE associant atteinte cutanée très étendue (à type de cutis laxa généralisée), stries angioïdes et artériosclérose non compliquées, déficit en facteurs vitamine K-dépendants, a été associée au gène GGCX codant la gammaglutamyl carboxylase de la vitamine K (21). CUTIS LAXA Un groupe d’affections rares, très hétérogènes sur le plan génétique Ces affections très rares dont la prévalence n’est pas connue sont hétérogènes sur le plan phénotypique et génétique. Elles ont en commun sur le plan clinique une peau lâche, redondante, ayant perdu son élasticité (fig 16) et à la biopsie standard une raréfaction des fibres élastiques avec absence de fibres matures. En microscopie électronique, l’élastine est très raréfiée et seule la charpente microfibrillaire est visible (fig 17). Si le diagnostic clinique de cutis laxa est assez aisé, celui de sa variété et donc de son pronostic est difficile et est affaire d’équipes très spécialisées. On distingue ainsi : - des formes dominantes autosomiques (OMIM 123700), dont certaines sont liées à des mutations du gène de l’élastine. Elles sont d’apparition assez tardive, parfois difficiles à distinguer des formes acquises et ont un pronostic relativement bénin car les atteintes viscérales, notamment pulmonaires sont habituellement modérées (22). - des cutis laxa liées à l’X (OMIM 304150), identiques à l’ancien SED type IX, classé comme forme allélique du syndrome de Menkès, avec un meilleur pronostic. Elles sont associées à une dysmorphie faciale, des exostoses, des sténoses artérielles intra-craniennes, un déficit intellectuel. Elles sont associées à des mutations du gène ATPA7 et à des anomalies du transport du cuivre. - des cutis laxa récessives autosomiques : • de type 1 (OMIM : 219100), la plus grave par ses atteintes viscérales, surtout pulmonaire, associée à des mutations dans le gène FBLN5 codant pour la fibuline 5 (23), plus rarement à des mutations concernant la fibuline 4 (24), des anomalies de la glycosylation des protéines matricielles (25), de la laminine bêta-1 (26). • de type 2 (OMIM 219200) où le visage est respecté et où la cutis laxa prédomine en région palmoplantaire, associé à des mutations du gène de la lysyloxydase (27). • ou syndromiques, notamment le syndrome de DE BARSY qui associe à la cutis laxa un tableau de progeria atypique. Fig. 17 : Cutis Laxa (ME). (coll. Pr. Paulette BIOULAC-SAGE). Les fibres élastiques (FE), très pauvres en élastine (e) sont quasiment réduites à leur charpente microfibrillaire (mf). FE e e mf FE mf LE SYNDROME DE BUSCHKE OLLENDORFF (SBO) Une augmentation focale considérable de l’élastine Des mutations hétérozygotes conduisant à une perte de fonction de la protéine LEMD3 Le SBO, transmis en dominance autosomique, associe une dermatofibrose lenticulaire souvent discrète (fig 18), à ne pas confondre avec les papules du PXE , et une ostéopoécilie asymptomatique. La biopsie cutanée doit être assez profonde pour emporter le derme réticulaire car c’est à ce niveau que l’on met en évidence les modifications des fibres Fig. 16 : Cutis Laxa. Peau flasque et redondante, aspect vieilli chez une enfant de 5 ans. 13 - Kératin n°12 - Février 2007 / Kératin 2007 ; 12 : 9-15 / C. BEYLOT, L. MARTIN HELLEMANS (29) a montré en 2004 que des mutations hétérozygotes, conduisant à la perte de fonction du gène LEMD3 codant pour LEMD3 (appelée aussi MAN1), une protéine de la membrane interne du noyau, étaient en cause. Un phénomène d’haploinsuffisance, où il y a perte de 50 % de la fonction, fait apparaître le phénotype pathologique. La fonction de la protéine codée par LEMD3 n’est pas exactement connue, mais on suppose qu’elle intervient au niveau des signaux de transduction intra-cellulaire et de TGF-beta.(30) Fig. 18 : Syndrome de Buschke-Ollendorff. Dermatofibrose lenticulaire profuse au niveau de la région abdominale. LE SYNDROME DE MARFAN Défaut de la fibrilline 1 et des microfibrilles par mutation de FBN1. Incidence sur TGFβ Les patients atteints de SdM se caractérisent par leur haute taille et l’arachnodactylie,(fig 21-22) due à la croissance excessive des os longs, l’ectopie du cristallin et surtout l’anévrysme de l’aorte ascendante qui conditionne Fig. 19 : Syndrome de Buschke-Ollendorff. Dans le derme réticulaire, augmentation focale des fibres élastiques rubannées, anastomosées en bois de cerf. Fig. 21 : Syndrome de Marfan Haute taille, avec dolichosténomélie et arachnodactylie. Scoliose grave nécessitant un corset plâtré et pectus excavatum. Fig. 20 : Syndrome de Buschke-Ollendorff (ME). Fibres élastiques nombreuses, aux contours festonnés, dont l’élastine très augmentée, exubérante, n’est plus contenue par la charpente microfibrillaire et s’étale en tous sens, enfermant une fibre collagène, comportant de nombreuses fibrilles collagènes géantes en fleur. (détail d’une fleur de collagène en cartouche). Fig. 22 : Syndrome de Marfan Arachnodactylie. Comparaison avec une main normale. élastiques qui sont augmentées en nombre et en calibre, non fragmentées comme celles du PXE, mais au contraire rubannées, anastomosées en bois de cerf (fig 19). La microscopie électronique (28) confirme l’augmentation considérable des fibres élastiques, avec une élastine très abondante contrastant avec la rareté des microfibrilles. Cette élastine qui n’est plus maintenue par la charpente microfibrillaire s’étale en bourgeonnant de façon exubérante (fig 20). A proximité, les fibrilles collagènes géantes en fleur sont nombreuses. Les diverses manifestations du SBO sont alléliques et 14 - Kératin n°12 - Février 2007 / Kératin Fig. 23 : Syndrome de Marfan. Larges vergetures thoraciques 2007 ; 12 : 9-15 / C. BEYLOT, L. MARTIN le pronostic vital. Les manifestations cutanées, hyperélasticité très modérée et parfois vergetures thoraciques (fig 23) sont considérées comme des critères mineurs. La transmission est dominante autosomique (31). La biopsie cutanée, peu significative, peut montrer des fibres élastiques un peu grêles, mais c’est surtout au niveau de l’aorte que l’on observe des altérations des fibres élastiques avec médianécrose. Pendant longtemps on a pensé que le SdM était directement lié à une anomalie des fibres élastiques, mais certains tissus n’en contenant pas comme les os, le ligament suspenseur du cristallin étaient cependant atteints. En fait ce sont des mutations du gène FBN1, codant pour la fibrilline 1, constituant des microfibrilles, composant entre autres des fibres élastiques, qui sont responsables du SdM (OMIM 134797) (31). L’anomalie génique est localisée en 15q21.1 (32). Les mutations de fibrilline 1 ont des effets qui vont au-delà de la faiblesse structurelle des tissus et notamment des fibres élastiques. Elles déclenchent aussi une augmentation de l’expression et de la production des métalloprotéases matricielles, avec libération de TGF β, dont les protéines de liaison ont une homologie avec la fibrilline 1 (33). Une augmentation de TGF β pourrait expliquer certains symptômes comme la croissance osseuse excessive ou les altérations myxomateuses de la valve mitrale. Certains patients ayant les critères phénotypiques du SdM n’ont cependant pas de mutations de FBN1 mais des mutations diverses du gène TGFBR2 du récepteur de TGF β (34). L’implication de TGF β apporte pour l’avenir l’espoir de moduler cette cytokine. Des essais réalisés sur des modèles animaux avec le losartan, anti TGF β‚ sont encourageants et seront peut-être bientôt transposables à l’homme (35) Bibliographie Une bibliographie plus complète pourra être consultée dans : C. Beylot, L. Martin. maladies héréditaires du collagène et des fibres élastiques. A paraître dans l’Encyclopdie Médico-Chirurgicale. 1- Beighton P, De Paepe A, Steinmann B, Tsipouras P, Wenstrup RJ. Ehlers-Danlos syndromes: revised nosology, Villefranche, 1997. Am J Med Genet 1998 ; 77 : 31-37 2- Uitto J. The Ehlers-Danlos syndromephenotypic spectrum and molecular genetics. Eur J Dermatol 2005; 15: 311-312 3- Wenstrup R, De Paepe A. Ehlers-Danlos Syndrome, Classic Type. Gene Rewiews, www.genetests.org last update 2003 4- Malfait F, De Paepe A. Molecular genetics in classic Ehlers-Danlos syndrome. 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Premièrement, toutes les cellules sont en contact avec un réseau complexe de macromolécules de la matrice extracellulaire qui sont reconnues par la partie extracellulaire de protéines d’adhésion (généralement des glycoprotéines transmembranaires) comme les intégrines ou des protéoglycans. Deuxièmement, les cellules établissent des contacts physiques directs, via d’autres protéines d’adhésion comme les cadhérines, avec leurs voisines au niveau de régions spécialisées de leur membrane plasmique, appelées jonctions cellulaires. Du coté intracellulaire, les protéines d’adhésion s’associent avec des protéines cytoplasmiques qui servent de lien avec le cytosquelette et sont responsables de la transduction de signaux initiés à l’extérieur de la cellule. Certaines des jonctions cellulaires régulent également le passage des molécules d’une part à travers les barrières naturelles que forment les épithéliums et les endothéliums et, d’autre part, d’une cellule à l’autre. Chez les vertébrés, trois grands types de jonctions cellulaires ont été définis essentiellement par des critères morphologiques : les jonctions d’ancrage (jonctions adhérentes, points d’ancrage focaux, desmosomes et hémidesmosomes), les jonctions communicantes et les jonctions serrées (TJ) ou zonula occludens. Ces jonctions cellulaires se différencient également au niveau biochimique, en particulier par les protéines transmembranaires qui les composent. Ainsi les cadhérines sont les protéines 16 - Kératin n°12 - Février 2007 / transmembranaires essentielles des jonctions adhérentes (E-, N- et P-cadhérines, dites cadhérines classiques) et des desmosomes (desmogléines et desmocollines, dites cadhérines desmosomales). Les jonctions communicantes sont composées de connexines qui s’associent en hexamères pour former des canaux appelés connexons. Les TJ sont constituées de claudines, d’occludine et de JAM (« Junctional Adhesion Molecules »). Ces trois types de jonctions cellulaires ont également des fonctions légèrement différentes. Les jonctions adhérentes par exemple sont responsables de l’organisation des tissus au cours du développement embryonnaire et du maintien de leur architecture dans l’organisme adulte. Les desmosomes sont les éléments adhésifs des épithéliums et du muscle cardiaque. A travers leurs interactions avec les filaments intermédiaires, ils forment un réseau transcellulaire qui permet au tissu de résister aux forces de tension qu’il subit. Les connexons permettent le passage direct de signaux chimiques ou électriques d’une cellule à l’autre. Les TJ ont un rôle organisationnel dans la polarisation cellulaire des épithéliums et des endothéliums en établissant un joint autour de la région apicale de deux cellules adjacentes. Elles isolent ainsi le pôle apical des parties basolatérales et forment une barrière semi-perméable qui empêche la diffusion libre, le passage des molécules dans les espaces intercellulaires entre les membranes latérales des cellules voisines. Elles permettent néanmoins le passage sélectif de divers ions inorganiques. Ce passage étant contrôlé, en particulier par phosphorylation des tyrosines de certains de leurs composants, les TJ régulent les flux moléculaires dans les espaces extracellulaires. La perméabilité des TJ varie très fortement d’un épithélium à l’autre. Par exemple, les jonctions de l’épithélium intestinal sont 10 000 fois plus perméables au Na+ que celles de l’épithélium de la vessie. Les TJ limitent également le mouvement des composants protéiques et lipidiques de la membrane plasmique entre le pole apical et la partie Kératin 2007 ; 12 : 16-19 / M. SIMON basolatérale d’une cellule, maintenant ainsi la polarité cellulaire [1-5]. A coté de leur rôle de régulateur de la diffusion intercellulaire, il apparaît de plus en plus évident que les TJ sont aussi impliquées dans la signalisation et la régulation du transport vésiculaire intracellulaire au cours de l’exocytose et de l’endocytose [5]. Les TJ forment des contacts étroits, les contacts les plus serrés connus entre deux cellules, et correspondent à une véritable fusion des couches externes de deux membranes plasmiques adjacentes. Observées en microscopie électronique après cryo-fracture, les TJ apparaissent comme un réseau de longues fibrilles linéaires qui encerclent la cellule. Les TJ sont formées d’une part de protéines transmembranaires responsables de l’adhésion entre les cellules adjacentes et de la formation de la barrière semi-perméable, et, d’autre part, de protéines cytoplasmiques sous-membranaires qui servent de lien entre les protéines membranaires et le cytosquelette, et qui recrutent des protéines régulatrices (kinases, phosphatases, petites GTPases, comme par exemple des protéines de la famille Rab qui régulent le transport vésiculaire, etc.). Le nombre de ces protéines associées grandit régulièrement, ce qui reflète la complexité de l’organisation et de la fonction des TJ [4]. Le premier composant identifié des TJ a été dénommé ZO-1. C’est une phosphoprotéine sous membranaire de 220 kDa qui se lie à ZO-2, une autre protéine périphérique de 775 acides aminés. ZO-1 et ZO-2 sont fortement apparentées avec 54% d’identité chez la souris et 49% chez l’homme. ZO-1, ZO-2 et ZO-3, une autre protéine de la même famille, permettent aux TJ de se lier au cytosquelette d’actine. Ces trois protéines possèdent des domaines PDZ grâce auxquels elles s’associent au motif Thréonine/Serine-XValine/Leucine (X correspond à n’importe quel acide aminé) de l’extrémité COOH de protéines transmembranaires. D’autres protéines périphériques des TJ ont été identifiées, la cinguline, la symplekine et la protéine 7H6. Leur rôle exact n’est pas vraiment connu. L’occludine est une protéine de 65 kDa formée de quatre segments transmembranaires, un court segment intracellulaire amino-terminal et un long domaine cytoplasmique carboxy-terminal de 255 acides aminés qui interagit avec un hétérodimère de ZO-1 et ZO-2. L’une des caractéristiques de sa séquence est un contenu élevé (60%) de tyrosine et de glycine dans une boucle extracellulaire. Les séquences des occludines de mammifères sont très proches (environ 90% d’acides aminés identiques). L’inactivation du gène de l’occludine n’empêche pas la formation de TJ fonctionnelles [6], ce qui suggère que d’autres protéines compensent la perte de l’occludine. Les claudines pourraient remplir ce rôle de compensation (figure 1), bien qu’elles ne présentent aucune identité de séquence avec l’occludine. Elles forment, chez l’homme, une famille de 24 protéines à quatre segments transmembranaires dont l’expression est tissu-spécifique [7]. Par exemple, la claudine-5 n’est exprimée que par les cellules endothéliales alors que la claudine-11 est principalement détectée dans le cerveau et les testicules. La composition en claudines des TJ varie donc d’un tissu à l’autre. Elles semblent à la fois être les protéines initiatrices de la formation des TJ et être directement impliquées dans le contrôle de la perméabilité et de la sélectivité 17 - Kératin n°12 - Février 2007 / Figure 1 : Modèle de repliement des claudines. Les claudines contiennent quatre segments transmembranaires. Les extrémités NH2 et COOH sont localisées dans le cytoplasme. L’extrémité COOH interagit avec un hétérodimère formé par des protéines de la famille ZO (ZO-1, -2 ou -3) ce qui permet une liaison avec les microfilaments d’actine et la cinguline (Cing). des TJ une fois celles-ci formées. La protéine transmembranaire JAM qui appartient à la super famille des immunoglobulines a aussi été localisée dans les TJ [8]. La barrière épidermique La peau est une interface entre l’organisme et son environnement. Elle permet non seulement une protection mécanique mais joue également un rôle de barrière qui empêche les déperditions hydriques et celles des solutés, prévient la dessiccation, s’oppose à la pénétration d’agents exogènes (microorganismes, toxines de l’environnement, etc.) et absorbe une partie du rayonnement solaire ultraviolet. Cette barrière défensive est assurée par l’épiderme et plus spécifiquement par la couche cornée [9]. Ce sont les lipides des espaces intercornéocytaires qui sont responsables de l’étanchéité de la couche cornée. Les cornéodesmosomes, structures jonctionnelles qui dérivent des desmosomes, sont quant à eux responsables de l’étroite cohésion des cornéocytes nécessaire à la protection mécanique [10, 11]. La barrière hydrique n’est cependant pas absolue et de l’eau s’évapore à travers l’épiderme. Ce mouvement d’eau de l’organisme vers l’atmosphère est connu sous l’appellation de perte insensible en eau trans-épidermique (PIE) ou « transepidermal water loss » (TEWL). La connaissance des mécanismes moléculaires responsables de la barrière épidermique est cruciale pour la compréhension et le traitement des maladies cutanées et pour le développement d’applications cosmétiques. Par exemple, l’une des causes majeures de la mort des grands prématurés est la résultante de complications associées à une barrière épidermique immature : température instable, infections bactériennes et déshydratation. Un défaut de barrière épidermique est aussi l’une des caractéristiques de plusieurs pathologies cutanées, génodermatoses rares comme le syndrome de Netherton ou maladies fréquentes comme le psoriasis qui touche près de 3% de la population européenne [12]. Kératin 2007 ; 12 : 16-19 / M. SIMON Implication des jonctions serrées dans la barrière épidermique Ce n’est que très récemment qu’un rôle des TJ a été subodoré dans la barrière épidermique. En effet, l’inactivation du gène de la claudine-1 chez la souris (Cln1-/-) induit la mort des souriceaux dans la journée qui suit leur naissance par une déshydratation massive consécutive à une altération importante de la barrière cutanée [13]. Depuis, de nombreuses protéines des TJ ont été identifiées dans l’épiderme humain et de souris [14-16]. Alors que JAM-A et les claudines 1 et 7 sont exprimées par tous les kératinocytes, ZO-1, la claudine 4 et la symplékine au niveau de plusieurs couches suprabasales, ZO-2, la cinguline et l’occludine n’ont été localisées qu’au pôle apical des kératinocytes granuleux les plus proches de la couche cornée. Toutes ces protéines des TJ co-localisent à la périphérie des kératinocytes granuleux, particulièrement au niveau des membranes latérales. Parallèlement, la structure typique des TJ a été observée en microscopie électronique dans les mêmes zones (figure 2). Ces jonctions sont fonctionnelles comme le montre le fait qu’un traceur de 557 Da injecté en sous cutané ne peut pas diffuser à travers la couche granuleuse vers la surface externe de l’épiderme de souris. Au contraire, la même molécule passe librement à travers l’épiderme des souris dont la claudine-1 a été inactivée. Le réseau de fibrilles caractéristique des TJ observé après cryofracture n’a cependant pas pu être mis en évidence au niveau du stratum granulosum normal, mais l’a été après traitement à la vitamine A ou entre les kératinocytes cultivés in vitro. Le système de TJ semble se poursuivre de l’épiderme interfolliculaire vers la base des follicules pileux à travers la gaine de Ito et la gaine épithéliale interne assurant la continuité de la barrière [16]. Figure 2 : Rôle des jonctions serrées dans la barrière épidermique. Représentation artistique de la partie superficielle de l’épiderme. Les jonctions serrées définissent un pôle apical et les parties latérales des kératinocytes granuleux. Elles limitent les pertes insensibles en eau et la diffusion dans les espaces extracellulaires des protéines sécrétées, via les corps lamellaires, au pôle apical des kératinocytes. Contrairement à l’inactivation du gène de la claudine-1, l’inactivation de celui de l’occludine n’induit pas de phénotype cutané apparent [14, 17]. Ceci pause à nouveau la question du rôle exacte de l’occludine dans l’épiderme. La sur-expression de la claudine-6 dans les couches supérieures de l’épiderme de souris grâce à l’utilisation du promoteur de l’involucrine induit une altération de la 18 - Kératin n°12 - Février 2007 / barrière épidermique, une fragilité de la couche cornée et des enveloppes cornées et une désorganisation de l’expression de nombreux marqueurs de la différenciation, comme la filaggrine, la transglutaminase 3, la répètine, et les SPRRs [18]. L’absence de E-cadhérine dans l’épiderme induit une expression ou une localisation anormales de la protéine ZO-1 et de la claudine-1, ce qui se traduit par une perméabilité accrue des TJ, des fuites de la barrière épidermique dans le sens intérieur-extérieur et une perte insensible en eau transépidermique particulièrement élevée. Les souris meurent d’ailleurs très rapidement après leur naissance [19]. La présence de E-cadhérine est donc indispensable à la formation de TJ fonctionnelles. La E-cadhérine semble réguler la localisation des protéines des TJ en activant une forme particulière de kinase, la PKCa [19]. Pathologies cutanées Dans l’épiderme de patients atteints de diverses pathologies cutanées affectant la barrière épidermique, comme le psoriasis, le lichen plan ou l’ichtyose vulgaire, une expression précoce de l’occludine et de la claudine 4 a été montrée et des TJ ectopiques ont pu être observées au niveau des kératinocytes épineux. Le traitement de la peau d’embryons de poulet à la vitamine A qui inhibe la cornification, altérant la barrière épidermique, induit la formation de TJ. Au cours de la cicatrisation, alors que la barrière épidermique n’existe plus, les protéines des jonctions serrées ont été immunodétectées dans toutes les couches suprabasales du néoépiderme et en bordure de la cicatrice. Leur profil d’expression redevient normal quand un stratum corneum fonctionnel est à nouveau formé [pour une revue, voir 16]. Toutes ces observations suggèrent dans leur ensemble que les TJ servent de système de sauvetage quand la couche cornée est absente ou altérée. Si l’on se réfère à l’identification de mutations dans le gène de la claudine-14 responsables d’une forme héréditaire, autosomique récessive de surdité [20], il est logique de penser que des mutations dans les gènes codant pour les protéines des TJ soient responsables de génodermatoses. Ainsi, une mutation de la claudine-1 est responsable d’une forme de cholangite sclérosante associée à une ichtyose néonatale (OMIM #607626) [21]. De même, la dégradation des TJ par une protéase des acariens comme Derp1 pourrait être impliquée dans la dermatite atopique. En effet, la protéolyse par Derp1 de l’occludine et de la claudine-1 des cellules épithéliales pulmonaires semble faciliter le passage trans-épithélial d’allergènes à l’origine de l’asthme [22]. Il est donc imaginable que la protéolyse des protéines d’adhésion des TJ de l’épiderme facilite l’entrée dans la peau d’allergènes impliqués dans la dermatite atopique. Conclusions et perspectives La barrière épidermique prévient l’entrée dans l’organisme d’agents pathogènes ou de molécules du monde extérieur et, dans l’autre sens, la perte des fluides corporels. Il est clair maintenant, que les TJ sont impliquées dans Kératin 2007 ; 12 : 16-19 / M. SIMON ce processus au même titre que les lipides de la couche cornée et que la super structure cornéodesmosomesenveloppe cornée-matrice fibreuse des cornéocytes. Etant donné que les enveloppes cornées et les lamellae lipidiques intercornéocytaires de la souris Cln1-/- semblent normales [11], et que les souris déficientes pour la transglutaminase 1 montrent une mort postnatale rapide due à une déshydratation massive à travers la peau [23], les deux systèmes doivent donc être fonctionnels simultanément pour que la barrière épidermique soit assurée. Il n’est pas surprenant, au vu de son importance, que plusieurs mécanismes contribuent à cette barrière. Il l’est plus que l’un des systèmes ne puisse pas compenser les déficiences de l’autre. Les kératinocytes granuleux sont de véritables cellules sécrétrices qui possèdent un grand nombre de vésicules ou de structures tubulo-vésiculaires – jusqu’à 30% du volume du cytoplasme – appelées corps lamellaires ou kératinosomes. Ces vésicules dérivent de la partie trans de l’appareil de Golgi. Le contenu des kératinosomes est déversé préférentiellement au pôle apical des kératinocytes les plus externes, situés à l’interface couche granuleuse/couche cornée : lipides nécessaires à l’étanchéité de la couche cornée, protéines constitutives des cornéodesmosomes, peptides bactéricides, protéases et anti- protéases régulant le processus de desquamation [24]. En particulier, dans une première étape de protéolyse nécessaire à la desquamation de l’épiderme normal nonpalmoplantaire qui se produit au niveau de la partie superficielle du stratum disjunctum, les kallikréines hKLK5 et hKLK7 synthétisées et sécrétées par les kératinocytes granuleux dégradent les cornéodesmosomes de la surface des cornéocytes alors que les cornéodesmosomes de la périphérie sont préservés [25, 26]. Cet effet différentiel reste encore inexpliqué. Il se pourrait que les TJ jouent un rôle important dans ce processus en empêchant la diffusion des protéases sécrétées au pole apical vers les régions latérales des cornéocytes. Par ailleurs, un autre type de jonctions cellulaires pourrait même être impliqué dans la régulation de la barrière épidermique, les jonctions communiquantes. En effet, l’expression persistante de la connexine 26 dans l’épiderme de souris transgéniques (sous le contrôle du promoteur de l’involucrine) bloque les kératinocytes dans un état hyperprolifératif, altère la balance prolifération/différenciation et induit une réponse de type inflammatoire [27]. La régulation de l’expression de la connexine 26 semble donc nécessaire à l’acquisition de la barrière au cours du développement et à son rétablissement au cours de la cicatrisation. Bibliographie 1 - Gumbiner BM. Cell adhesion: the molecular basis of tissue architecture and morphogenesis. Cell 1996; 84: 345-357. 9 – Madison KC. 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Le cuir chevelu est une des zones les plus fréquemment atteintes, mais les sourcils, le front, les paupières, les plis naso-géniens, les oreilles et la poitrine également impliqués. En 1874, Malassez décrivit, pour la première fois, un champignon levuriforme qu’il soupçonnait de jouer un rôle dans le pityriasis capitis (pellicules). Il formula alors l’hypothèse selon laquelle il existerait un lien causal entre le champignon et la dermatose. Le microorganisme fut, à cette époque, appelé Pityrosporum ovale. Il a depuis lors été rebaptisé dans le cadre du genre Malassezia qui se décline en plusieurs espèces différentes. En 1887, Unna regroupa sous le terme « eczéma séborrhéique » les pellicules et d’autres affections desquamatives et croûteuses du cuir chevelu. Tout comme Malassez, Unna suspectait que la maladie était due à une accumulation de microorganismes incluant Malassezia spp. Cependant, au cours des décennies qui suivirent, l’étiologie fongique de la dermite séborrhéique perdit régulièrement du terrain. Outre les préparations à base de goudron de houille et de soufre, le traitement par dermocorticoïdes était recommandé. Ainsi définie, la dermite séborrhéique est sans aucun doute une affection couramment rencontrée dans la pratique dermatologique. Les estimations de sa prévalence chez l’adulte varient, notamment en raison de la faible motivation de nombreux patients qui s’abstiennent de consulter un médecin. Plus de 100 ans après les premières observations, l’hypothèse étiologique de nature fongique a été réactivée et elle 20 - Kératin n°12 - Février 2007 / Kératin s’est aujourd’hui affirmée. Ce renouveau a pris racine à partir de l’observation de patients dont les maladies requéraient un traitement oral par l’antimycosique kétoconazole pour une autre maladie. Il a été constaté que ce traitement entraînait aussi une guérison de leur dermite séborrhéique (1). Cette observation a incité une recherche systématique sur la valeur d’agents antifongiques dans la dermite séborrhéique et a aboutit au développement du traitement topique par le kétoconazole (2-4). En ce qui concerne les pellicules, affection considérée comme une variante mineure de la dermite séborrhéique (5-9), le traitement antifongique apporte également des résultats indéniables (1, 6, 7, 9). Parmi les agents antifongiques destinés à la dermite séborrhéique et aux pellicules, le kétoconazole s’est affirmé en être le paradigme. La plupart des experts sont désormais convaincus de l’irréfutabilité d’une participation fongique à l’étiologie de la dermite séborrhéique (6, 10, 11). Il n’empêche qu’il ne s’agit pas d’une opinion universellement partagée. L’efficacité des agents antifongiques ne constitue pas en soi la preuve ultime que les levures du genre Malassezia sont la cause unique de la dermite séborrhéique. Il existe cependant un faisceau d’autres indices de cette causalité. Chez l’animal par exemple, l’inoculation par Malassezia spp provoque des lésions similaires à celles de la dermite séborrhéique. Diverses études chez l’homme ont de plus permis de constater une aggravation de la desquamation à mesure que le nombre de champignons augmentait dans la couche cornée (5, 8, 9). Certains détracteurs de l’hypothèse fongique soutiennent que les levures Malassezia ne sont pas la cause de la dermite séborrhéique, mais simplement le reflet d’une colonisation opportuniste secondaire à l’hyperkératose. Il en découle une hypothèse multifactorielle qui est alimentée par plusieurs constatations. La présence plus ou 2007 ; 12 : 20-23 / G.E. PIÉNARD, C. PIÉNARD-FRANCHIMONT, P. QUATRESOOZ moins ubiquitaire de Malassezia spp en tant que germe commensal chez des sujets sains indique de toute évidence que la présence de ce champignon n’est pas le seul fait coupable dans le développement de la maladie. Le rôle joué par d’autres facteurs prédisposants, tels que la transpiration, un climat froid (12), une altération de l’immunocompétence, l’hérédité, certaines hormones, l’état neurologique et le stress psychologique ne peut être réfuté d’emblée. S’agit-il de simples facteurs prédisposants de la prolifération fongique, ou certains d’entre eux sont-ils des causes primaires de la desquamation et de l’inflammation? Si Malassezia est à l’origine de la dermite séborrhéique, comment la maladie peut-elle atteindre également les nouveau-nés ? Cette affection peut-elle survenir en l’absence du champignon ? Ces questions sont restées longtemps sans réponse, mais des recherches récentes lèvent quelques incertitudes. efficaces (34, 36, 37, 39), mais tous n’atteignent pas une bioéquivalence avec le kétoconazole (10). Certains composés, parfois appelés biocides ont une activité antifongique in vitro et sont utilisés comme ingrédients dans des formulations cosmétiques à visée antipelliculaire. Parmi eux, la piroctone olamine, le sulfure de sélénium, le pyrithione de zinc, sont très efficaces sur un plan clinique (32). Il a été montré que le temps de pose d’un shampooing antipelliculaire était important à considérer si on voulait optimaliser l’efficacité (40). Cependant, ces observations laissaient une question ouverte. Comment ces composants à potentialité antifongique, mais notoirement insolubles dans l’eau, peuvent-ils agir si remarquablement alors qu’ils sont éliminés lors du rinçage du shampooing? Est-ce bien l’action biocide qui, seule, est à l’origine du succès thérapeutique? Une tentative de réponse sera donnée plus loin en considérant le rôle du cornéocyte dans la dermite séborrhéique. A la recherche d’une étiologie En dépit de la qualification « séborrhéique », la plupart des patients présentent apparemment des taux normaux d’excrétion sébacée (13), bien que des différences qualitatives dans la composition du sébum aient été rapportées. Une accélération du cycle de renouvellement épidermique a été suggérée, mais elle est probablement secondaire et ne peut expliquer, à elle seule, la pathologie. L’intensité de l’inflammation cutanée est généralement considérée comme la principale caractéristique distinguant la dermite séborrhéique des pellicules, mais les deux affections font vraisemblablement partie d’un même continuum (6, 7, 9). Le bioessai de la cornéofongimétrie avait suggéré l’utilité de la combinaison du kétoconazole et du dermocorticoïde désonide dans le traitement de la dermite séborrhéique (19). Une étude clinique pilote avait conforté cette idée par des évaluations réalisées en cours de traitement (33). Cependant, une récidive de la dermatose est apparue après arrêt du traitement dans une étude ultérieure, et ce décours a été attribué au phénomène de rebond survenant après une corticothérapie. Les levures du genre Malassezia restent donc au centre de la problématique. Chez les patients atteints de dermite séborrhéique, on peut en trouver de grandes quantités dans la zone affectée (14). De plus, le nombre de microorganismes augmente proportionnellement à la gravité de la maladie (5, 8-10). Il en résulte que les stratégies thérapeutiques actuelles visent au contrôle des poussées de dermite séborrhéique en ciblant les levures du genre Malassezia, mais également la réponse inflammatoire du patient, ou les deux à la fois. Ces types de traitement sont efficaces sans cependant être curatifs de manière pérenne. D’autres traitements empiriques et à effets transitoires ont également été proposés. La quantification objective de l’état squameux et de la charge en Malassezia peut être réalisée par la squamométrie (14, 15). La cornéofongimétrie est un bioessai permettant de tester l’effet d’une préparation topique sur la croissance de champignons en particulier les Malassezia sur couche cornée humaine (17-20). Traitements topiques par des agents antifongiques ou prétendus tels Des antifongiques topiques, et plus particulièrement des dérivés imidazolés, ont prouvé leur efficacité dans la prise en charge de la dermite séborrhéique. L’archétype en est le kétoconazole (2, 4, 10, 21-38) appliqué en crème ou en gel sur le visage, et en shampooing sur le cuir chevelu. Divers autres antifongiques topiques sont rapportés être 21 - Kératin n°12 - Février 2007 / Kératin Traitements par antifongiques oraux Le kétoconazole fut le premier agent antifongique oral qui a montré son efficacité dans le traitement de la dermite séborrhéique (1). Les risques d’hépatotoxicité l’ont écarté de l’arsenal thérapeutique indiqué pour cette dermatose. L’itraconazole est un antifongique très actif contre les levures du genre Malassezia (18, 30). L’itraconazole en prise orale à raison de 2 x 200 mg matin et soir, chaque jour pendant une semaine, s’est avéré être une modalité thérapeutique efficace pour la dermite séborrhéique (41). Le bénéfice obtenu résulte de la combinaison des effets anti-Malassezia et anti-inflammatoire de la molécule. L’itraconazole a, en effet, comme caractéristique d’être actif sur toutes les espèces de Malassezia pathogènes pour l’Homme (30). Ce traitement oral est recommandé lorsque la dermatose est très étendue ou réfractaire aux préparations topiques usuelles. Un traitement d’entretien est souvent requis. Il est conseillé de reprendre 2 x 200 mg d’itraconazole, un seul jour toutes les 2 semaines. D’autres antifongiques oraux sont également efficaces. Parmi eux, le pramiconazole est un nouvel agent oral dont l’activité anti-Malassezia est supérieure à celle de l’itraconazole (20, 42). Son efficacité clinique s’est manifestée après une seule prise de 200 mg du médicament (16). La réduction du nombre de levures Malassezia à la surface des lésions cutanées était la première manifestation objectivée rapidement après la prise de pramiconazole. L’érythème et la desquamation s’amendaient après quelques jours. 2007 ; 12 : 20-23 / G.E. PIÉNARD, C. PIÉNARD-FRANCHIMONT, P. QUATRESOOZ Traitements topiques par des anti-inflammatoires ou prétendus tels La relation entre l’inflammation et la présence des levures Malassezia a été étudiée par divers groupes de chercheurs (14, 43, 44). Un traitement épisodique par un dermocorticoïde peu atrophiant est utile afin de contrôler l’érythème et la desquamation (15, 26, 27, 33). Cependant, une récidive des lésions risque de survenir plus ou moins rapidement après l’arrêt du traitement par un effet de rebond. Des dermocorticoïdes plus puissants risquent de provoquer une dermite stéroïdienne atrophiante et des lésions évocatrices d’une rosacée. Le tacrolimus et le pimecrolimus qui sont des inhibiteurs de la calcineurine en applications topiques sont des immuno-freinateurs (45) qui ont été utilisés avec succès dans la dermite séborrhéique (46-50). En plus de leur effet sur l’inflammation, une activité anti-Malassezia leur a été attribuée (51). De plus, ils stimuleraient l’expression de β-défensines par les kératinocytes (52). Dès lors, les inhibiteurs topiques de la calcineurine agiraient à trois niveaux en réduisant l’inflammation tout en accroissant les défenses anti-microbiennes innées et en détruisant par voie directe des levures Malassezia. Le cornéocyte, acteur oublié ou méconnu ? Jusqu’à ces dernières années, le rôle des kératinocytes et des cornéocytes a été largement ignoré dans les hypothèses pathogéniques. Ces cellules sont cependant directement impliquées dans les mécanismes innés de défense contre les levures Malassezia. L’induction de β-défensines survient en effet au contact de ces microorganismes et la peau normale (53, 54). Ce type de contrôle de la biocènose 22 - Kératin n°12 - Février 2007 / Kératin cutanée serait vraisemblablement pris en défaut au niveau de certains cornéocytes dans l’état pelliculaire et la dermite séborrhéique (55). Il est en effet remarquable de constater que, dans les états pelliculaires et dans la dermite séborrhéique, les cornéocytes ne sont pas couverts de manière égale par les levures Malassezia. Des cornéocytes sont flanqués de quelques levures, ce qui ressemble à une couche cornée saine. En revanche, d’autres cornéocytes sont recouverts presque entièrement d’un tapis de levures (14, 55). C’est à ce niveau que les inhibiteurs de la calcineurine pourraient réagir de manière ancillaire en plus de leur action immuno-freinatrice. En effet, nous avons observé une stimulation de la synthèse de β-défensines après application topique d’inhibiteurs de la calcineurine (52). Selon nos première observations, le même phénomène surviendrait lors de l’application de certains shampooings renfermant des agents biocides insolubles dans l’eau. Conclusion La dermatite séborrhéique peut être traitée, selon sa gravité, par voie topique ou orale. Le kétoconazole, l’itraconazole et le pramiconazole en sont des archétypes. Des dermocorticoïdes d’une classe non atrophiante représentent un adjuvant pour effacer un érythème prononcé. Les inhibiteurs topiques de la calcineurine représentent une classe de médicaments qui pourraient agir à trois niveaux de l’étiopathogénie de la maladie. Le mode d’action de certains composés chimiques classés comme des biocides pourrait être plus complexe in vivo et impliquer les défenses immunitaires innées. 2007 ; 12 : 20-23 / G.E. PIÉNARD, C. PIÉNARD-FRANCHIMONT, P. QUATRESOOZ Références 1 - Shuster S. The aetiology of dandruff and the mode of action of therapeutic agents. Br J Dermatol 1984; 1: 235-242. metry bioassay on Malassezia spp under ketoconazole and desonide influences. Skin Pharmacol Physiol 2005; 18: 98-102. 2 - Farr PM, Shuster S. Treatment of seborrhoeic dermatitis with topical ketoconazole. 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Le degré de corrélation entre la dermatose et le cancer peut être variable : la dermatose paranéoplasique n’est pas toujours spécifique d’un cancer ou encore paranéoplasique exclusive ; elle peut aussi survenir en dehors de tout néoplasme. Toutefois quand cette association existe, dans la plus part des cas, la dermatose paranéoplasique évolue parallèlement au néoplasme. Les éléments qui permettent de distinguer une dermatose paranéoplasique d’une dermatose bénigne sont : l’apparition soudaine à un age plus tardif, une évolution plus rapide, une présentation pouvant être atypique, et des lésions cutanées plus sévères ne cédant pas à un traitement généralement éfficace. Il est souhaitable que le diagnostic soit le plus rapidement posé pour proposer un traitement dans les meilleurs délais. Par ailleurs la physiopathologie de ce lien pas toujours clairement établie est toujours de grand intérêt. Les deux tableaux présentés résument les points essentiels réactualisés concernant 16 syndromes paranéoplasiques. Symptomatologie cutanée dépendante d’excès de boisson alcoolisée. est d’emblée très évocatrice de carence en zinc. Il n’était retrouvé aucun antécédent ou aucun élément d’orientation si ce n’est la prise excessive de boissons alcoolisées que les auteurs quantifient au dessus de 14 unités pour les femmes et 21 pour les hommes. L’examen histologique montre sur les prélévements une acanthose irrégulière, une parakératose prononcée avec absence de granuleuse et une spongiose, un infiltrat lymphocytaire périvasculaire sans éosinophile, sans que l’aspect évocateur d’hypozincémie soit observé. L’évolution est favorable avec la suspension des boissons alcoolisées ou une réduction très nette bien au dessous des chiffres cités, associée aux soins locaux : corticothérapie locale et émollients. Les examens biologiques ne retrouvent aucune anomalie en dehors d’une hypozincémie dans trois cas mais dont la correction n’entraîne pas la disparition des lésions si les mesures ci-dessus ne sont pas appliquées. Les auteurs insistent sur la présentation très particulière de cette dermatose qui n’est sûrement pas rare, sur les mesures thérapeutiques indispensables à observer et l’absence de lien avec une dermatose dépendante d'une carence en zinc même si les taux de zinc sont abaissés, l’alcool réduisant l’absorption du zinc. L’alcool serait directement à l’origine de cette éruption puisque il est responsable d’une dépression lymphocytaire T, facilitant la production d’IgE et accroissant la susceptibilité aux antigènes extérieurs. Wahie S, Lawrence CM. Cutaneous signs as presenting manifestation of alcohol excess. Vascularite induite par l’effort. Br J Dermatol 2006 ; 155 : 195-197. Ramelet AA. Les auteurs présentent trois patients qui ont consulté pour la survenue à 4 reprises d’une éruption très ressemblante survenue à la suite de l’absorption en excès de boissons alcoolisées. Pour ces quatre épisodes, l’éruption de disposition symétrique a toujours débuté sur les régions inguinales et périnéales pour s’étendre ensuite vers l’intérieur des cuisses et les fesses, avant de gagner l’abdomen respectant la région ombilicale, le tronc, le cou, puis les avant-bras et les jambes. L’aspect est toujours semblable : éruption érythématosquameuse, prurigineuse sans vésicule ou lichénification. Cette éruption Exercise-induced vasculitis 24 - Kératin n°12 - Février 2007 / JEADV 2006 ; 20 : 423-427. Le terme « vasculite induite par l’exercice physique » a le mérite de regrouper plusieurs dermatoses considérées comme indépendantes mais qui ont en commun de survenir après un exercice physique en général assez intense; il pouvait s’agir d’une dermatose érythémateuse, urticarienne, purpurique, prurigineuse survenant sur les membres inférieurs chez le sujet sain. L’auteur rapporte les conclusions de l’analyse de 23 cas personnels, dont un seul homme. Kératin 2007 ; 12 : 24-43 / J. BAZEX En effet cette éruption apparaît après une longue marche, un footing prolongé, un marathon, une excursion à pied, plus volontiers par temps chaud. Les plaques sont érythémateuses, urticariennes, purpuriques, apparaissent sur les zones médianes des jambes ; la limite avec la chaussette est nette, mais l’éruption gagne aussi les régions rétromalléolaires. Dans quelques cas les cuisses ont pu être atteintes et dans un cas le pied qui ne portait pas de chaussettes a pu aussi être atteint. Les lésions régressent spontanément en quelques jours, mais les récidives sont fréquentes toujours déclenchées par les exercices physiques. Dans quelques cas celles-ci ont pu être prévenues par une compression élastique, un drainage lymphatique manuel, des agents préventifs des œdèmes et des applications de corticoïdes ou leur prise par voie générale. L’examen histologique a révélé dans plusieurs cas une vasculite leucocytoclasique et dans un cas une vasculite urticarienne. Toutes les explorations réalisées sont restées normales; il n’a pas été établi de lien avec une insuffisance veineuse. L’étiologie n’est pas connue, mais l’auteur rapporte certaines constatations : l’effort entraîne une élévation thermique et un épuisement de l’efficacité de la pompe musculaire du mollet. Le retour veineux est plus difficile favorisant la stase qui même chez le sujet sain induit une extravasation de globules rouges, du purpura et une vasculite. Hidradénite suppurée. Hérédité et pelade. Blaumeiser B, van der Goot ; Fimmers R et coll Familial aggregation of alopecia areata J Am Acad dermatol 2006 ; 54 : 627-32. Cette étude rigoureusement conduite à la fois en Belgique et en Allemagne apporte suffisamment d’argument pour confirmer l’intervention de facteurs héréditaires au cours de l’alopécie en aires. En effet 21,8 % des sujets atteints d’alopécie en aires rapportent un antécédent familial parmi les parents de premier degré. Si l’analyse porte sur la famille incluant le deuxième degré le chiffre est plus élevé et atteint 34 %. Le risque estimé tout au long de la vie est de 7.1 % pour dans la fratrie, 7.8% pour les parents et 5.7 % pour la descendance. Ce résumé ne peut que citer les grandes lignes de cette étude qui apporte d’autres informations. Les auteurs ne négligent cependant pas de relever les biais qui émaillent ce travail et dont il faut tenir compte. Il s’agit d’abord du recrutement qui s’est fait dans des centres spécialisés où sont traitées les formes les plus graves, de l’importance des familles qui est très différente d’une famille à l’autre et enfin si pour les sujets les plus âgés on peut considérer que l’analyse porte sur la vie entière, pour les plus jeunes seule une partie de la vie est prise en compte. Malgré ces points discutables, l’intervention de facteurs héréditaires au cours de cette alopécie semble bien réelle. Eedy DJ et all Prise en charge simultanée d’une polyarthrite séronégative et d’une hidradénite suppurée par Adalimumad. Hidradenitis suppurativa Page 1039 In Br J Dermatol 2006 ; 154 : 1028-1045. La gravité de l’hidradénite suppurée(HS) est soulignée ainsi que son retentissement sur la qualité de vie du patient. Dans cette analyse des travaux récents, les auteurs rapportent les derniers essais thérapeutiques. Les antagonistes du TNFα ont été utilisés depuis la constatation de la guérison des lésions d’HS lors de la prescription d’anti-TNFα pour une maladie de Crohn concomitante. Dans une étude portant sur 6 patients, l’Etanercept à la dose de 25 mg par voie sous-cutanée deux fois par semaine a, en effet, permis une amélioration de 60% de l’activité de la maladie avec amélioration nette de la qualité de vie. Aucun effet secondaire infectieux n’a été constaté. Plus tard la suspension du traitement s’est accompagnée de la réappariton des lésions. Toutefois la reprise et la poursuite de l’ anti-TNF a permis la guérison des lésions dans tous les cas. Les auteurs signalent ensuite une étude faisant appel à la disulone dont l’action sur les polynucléaires est bien reconnue ; au cours de l’HS, il a été montré une hyperactivité des polynucléaires neutrophiles qui est à l’origine de destruction tissulaire et de libération de superoxydes. Cette étude a porté sur 6 cas, la disulone étant prescrite à la posologie de 50 à 100 mg par jour. Tous les patients ont constaté un bénéfice dans un délai de 4 à 12 semaines. Tous ont constaté une récidive à l’arrêt du traitement ; le traitement a donc été prolongé pendant 15 mois. Il s’agit d’un traitement certainement moins lourd, beaucoup moins onéreux, plus facile à conduire, malgré quelques contrôles biologiques nécessaires. Les effets favorables rapportés devant certainement être confirmés par des études complémentaires. 25 - Kératin n°12 - Février 2007 / Scheinfeld N. Treatement of coincident seronegative arthritis and hidradenitis suppurativa with adalimumab. J Am Acad Dermatol 2006 ; 55 : 163-164. Il s’agit du premier test thérapeutique concernant l’adalimumad, anticorps monoclonal anti-TNFα dans un cas d’hidradénite suppurée. Le sujet américain d’origine africaine âgé de 41 ans souffrait de polyarthrite depuis 8 ans et d’hidradénite suppurée (HS) depuis 15 ans ; il signalait des antécédents d’acné kystique avec formation de chéloïdes. Il avait aussi présenté des nodules et ulcérations des membres inférieurs, ayant conduit au diagnostic de pyoderma gangrenosum. Il avait aussi quelques troubles digestifs mal étiquetés. Ce patient a été traité par hydrochloroquine, isotrétinoïne, méthotréxate sans effet. Dans ce contexte, il est apparu possible de proposer à ce patient un traitement par anti-TNFα. En effet, dans la littérature, l’auteur retrouvait 15 cas traités favorablement par infliximab et un cas traité aussi favorablement par etanercept. Pour ce cas, après suspension de tous les traitements, l’auteur a choisi l’adalimumad à la dose de 40 mg une semaine sur deux ; puis deux mois plus tard en raison de résultats insuffisants à la dose de 40 mg par semaine. En plusieurs mois, les douleurs, l’œdème ont pu régresser ; mais le traitement du être maintenu en raison de la réapparition des lésions dés la réduction des prises d’adalimumad. Cette observation confirme l’efficacité des anti-TNFα dans cette indication, quelles que soient les modes d’action et leur famille. Si cette efficacité était bien confirmée la prescription de ce type de traitement pourrait se Kératin 2007 ; 12 : 24-43 / J. BAZEX développer, les moyens thérapeutiques dans cette indication étant très limité. Il serait alors possible d’offrir une solution favorable et une amélioration de la qualité de vie aux sujets atteints de cette affection si invalidante, bien sur à la condition de surveiller les éventuels effets secondaires. Traitement du vitiligo généralisé : étude randomisée, comparative en double aveugle contre placebo de la photothérapie associée aux applications de tacrolimus, photothérapie et placebo. Mehrabi D, Pandya AG. A randomized, placebo-controlled, double-blind trial comparing narrowband UV-B plus 0.1% tacrolimus ointment with narrowbanc UV-B plus placebo int the treatment of generalised vitiligo. Arch Dermatol 2006 ; 142 : 927-929. L’efficacité de la photothérapie UVB 311 cabine TL01 est bien reconnue. D’autre part il a été signalé un effet favorable des applications locales de tacrolimus sur la repigmentation du vitiligo en particulier sur la face et le cou. Les auteurs de cette étude ont eu pour objectif de savoir si l’association de cette photothérapie avec des applications de tacrolimus laissait espérer de meilleurs résultats, existe-t-il un effet synergique lorsque ces deux modalités sont associées. Des sujets atteints de vitiligo généralisé ont été recrutés. Deux sites symétriques ont été sélectionnés en général sur des zones plutôt résistantes aux traitements. Ont été exclus de l’étude les sujets ayant des antécédents de cancers cutanés ou immunodéprimés, les sujets concernés par le vitiligo localisé, segmentaires, acrofacial et sur les zones exposées. Le protocole suivi est : UVB 311 selon un rythme de trois séances par semaines, la dose initiale se situant à 70 % de la DEM, le dose étant ensuite augmentée de 15 % lors des contrôles. Le tacrolimus à 0.1 % est appliqué deux fois par jour ainsi que le placebo – vaseline-, sur la zone contrôle symétrique. La mesure des plaques et leur évolution ont été contrôlées de la manière la plus rigoureuse. Les auteurs concluent après une analyse statistique rigoureuse qu’il n’a pu être mis en évidence de différence entre les deux zones et donc que pour eux il n’y aucun avantage à associer les deux traitements dans les conditions bien sur de leur étude. Les deux traitements ont été aussi bien tolérés : en général effets secondaires banaux rougeur, prurit exceptionnellement bulles et sensation de brûlures. Les patients globalement ont été satisfaits de ces traitements. Les auteurs évoquent le risque de dégénérescence et de lymphomes sans apporter d’éléments déterminants. Granulomes sarcoïdosiques après injection de toxine botulique A (Botox®) pour correction des rides. Ahbib S, Lachapelle JM, Marot L. Granulomes sarcoïdosiques après injection de toxine botulique A (Botox®) pour correction des rides. Ann Dermatol Venereol 2006 ; 133 : 43-5. Première observation rapportée dans la littérature concernant la survenue de réaction sarcoïdosique aux sites d’injection de toxine botulique A pour correction de rides. Il s’agit d’une femme de 57 ans qui trois semaines après l’injection de toxine botulique a constaté l’apparition de nodules frontaux et glabellaires. La dose totale injectée 26 - Kératin n°12 - Février 2007 / était de 25 U (5 U/0,1ml) en plusieurs sites. Aucun traitement n’avait été effectué auparavant. Les suites immédiates se sont déroulées sans manifestations particulières. Les nodules sous l’aspect de bosselures fermes non douloureuses, de couleur de la peau normale, non mobiles à la palpation sont apparus et ont augmenté de volume progressivement. Un seul élément apparaissait érythémateux. L’examen histologique montrait un granulome sarcoïdosique avec quelques cellules géantes, sans caséum ou nécrose fibrinoïde et sans aucune particule biréfringente. Les examens cliniques et paracliniques (bilan très complet) ne retrouvaient aucun signe pouvant faire suspecter l’existence d’une sarcoïdose sous-jacente. Un test de provocation réalisé sur un bras a permis de faire apparaître dans un délai de trois semaines un petit granulome sarcoïdosique, toutefois sans réaction inflammatoire. L’association d’une corticothérapie locale et générale a permis la disparition totale des nodules, mais les rides sont réapparues ! Les auteurs rappellent les effets secondaires déjà décrits : dépigmentation, œdème des paupières, syndrome grippal, hématomes, prurit, hypersensibilité et sensation de brûlure aux sites d’injection. Les auteurs rappellent aussi que l’introduction de corps étrangers peut s’accompagner de granulome sarcoïdosique ayant parfois été révélateur d’une sarcoïdose sous-jacente encore muette. Il importe donc de s’assurer qu’il n’existe aucun signe de sarcoïdose ; par la suite une surveillance prolongée est impérative. Le test de provocation réalisé secondairement correspond à une stimulation antigénique aboutissant à la constitution de ce granulome. Selon les auteurs, il n’est pas possible de préciser si la réaction est due à la présence de toxine elle-même ou à la présence de sérumalbumine contenue dans la préparation. Granulomes à corps étrangers post varicelle induits par le talc. Lazaro C, Reichelt C, Lazaro J, Grasa MP, Carapeto FJ. Foreign body post-varicella granulomas due to talc. JEADV 2006 ; 20 : 75-78. Il s’agit d’un enfant âgé de 7 ans sans histoire clinique ou antécédent particulier qui consulte car sont apparues sur son visage en quelques mois des lésions arrondies de 0,5 à 1cm de diamètre reposant sur une base infiltrée. Initialement érythématopapuleuses, ces lésions devinrent plus importantes papulopustuleuses, croûteuses, squameuses et suppuratives, avec aspect cyanique. Il existait une dizaine d’éléments d’âges différents. Les différents traitements ont été sans efficacité. L’examen histologique a montré un granulome à corps étranger et en son sein des corps biréfringents cristalloïdes. En dehors de ces lésions, l’état général de cet enfant est normal; les examens biologiques sont aussi normaux. L’interrogatoire de la maman permet de retrouver la notion de soins locaux 6 mois auparavant à l’occasion d’une varicelle au cours de laquelle une poudre antiprurigineuse a été appliquée sur des lésions exsudatives et extrêmement prurigineuses. L’analyse du produit appliqué (calamine, diphenhydramine, paraffine, lanoline, talc et essence de lavande) a permis de mettre en cause le talc contenu dans ce produit. L’examen en microscopie électronique a bien retrouvé au sein du granulome des structures évoquant fortement la présence de talc. Il a Kératin 2007 ; 12 : 24-43 / J. BAZEX donc été pris la décision de se limiter à des applications d’un topique antiseptique. Toutes les lésions ont régressé en une année, ne laissant qu’une cicatrice légèrement pigmentée. Les granulomes à cellules géantes secondaires à la présence de talc sont bien connus, les gants chirurgicaux, les poudres antiseptiques et les déodorants contenant du talc. Expérimentalement ces granulomes ont pu être provoqués. Les délais d’apparition en général sont plus prolongés et dépassent les six mois constatés chez cet enfant. La réaction est plus souvent asymptomatique et les tendances à la suppuration peu fréquentes. D’autres substances peuvent aussi être à l’origine de ce type de réactions: métaux, silice, béryllium, silicone, paraffine. Signification pronostique de réactions auto-immunes accompagnant le traitement de mélanome par interféron. Gogas H, Ioannovich J, Dafni U, and others. Prognostic significance of autoimmunity during treatment of melanoma with interferon. N Engl J Med 2006 ; 354 : 709-18. Les auteurs ont évalué la signification pronostie de l’auto-immunité chez des patients atteints de mélanome de stade IIB, IIC et III qui ont été traités par des doses élevées d’Interféron alpha-2b adjuvant. En effet, l’immunothérapie prescrite dans les cas de mélanome de pronostic réservé, induit des manifestations sérologiques et cliniques d’auto-immunité. Cette étude a porté sur 200 patients. Les prélèvements sanguins ont été effectués avant la mise en route du traitement par interféron, puis après un mois, trois, six, neuf et douze mois de traitement. L’examen des patients a porté sur la présence ou non de vitiligo et sur la recherche d’anticorps anti-thyroïde, anticorps anti-nucléaire, anti-DNA et anti-cardiolipides. Les conclusions de cette étude sont les suivantes : l’apparition d’auto-anticorps ou de manifestations cliniques d’auto-immunité pendant un traitement par Interféron alpha 2b est associé à une amélioration statistiquement significative de la survie sans rechute et de la survie globale chez les patients atteints de mélanome. Confirmation de l’efficacité de la cryochirurgie dans le traitement du granulome facial. Panagiotopoulos A., Anyfantakis V., Rallis E., Chasapi V., Stavropoulos P., Boubouka C., Katsambas A. Assessment of the efficacy of cryosurgery in the treatment of granuloma faciale. Br J Dermatol 2006.154/357-60 ; Le granulome facial de Lever (GF) est une dermatose chronique bénigne, peu fréquente, d’étiologie inconnue. Le GF est facilement reconnaissable par sa localisation à la face et sur le cou, par son aspect clinique avec la présence de papules, nodules de taille variable confluents en nappes uniques ou multiples, de couleur rosée ou rouge pourpre sombre, de consistance molle ou modérément ferme à la palpation ; le GF est non douloureux. L’examen histologique montre un infiltrat inflammatoire dense polymorphe comprenant des fibroblastes, histiocytes, plasmocytes, lymphocytes, cellules mononuclées, polynucléaires neutrophiles et éosinophiles ; cet infiltrat occupe le derme superficiel mais reste à distance de la jonction dermoépidermique ; il existe aussi un vascularite leucocytoclasique. 27 - Kératin n°12 - Février 2007 / Les différents traitements habituellement proposés ne sont pas ou peu efficaces et souvent très agressifs: exérèse chirurgicale, radiothérapie (bien que cette dermatose soit radio résistante), lasers, corticothérapie locale ou intralésionnelle etc. La cryochirurgie malgré quelques bons résultats, ne fait pas partie des moyens généralement retenus. Les auteurs font part de leur expérience de ce traitement par cryochirurgie chez neuf patients. Deux techniques différentes ont été appliquées : cryothérapie par spray pour 6 cas ou par contact pour 3 cas, chaque séance correspond à une ou deux périodes de 20 à 30 secondes chacune. Une première séance est effectuée au jour 0 puis si nécessaire en fin de premier mois puis troisième mois et sixième mois. Les patients sont examinés tous les six mois jusqu’au 24 ième mois. Les résultats ne paraissent pas discutables : à la fin du premier mois deux patients ont pu constater la disparition des lésions, au troisième mois 7 patients et au sixième mois tous les patients traités. Pour aucun des patients, il n’a été nécessaire de recourir à une 4e séance. A 24 mois, il n’a pas été constaté de récidive. Aucun effet secondaire n’a été à déplorer si ce n’est une légère inflammation chez deux sujets, celle-ci a régressé en quatre mois. Pour les auteurs la cryochirurgie est un traitement sûr, efficace, facile à mettre en œuvre et économique, et devrait être le traitement de première intention du GF. Sources lumineuses et lasers épilatoires : analyse des données de la littérature. Haedersdal M., Wulf HC. Evidence-based review of hair removal using lasers and light sources. J Eur Acad Dermatol Venereol 2005 6 ; 20 : 9-20. Ce travail repose sur l’analyse des travaux publiés concernant les techniques épilatoires ayant recours à plusieurs lasers différents. Les auteurs ont voulu préciser quels étaient les meilleurs moyens pour obtenir des résultats satisfaisants, immédiats et à long terme et parmi les différents lasers mis à la disposition du médecin quels étaient les plus adaptés et les plus efficaces. Le temps où l’essai était conduit quelque soit le type de laser à disposition, est révolu ; aujourd’hui le choix d’un laser répond à des bases fondamentales en particulier au principe de la photothermolyse sélective. Neufs études randomisées et contrôlées (ERC) et 21 études (EC) contrôlées publiées dans la littérature internationale ont été retenues. Les travaux les plus intéressants concernent le laser alexandrite (3 ERC et 8 EC) et le laser diode (3 ERC et 4 EC), puis le laser ruby (2 ERC et 6 EC) et le laser Nd :Yag (2 ERC et 4 EC), alors que les résultats seraient limités pour les appareils émettant une lumière intense pulsée (1 ERC et 1 EC). Après analyse des travaux publiés les auteurs ont constaté et concluent que : 1 les lasers et les sources lumineuses induisent une réduction partielle de la pilosité à court terme et jusqu’à six mois après l’intervention, 2 l’efficacité est supérieure lorsque les traitements sont renouvelés, 3 les résultats sont supérieurs aux résultats obtenus avec les traitements conventionnels, Kératin 2007 ; 12 : 24-43 / J. BAZEX 4 5 6 les résultats sont meilleurs au delà de 6 mois après traitements répétés par laser alexandrite et laser diode, et probablement après laser ruby et laser Nd :Yag, alors qu’aucun travail n’est retrouvé en faveur d’un traitement par lumière intense pulsée, aujourd’hui aucun argument ne permet d’affirmer que l’on puisse obtenir une élimination totale et permanente de la pilosité, les effets secondaires post-opératoires sont discrets quels que soit le type d’appareil utilisé. Les essais cliniques plaident donc en faveur d’une réelle efficacité de ces nouveaux moyens, mais les auteurs recommandent de prévenir les patients bien avant l’intervention de ces résultats et des risques encourus. Hyperpilosité et son traitement après épilation par laser. Kontoes P, Vlachos S, Konstantinos M, Anastasia L, Myrto S. Hair induction after laser-assisted hair removal and its treatment. J Am Acad Dermatol 2006 ; 54 : 64-7. Après photoépilation par laser, il a été constaté sur la zone traitée et la zone adjacente l’apparition de nouveaux poils de type poils terminaux. Cet effet paradoxal qui reste rare, a déjà été signalé. Le travail de ces auteurs grecs a été conduit dans un centre privé de traitement par laser : 750 patients, dont 737 femmes et 13 hommes, d’origine méditerranéenne, ont été pris en charge au cours de 4374 séances (5,8 séances par sujets). Il a été constaté l’apparition d’une néo-pilosité chez 30 sujets, 26 ayant un type de peau III ou IV et 4 de type II. Cette néo-pilosité est survenue dans un délai de 3 à 24 mois (7 mois en moyenne), après 3 séances, exceptionnellement plus (un cas 10 séances). Dans 28 cas sur 30 la pilosité induite est apparue sur le visage ou le cou dans une zone proche ou adjacente à la zone de traitement. Cet effet secondaire est survenu indépendamment du type d’appareil utilisé, laser alexandrite et/ou lumière pulsée intense, et de l’énergie produite. Aucun autre effet notable n’était constaté, et la poursuite du traitement a bien montré que ces nouveaux poils pouvaient être éliminés dans les mêmes conditions. Les auteurs ont essayé d’identifier les facteurs à l’origine de cette néo-pilosité ; il ne peut être avancé que des suppositions : la mélanine absorbe le rayonnement avec transformation de l’énergie en énergie thermique : l’élévation de la température participe à la destruction du follicule. Le dégagement de chaleur peut déborder la zone traitée et altérer les tissus avoisinants ; c’est ainsi que l’on expliquerait les séquelles cicatricielles qui pourraient survenir. D’ailleurs les effets secondaires sont essentiellement liés au dégagement de chaleur lié à l’absorption préférentielle du rayonnement par la mélanine. Pour limiter ce phénomène certains auteurs préconisent le refroidissement de la zone en traitement. En résumé, cet effet secondaire est rare, il intéresse en premier lieu les sujets d'origine méditerranéenne à peaux foncées ; en général l’évolution est favorable en poursuivant le traitement par laser sur ces nouveaux poils. Les auteurs conseillent de prévenir les patients de cet effet secondaire paradoxal avant de les traiter et de solliciter leur consentement. 28 - Kératin n°12 - Février 2007 / Hyperpigmentation intense photodistribuée induite par le diltiazem. Saladi RN, Cohen SR, Phelps RG, Persaud AN, Rudikoff D. Diltiazem induces severe photodistributed hyperpigmentation. Arch Dermatol 2006 ; 142 : 206-210. Le diltiazem prescrit en cardiologie est une benzothiazépine bloquant les canaux calciques. Huit cas d’hyperpigmentation sur les zones découvertes ont déjà été rapportés chez des femmes âgées afro-américaines à peau foncée. Les auteurs rapportent de nouveaux cas, cette hyperpigmentation étant survenue chez des sujets à peau plus claire. Au total 12 observations ont été retenues. Il s’agit plus souvent de femmes que d’hommes 3/1, âgées de 49 à 77 ans (moyenne 63). La pigmentation maculeuse ou en taches, discrète à sévère est gris ardoisé, gris bleuté, ou brune. Elle siège sur toutes les zones découvertes exposées, avec limites nettes en particulier sur le décolleté et survient dans un délai de 6 mois à 24 mois après le début du traitement. L’examen histologique montre un épiderme aminci, une membrane basale où les crêtes sont effacées, avec une vacuolisation de la basale et des corps de Civatte ; cette dermite lichénoïde est accompagnée d’un infiltrat interstitiel et périvasculaire composé surtout de lymphocytes. Il n’est pas constaté de dépôts de mucine au niveau dermique. Il existe des mélanophages et une incontinence pigmentaire. Les immunomarquages montrent que les cellules mononuclées sont fortement CD3+, faiblement CD68+ et faiblement + ou - pour CD79a ; les cellules CD3+ sont aussi retrouvées autour des follicules. L’examen en microscopie électronique ne révèle pas la présence de pigment ou autre dépôt. L’analyse spectrométrique du diltiazem a montré que le spectre d’absorption se situait dans les UVB. Les auteurs estiment que le diltiazem est à l’origine de cette hyperpigmentation car la chronologie est bien en faveur, mais ils ne précisent pas le mécanisme physiopathologique. Il a pu être écarté pour chaque cas le diagnostic de lupus érythémateux, et toute autre origine médicamenteuse. Les autres effets secondaires pouvant être rapportés à cette médication sont différents : rash maculopapuleux, urticaire, prurit ou encore plus exceptionnellement syndrome de Lyell ou de Stevens-Johnson. L’évolution apparaît favorable si le traitement est suspendu, le diltiazem pouvant être remplacé par la nifédipine ou le vérapamil sans risque de persistance ou d’aggravation des lésions ; il peut être nécessaire d’associer des applications d’hydroquinone. Les auteurs insistent pour que les prescripteurs ne négligent de conseiller un écran protecteur dès la mise en route de ce traitement. Un baiser révélant une allergie à l’amoxycilline. Mancuso G, Berdondini R M. Kiss-induced allergy to amoxicillin. Contact Dermatitis 2006 ; 54 : 226-227. Cette observation est intéressante à double titre : elle rappelle d’une part l’existence des allergies induites par le baiser et d’autre part la possibilité d’associer successivement, après sensibilisation par β-lactamine, une réaction anaphylactique (de type IgE immédiate) et une réaction de type retardée cellulaire. Il s’agit d’une femme de 31 ans non atopique, qui a Kératin 2007 ; 12 : 24-43 / J. BAZEX constaté l’apparition d’un prurit des lèvres et quelques séropapules sur les bras et la face quelques minutes après avoir embrassé les lèvres de son petit garçon âgé de 5 ans ; il avait 3 heures auparavant ingéré de l’amoxicilline. Dans les jours suivants, elle a constaté sur le pourtour buccal une éruption eczématiforme; une corticothérapie à la fois locale et générale a été nécessaire pour obtenir la régression des lésions en une huitaine de jours. Bien sur, toutes les autres causes susceptibles d’être à l’origine de cette éruption ont pu être écartées. L’enquête allergologique très complète a permis de mettre en évidence des IgE dirigées contre l’amoxicilline et l’ampicilline ; le patch test à l’amoxicilline à 5% a produit en une vingtaine de minutes une réaction de type urticarienne immédiate et 48 heures plus tard une réaction de type eczéma toujours sur le même site. La concentration d’amoxicilline dans la salive de l’enfant (autour de 1µg/ml selon les données de la littérature) a été suffisante pour entraîner cette double réaction chez la mère. Le syndrome des allergies induites par le baiser. Dutau G, Rancé F. Le syndrome des allergies induites par le baiser. Rev Fr Allergol 2006 ; 46 : 80-84. (Texte disponible sur Internet) Le syndrome des allergies induites par le baiser (SAIB) peut être classé dans le groupe des allergies par procuration. Sa fréquence est probablement sous-estimée. Les auteurs nous expliquent la différence qui existe entre : lover’s kiss, good night kiss et kiss of death. La symptomatologie est locale ou régionale, légère à modérée, mais peut être aussi très grave : angio-oedéme, bronchospasme, détresse respiratoire aigue ou anaphylaxie. Le SAIB doit être systématiquement recherché devant trois situations : 1 chez les sujets allergiques aux pollens et atteints d’un syndrome d’allergie aux fruits et aux légumes ; 2 chez les sujets ayant une allergie alimentaire sévère à seuil réactogène faible ; 3- au cours des anaphylaxies dites idiopathiques. Le diagnostic est avant tout un diagnostic d’interrogatoire, les signes survenant quelques minutes après le baiser. Le temps entre la consommation de l’allergène et le baiser est très variable : quelques minutes à quelques heures. Tous les aliments peuvent être en cause. Tous les ages sont concernés : lover’s kiss, good night kiss ; il peut s’agir aussi du kiss of death justifiant de mettre en place toutes les mesures d’urgence nécessaires. Les rétinoïdes par voie générale au cours des désordres de la kératinisation. Katugampola RP, Finlay AY. Oral retinoid therapy for disorders of keratinisation : single-centre retrospective 25 years’ experience on 23 patients. Br J Dermatol 2006 ; 154 (2) : 267-276. Les travaux consacrés à l’étude des effets secondaires des rétinoïdes ont déjà été publiés, mais, en réalité, ces différentes études ont porté sur des durées de traitement limitées : cinq ans sur une série de sujets traités pour psoriasis, dix ans chez quelques patients atteints de désordre de la kératinisation. Cette étude qui devrait toutefois être reprise et complétée, est plus intéressante 29 - Kératin n°12 - Février 2007 / car elle porte sur une série de patients traités depuis les premières années au cours desquelles les rétinoïdes ont été prescrits : pour les patients retenus le traitement a été engagé dés les années 1979-1981, le recul est donc de 25 ans. Parmi les 30 patients pour lesquels le traitement a été mis en route à ce moment, 23 seulement ont pu être soit examinés, soit interrogés (14) ou le dossier consulté (2 décédés). Pour les 23 patients, le traitement a été débuté à l’age de 33.5 ans (4.2 à 61) et la durée moyenne de traitement sous étrétinate a été de 5.2 ans (1 mois à 14 ans). Les raisons à l’origine de la suspension du traitement ont été : l’amélioration clinique (6/23), l’absence de bénéfice et des effets secondaires (11/23), ou un traitement non suivi (1/23). Deux patients sont décédés, 12 et 4 ans après arrêt du traitement, le décès n’ayant aucune relation avec le traitement. Cinq patients (1 femme et 4 hommes) ont remplacé l’étrétinate par l’acitrétine, suivant ainsi les recommandations officielles formulées à cette époque : la durée de prise de rétinoïdes, étrétinate puis acitrétine, pour les 4 hommes a été de 23.7 ans (20.6-25.1), pour la femme de 10.1 ans seulement sur les 25 années en raison des suspensions de traitement en prévision des grossesses. Les résultats de cette étude concernant des patients atteints d’anomalies de la kératinisation (Ichtyoses, maladie de Darier, kératodermie palmoplantaire, érythrokératodermie variable, maladie de Kyrle-Flégel, mais aussi pityriasis rubra pilaire) justifiant de traitement prolongés, sont résumés : - élévation du cholestérol et des triglycérides 2/23, des triglycérides 3/23, du cholestérol 3/23, - aggravation des enzymes hépatiques chez 1 patient alcoolique et élévation des phosphatases alcalines chez 3 sujets sains, - chez des enfants, surélévation des phosphatases alcalines aggravée par le traitement, mais retour à la normale au cours de l’adolescence alors que le traitement était bien poursuivi, - un patient a développé une hyperostose après 21 ans de traitement, - une femme a présenté deux avortements spontanés 2.75 et 3.2 ans après l’arrêt du traitement, mais ensuite a eu deux enfants normaux, - deux autres femmes ont eu des enfants normaux 1, 3 et 5 ans après arrêt du traitement, - deux hommes ont eu trois enfants normaux alors qu’ils poursuivaient leur traitement. Les auteurs signalent les effets secondaires les plus courants déjà connus des rétinoïdes et qui régressent dés l’arrêt du traitement ou à la suite de la réduction des posologies. Ils rappellent aussi que l’alcool contribue à l’estérification de l’acitrétine en étrétinate, ce qui peut être particulièrement dangereux chez la femme en période d’activité génitale. Essai de traitement d’un lupus érythémateux discoïde résistant par photothérapie UVA1 faibles doses. Mitra A, Yung A, Goulden V, Goodfield MD. A trial of low-dose UVA1 phototherapy for two patients with recalcitrant discoid lupus erythematosus. Clin Exp Dermatol 2005 ; 31 : 299-300. Kératin 2007 ; 12 : 24-43 / J. BAZEX La photothérapie par rayons UVA1 (340 à 400 nm) semble avoir donné des résultats favorables dans des cas de lupus érythémateux systémiques (LES). Cet effet (qui semble inattendu dans cette pathologie) a été rapporté à l’action immunomodulatrice et anti-inflammatoire des rayons UV. Les auteurs citent deux observations personnelles : il s’agissait de patients atteints de lupus érythémateux discoïde résistant à toutes les thérapeutiques. Le premier cas concernait une femme de 35 ans qui présentait depuis 5 ans des lésions siégeant sur le tronc, les bras et la face. Les bilans biologiques avaient permis de confirmer ce diagnostic. Tous les traitements étaient restés inefficaces. Cette patiente fut donc traitée par UVA1 selon un rythme de trois séances par semaine et à une dose initiale de 2.9 J/cm2 augmentée de 40% jusqu'à un maximum de 5.7 Joules/cm2. A la suite de 15 séances, une amélioration nette a été constatée, ce qui a conduit à poursuivre le traitement jusqu'à 28 séances, soit 155.1 J/cm2 en dose cumulée, mais sans que soit constatée une plus nette amélioration. Le traitement suspendu, l’état de la patiente s’est maintenu six semaines, puis quelques nouvelles lésions discrètes sont réapparues. Trois mois plus tard, l’état s’est encore aggravé, mais le traitement n’a pas été repris. Le deuxième cas était aussi une femme, âgée de 47 ans qui présentait les mêmes lésions Tous les traitements étaient sans efficacité (y compris les traitements majeurs les plus agressifs). Il n’a été obtenu aucune amélioration après 15 séances de photothérapie UVA1 soit 81.3J/cm2. Un traitement par efalizumab a été débuté, les résultats ne sont pas donnés. Le principe de ce traitement reposait sur la constatation d’effets favorables des UVA1 sur les lésions de LES chez la souris NZ-hybride : une réduction du taux des anticorps avait été constatée ainsi qu’une réduction du volume de la rate, avec survie prolongée de l’animal. Les auteurs citent deux études concernant des sujets atteints de LES discrets à modérés traités par de faibles doses d’UVA1 : pour la première étude, une amélioration de l’activité du LES a été constatée par rapport au placebo, mais chez ces sujets les lésions de type lupus discoïde n’ont pas été améliorées et parfois même aggravées. Lors de la seconde étude, une amélioration semblait se dessiner mais n’était pas statistiquement significative. Une autre étude conduite avec de hautes doses d’UVA1 (12J/cm2) semble montrer une efficacité statistiquement significative pour les sujets atteints de LES modérés. Se basant sur une expérience limitée, les auteurs estiment que les UVA1 peuvent être proposés dans les cas de LES, mais le traitement doit être suspendu si une amélioration rapide et nette n’apparaît. En ce qui concerne les lupus discoïdes, les résultats semblent très variables. Des études complémentaires doivent être conduites, mais il faut aussi certainement garder à l’esprit que les expositions solaires restent le facteur déterminant des poussées de lupus érythémateux aigu disséminé. La localisation palmoplantaire du psoriasis pustuleux : amélioration après arrêt du tabagisme. Michaëlsson G, Gustafsson K, Hagforsen E. The psoriasis variant palmoplantar pustulosis can be improved after cessation of smoking. J Am Acad Dermatol 2006 ; 54 : 737-738. 30 - Kératin n°12 - Février 2007 / La pustulose palmo-plantaire (PPP) est classiquement rattachée au psoriasis : cette conception est certainement à discuter. Quoiqu’il en soit, la PPP est étroitement liée au tabagisme puisque 95% des patients fument, ou ont fumé. Plus précisément 90% sont des femmes et le risque pour une femme fumeuse d’être atteinte de PPP est 74 fois plus important qu’une femme non fumeuse du même âge. Il semble que la nicotine excrétée par les conduits sudoraux des glandes eccrines des paumes et des plantes soit à l’origine de cette réaction inflammatoire. Dans ce contexte, il apparaissait logique de vérifier si l’arrêt du tabagisme s’accompagne d’une amélioration des lésions. Cette étude a inclus 63 patients atteints de PPP, 59 femmes et 4 hommes âgés de 54 +/- 10 ans tous fumeurs pendant au moins 20 ans avant le diagnostic de PPP. Ils ont du répondre à un questionnaire concernant leur habitude de fumeur. Les paramètres suivants ont été évalués : nombre de pustules, étendue de l’érythème et de la desquamation et un score de sévérité a pu être établi. Tous les sujets ayant été informé du possible rôle du tabagisme, il a été aussi demandé d’arrêter de fumer : deux groupes ont été ainsi constitués en fonction de l’arrêt du tabagisme ou non. Quelle que soit la conduite des patients vis à vis du tabagisme, ils ont tous été régulièrement suivis cliniquement pendant 3 à 6 mois. Sans entrer dans les détails de cette étude qui est tout de même limitée par le faible nombre de patient, il apparaît indiscutable que l’arrêt du tabagisme s’accompagne d’une amélioration de l’état clinique. Trois remarques s’imposent : Au cours des PPP, il arrive souvent que les sujets atteints soient aussi sensibilisés vis à vis des bijoux fantaisie ; l’association PPP, allergie aux bijoux fantaisie, tabagisme est suffisamment fréquente pour être reconnue, aussi une étude sur les PPP doit en tenir compte ; L’action du tabagisme sur les annexes est connue : au cours de l’hidradenite suppurée le tabagisme est pratiquement constant ; il faudrait donc se pencher sur l’action du tabagisme sur l’ensemble des annexes pilosébacées ; Enfin sur quelles bases pourrait-on affirmer que la PPP est un psoriasis ? En réalité il n’y a aucun lien réel formel – voir même tout les oppose - si ce n’est que la PPP peut survenir chez un sujet par ailleurs atteint d’un authentique psoriasis. Lupus érythémateux tumidus : une série de 26 cas Vieira V, Del Poso J, Yebra-Pimentel MT, Martinez W, Fonseca E. Lupus erythematosus tumidus : a series of 26 cases. Int J Dermatol 2006 ; 4 : 512-517. Il est bien admis que le lupus tumidus (LT) est une forme bien distincte de lupus érythémateux chronique. Les auteurs ont colligé 26 observations personnelles de cette forme rare de lupus chronique et présentent les conclusions de cette étude. Le sexe ratio est égal à 1. L’age moyen des patients est de 49,19 ans. Le LT apparaît sous la forme de plaques érythémateuses et oedemateuses localisées à la face, le thorax, le dos, les extrémités, en général sur les zones exposées à la lumière. Un infiltrat lymphocytique dermique avec une disposition perivasculaire et différents Kératin 2007 ; 12 : 24-43 / J. BAZEX degrés de dépôts de mucine a été observé dans tous les cas. Des anomalies épidermiques sont observées dans 18 cas, et dans 11 cas des anomalies minimes à la jonction dermo-épidermique. Dans un seul cas des anomalies à la jonction dermo-épidermique, sans anomalie épidermique ont été constatées. Un examen en IFD a été réalisé dans 15 cas ; il était négatif dans 11 cas. Dans tous les cas l’évolution est restée bénigne sans manifestation systémique associée. La réponse aux corticoïdes topiques et aux APS a été toujours excellente, mais des récurrences estivales sont généralement observées. Les auteurs estiment qu’il n’existe pas de signes histologiques indiscutables pour porter le diagnostic de cette forme de lupus chronique dont la photosensibilité est intense. Celle-ci associée à un évolution bénigne, l’absence de signes systémiques, une excellente réponse aux APS et la tendance à la récidive sont évocateurs de ce diagnostic. Angio-oedème chez un enfant survenant après absorption de tomates à la suite d’un exercice physique. Angio-oedema in child due to eating tomatoes after exercice. Caffarelli C., Zinelli C., Trimarco G., Petroccione T., Bernascoli S. Clin Exp Dermatol 2005 ; 31 :294-5. On sait que certaines activités physiques peuvent précipiter la survenue d’urticaire et d’angio-oedème : on parle d’anaphylaxie induite par l’exercice physique même si on ne retrouve aucune manifestation vasculaire ou respiratoire associée. L’observation présentée est différente car les manifestations urticariennes ne surviennent qu’après prise d’un aliment absorbé dans les instants immédiats suivants l’exercice physique. Il s’agissait d’un garçon de 8 ans qui présentait un angioedème de la face et des picotements de la langue 15 minutes après un entraînement de football. Ces manifestations qui se sont reproduites à trois reprises étaient soulagées par la prise d’antihistaminique. Une analyse plus précise du déroulement des faits, révèle que ces manifestations étaient survenues 5 minutes après l’absorption d’une pizza à la tomate prise juste à la fin de l’exercice physique. Cette pizza contenait de la tomate, des céréales et du lait. En dehors de tout exercice physique, il n’avait jamais été constaté de réaction cutanée. Cet adolescent présentait un terrain atopique avec des prick-tests positifs pour de multiples aliments, plantes, légumes, céréales ; il était retrouvé des IgE spécifiques pour l’herbe, la poussière de maison, mais négatives pour tous les autres aliments. Ces mêmes manifestations ont été reproduites après un exercice physique qui a consisté en une course à pied de 6 minutes avec augmentation de la fréquence cardiaque à 170 pulsations minutes. Les manifestations cutanées semblables sont apparues après prise de tomates, alors que tout autre aliment ou tout autre circonstance n’ont pas déclenché de poussée. La symptomatologie régressait rapidement après antihistaminique et corticoïde (fonction respiratoire et cardiaque normale pendant l’épreuve d’effort). Pour les auteurs il est important de préciser les circonstances du déclenchement de ces manifestations qui sont 31 - Kératin n°12 - Février 2007 / mal expliquées, mais on peut considérer que le seuil de libération des médiateurs peut être certainement élevé lors de l’exercice physique permettant ainsi le déclenchement par la prise d’un allergène. Eruption polymorphe de la grossesse. Rudolph CM, Al-Fares S, Vaughan-Jones SA, Müllegger RR, Kerl H, Black MM. Polymorphic eruption of pregnancy: clinicopathology and potential trigger factors in 181 patients. Br J Dermatol 2006 ; 154 : 54-60. Petroupoulou H, Georgala S, Katsambas D. Polymorphic eruption of pregnancy Int J Dermatol 2006 ; 45 : 642-648. Ces deux articles dont les résultats basés sur l’analyse d’un grand nombre de dossiers sont tout à fait concordants résument les données actuelles sur cette affection assez fréquente (1/160 grossesses). En premier lieu le terme de «Eruption polymorphe de la grossesse» (PEP) est dès lors retenu (PUPPP oublié !). L’étiologie n’est pas connue, mais trois voies sont discutées: distension abdominale, circulation de cellules du fœtus retrouvées aussi sur la peau, intervention de récepteurs de la progestérone. Aucun facteur déclenchant n’a été retrouvé pour cette éruption débutant en fin du troisième trimestre de grossesse (83% -34+/- 5 semaines), chez une femme de race blanche (88%) primigravidique (70%), très exceptionnellement en post partum immédiat. L’éruption apparaît sur l’abdomen en particulier sur les vergetures et autour d’elles, respectant de manière caractéristique la région periombilicale et sur la région de la racine des cuisses (97%). La généralisation de l’éruption est inhabituelle: membres, paumes, plantes, mains. Il s’agit de macules, de papules urticariennes, prurigineuses et de plaques qui peuvent s’accompagner ensuite de lesions plus polymorphes réunissant érythème, vésicules, lesions en cibles et eczématiformes. Il n’est pas retrouvé d’atteinte muqueuse. Les phanères sont respectés. Ce polymorphisme a conduit à décrire certainement artificiellement les trois formes cliniques en réalité peu différentes. L’évolution est favorable, les lesions régressant en 4 +/- 3 semaines avec une fine desquamation et quelques croûtes. Le traitement se limite souvent à une corticothérapie locale, des émollients ; des antihistaminiques acceptables chez la femme enceinte (chlorphéniramine) et la corticothérapie générale sont exceptionnellement nécessaires. L’examen histologique reste sans spécificité : infiltrat léger à modèré, superficiel ou moyen, perivasculaire, lymphohistiocytaire avec quelques éosinophiles ; les lesions épidermiques sont plus prononcées sur les lesions anciennes : acanthose, hyperkératose et parakératose parfois spongiose et quelques vésicules. Les examens en immunofluorescence directe et indirecte sont négatifs. Il n’existe aucune anomalie clinique ou biologique associée. Cette étude a permit de constater que le pronostic fétal et maternel était toujours bon, que les femmes accusaient souvent un surpoids dans 78 % des cas et que les grossesses étaient multiples dans 13 % des cas. Le diagnostic ne posait pas de problème majeur dans la mesure où la pemphigoïde gestationis en particulier, la folliculite de la grossesse et le prurigo de la grossesse pouvaient être éliminés, après avoir écarté toute pathologie non spécifique Kératin 2007 ; 12 : 24-43 / J. BAZEX de la grossesse. Les auteurs rappellent aussi que les liens avec l’atopie sont discutables et que le sexe de l’enfant est autant masculin que féminin. Traitement de la rosacée par le sulfate de zinc par voie orale. Sharquie K E, Najim RA, Al-Salmann HA. Oral zinc sulphate in the treatment of rosacee: a double-blind,placebo-controlled study. Int J Dermatol 2006 ; 45 : 857-861. Cette étude montre que le zinc par voie orale peut-être une voie thérapeutique à retenir lors de la prise en charge de la rosacée. Dix neuf patients dont 11 femmes et 8 hommes âgés de 21 à 64 ans ont été retenus pour participer à cette étude, un score de sévérité ayant été établi pour chaque patient (Score de Sharquie) basé sur le compte des papules, pustules, des télangiectasies et la présence ou non d’un rhinophyma). Les patients atteints de rosacée depuis 1 à 14 années ont été repartis en deux groupes : un premier groupe recevait trois capsules par jour de sulfate de zinc dosées à 100 mg, le deuxième groupe trois capsules d’un placebo ayant la même apparence. Au bout de trois mois de traitement, les prescriptions ont été inversées. Dans le groupe traité le score moyen pour ce groupe a commencé à diminuer après un mois de traitement puis à la suite du changement de traitement, il est resté stable pendant deux mois avant de remonter très légèrement : 8 puis 1.8 et 2.2. Pour le groupe placebo, le score moyen établi à environ 7 est légèrement monté à 7.5 au troisième mois puis a diminué dès le quatrième mois pour arriver à 1.9 au sixième. Les effets les plus significatifs ont été observés sur les papules et les pustules, plus lentement sur l’érythème et même les localisations oculaires ; ils ont été limités sur les télangiectasies. Ces effets favorables semblent nettement prolongés après l’arrêt du traitement. Les effets secondaires ont été limités à quelques douleurs gastriques dans le groupe traité. Pour les auteurs ce traitement est aussi efficace que les traitements dont on dispose aujourd’hui. Quant au mécanisme d’action plusieurs hypothèses sont discutées : action d’un radical libre, action sur plusieurs organismes, virus, parasites, bactéries ? Fréquence et valeur pronostique des anticorps IgA et IgG anti endomysium au cours de l’aphtose buccale récurrente.. Olszewska M, Sulej J, Kotowski B. Frequency and prognostic value of IgA and IgG endomysial antibodies in recurrent aphthous stomatitis. Acta Derm Venereol 2006 ; 86 : 332-334. L’aphtose buccale récidivante (ABR) touche environ 5 à 20 % de la population hommes ou femmes de tous âges, toutes races et toutes régions. En général il s’agit d’une affection bénigne d’étiologie et de pathogénie inconnue ; des facteurs immunologiques, génétiques, microbiens ont été mis en cause. Les poussées paraissent déclenchés par des traumatismes locaux, le stress, des prises alimentaires, des médicaments, des modifications hormonales et diverses déficiences vitaminiques ou des carences. Parmi les différents facteurs en cause l’ABR pourrait être associée à une maladie coeliaque. Au cours de cette étude portant sur 42 sujets atteints de ABR la recherche d’anticorps antiendomysium, caracté- 32 - Kératin n°12 - Février 2007 / ristique de maladie coeliaque a été effectuée. Deux sujets soit 4,7 %, mais aucun appartenant au groupe témoin, avaient des anticorps IgA et IgG antiendomysium. Dans ces deux cas le diagnostic de maladie coeliaque a été confirmé par les examens histologiques, ces sujets par ailleurs ne présentant aucun signe clinique de maladie coeliaque et surtout ont bien répondu à un régime sans gluten, ce qui paraissait confirmer le lien entre la maladie coeliaque et l’ABR. La fréquence de cette association n’est pas élevée, mais les auteurs ont noté que la fréquence de ABR au cours de maladie coeliaque est bien plus élevée : dans 31 % des cas de maladie coeliaque il existe une ABR. Cette étude montre que la recherche d’anticorps antiendomysium est justifiée au cours de toute ABR. Prurit des hémodialysés et manifestations cutanées associées. Dyachenko P, Shustak A, Rozenman D. Hemodialysis-related pruritus and associated cutaneous manifestations. Int J Dermatol 2006 ; 45 : 664-667. Le prurit est la complication la plus souvent observée chez les sujets en dialyse ; dans le groupe de 70 sujets sous dialyse depuis 3 mois à 13 ans suivis dans ce centre israélien, 74,3 % des sujets se plaignent de prurit. La principale caractéristique de ce prurit est d’être généralisé dans 65,7 % et d’intensité légère 78,3 %. Il n’a été observé aucune corrélation entre la survenue du prurit et les paramètres démographiques et médicaux suivants : sexe, type de maladie rénale, médications suivies et durée de l’hémodialyse. Toutefois la prévalence du prurit peut être réduite si la dialyse est effectuée dans les meilleures conditions techniques et d’efficacité. Aucun des paramètres biologiques courants ne révèle d’anomalie entre les différents groupes. Les auteurs ont remarqué que le prurit était toujours présent accompagné d’excoriations lorsque les patients en dialyse étaient aussi atteints d’hépatite C, en dépit de l’absence de cholestase. Il faut aussi souligner que les sujets en dialyse péritonéale, une hépatite virale s’accompagne d’une prévalence la plus élevée d’un prurit le plus intense. Il apparaît ainsi que une hépatite C puisse jouer un rôle stimulant d’un prurit urémique. Les auteurs indiquent aussi la prévalence en % des lésions cutanées non spécifique chez les sujets sous hémodialyse: xérose 95.7, pâleur 75.7, hyperpigmentation sur zone photoexposée le plus souvent 75.7, ecchymoses 64.3 et « half and half nail » 18.6. Dans cette étude, il ne semble pas exister de lien entre le prurit et la xérose. De plus, il faut aussi noter que les lésions plus spécifiques d’insuffisance rénale, dermatoses perforantes ou calcifiantes, dermatoses bulleuses ne sont pas retrouvées. Par ailleurs, cette étude dévoile d’autres liens notamment il est constaté chez le diabétique (48.6 % des sujets) sous hémodialyse, une prévalence en % particulière de certains états : ulcère des pieds 26.4, acanthosis nigricans 14.7, dermopathie diabétique 8.8, granulome annulaire 2.9. Production in vivo de porphyrines par P. Acnes chez les sujets acnéiques et modifications sous traitements. Borelli C, Merk K, Schaller M, Jacob K, Vogeser M, Weindl G, Berger U, Plewig G. In vivo porphyrin production by P acnes in untreated acne patients and its modulation by acne treatment. Acta Derm Venereol 2006 ; 86 : 316-319. Kératin 2007 ; 12 : 24-43 / J. BAZEX Propionibacterium acnes (PA) intervient dans la physiopathologie de l’acné au même titre que la séborrhée ou l’hyperkératose folliculaire, en particulier par la réaction inflammatoire dont il est en grande partie responsable. Parmi les hypothèses concernant son intervention, il est reconnu maintenant que le germe est responsable de sécrétion de porphyrines principalement coproporphyrines III pour 97 % et en faible taux de coproporhyrines I et protoporphyrines. La présence de porphyrines en contact avec des kératinocytes suscite une réponse cytotoxique avec libération de plusieurs cytokines et en particulier d’IL8. La réaction inflammatoire est liée à la libération de lipases, hyaluronidase, proteinases toxines et allergènes microbiens. L’étude conduite a montré que les porphyrines étaient présentes dans les lésions d’acné, que leur taux n’était pas modifié par des traitements comme la minocycline par voie orale associée à des applications de peroxyde de benzoyle ; en revanche, les quantités de porphyrines diminuaient nettement dans les deux mois sous traitement par isotrétinoïne en même temps que les lésions clinques s’estompaient ; les modifications observées étaient quantitatives et non qualitatives, avec la même répartition entre les trois molécules. Sur ces différentes observations, il apparaît que la gravité de l’acné soit liée à la présence de PA et la libération de porphyrines qui au contact du kératinocytes favorisent la cascade de réaction qui conduit aux lésions inflammatoires présentes dans l’acné. L’amélioration clinique implique la réduction du nombre de germes. Dans cette étude il n’est pas expliqué l’absence d’effet de la minocycline et du peroxyde de benzoyle. Par contre, on peut comprendre l’efficacité de la lumière de Wood en forte énergie qui réalise une authentique photothérapie en raison de la présence des porphyrines, avec certainement destruction des germes. Prévalence des maladies cutanées chez le sujet âgé : analyse de 4099 observations. Yalçin B, Tamer E, Gür Toy G, Öztas P, Hayran M, Alli N. The prevalence of skin diseases in the elderly: analyses of 4099 geriatric patients. Int J Dermatol 2006 ; 45 : 672-676. Cette importante série permet une analyse chiffrée des dermatoses survenant chez le sujet âgé ; il est aussi possible de donner ces informations en tenant compte de divers paramètres : selon différentes tranches d’age, selon le sexe, selon les saisons et en comparant les prévalence lors de deux années différentes 1999 et 2003. Ce bref résumé ne peut que rapporter les grandes lignes de cette étude. Les 5 dermatoses rencontrées le plus fréquemment sont les dermatites eczématiformes, les infections fongiques, le prurit, et les infections bactériennes et virales. Chez l’homme, les plus fréquentes sont les infections fungiques, bactériennes et virales, les dermatoses atteignant les pieds, les ulcérations cutanées et les maladies vésiculobulleuses ; tandis que chez la femme il s’agit de maladies immuno-rhumatologiques et d’atteinte des muqueuses. Selon les tranches d’age, pour la plus jeune, il faut citer le prurit, les complications liées aux expositions solaires et les lésions précancéreuses alors que les lésions cancéreuses sont moins fréquentes ainsi que les dermatoses eczématiformes. Il a été constaté des variations saisonnières : les 33 - Kératin n°12 - Février 2007 / infections sont plus fréquentes au printemps et en été, moins fréquentes en hiver. En automne le prurit est plus fréquent, mais il l’est moins au printemps. Les dermatoses liées au soleil sont plus fréquentes au printemps, les néoplasies bénignes plus communes en automne. En 2003 il est apparu que les néoplasies bénignes, les lésions précancéreuses, les carcinomes cutanés et les maladies immuno-rhumatologiques étaient plus fréquentes alors que les maladies vésiculo-bulleuses, les infections fongiques et les lymphomes cutanés l’étaient moins par rapport à l’année 1999. Les résultats de cette enquête peuvent pour la plupart être expliqués par les conditions et le mode de vie de la population, les transformations physiologiques survenant avec l’âge avancé ; toutefois les auteurs ne proposent pas d’explication devant une plus grande fréquence de dermatoses des muqueuses et de maladies immuno-rhumatologiques chez la femme et la plus grande fréquence de maladies vésiculo-bulleuses chez l’homme. Pemphigoïde bulleuse : forme dite prodromique. Lamb PM, Abell E, Tharp M, Frye R, Deng JS. Prodromal bullous pemphigoid Int J Dermatol 2006 ; 45 : 209-214. La Pemphigoïde bulleuse prodromique (PPB) a été récemment décrite, les auteurs rapportent 53 cas personnels. Cette entité se définit par : - des aspects cliniques évoquant: des plaques urticariennes (67,9 %), des lésions eczématiformes (11,3 %), une dermatite herpétiforme (9,4 %), des plaques érythémateuses banales (3,8%), un érythème polymorphe, une alopécie cicatricielle, des végétations, ou encore selon les observations de la littérature un prurit ; mais les classiques vésicules ou bulles de la PB ne sont pas présentes ; - des aspects histologiques : absence de décollement au niveau de la jonction dermoépidermique, spongiose à polynucléaires éosinophiles, infiltrat dermique avec de nombreux éosinophiles ; - des examens en immunofluorescence avec la présence de dépôts linéaires d’IgG et de C3 à la jonction dermoépidermique ; - une évolution plus courte (en général une année) et un pronostic plus favorable impliquant des traitements moins agressifs ; - une réponse rapide en 48 heures : corticothérapie générale à faibles doses, corticothérapie locale forte, tétracyclines, en dehors de 4 cas parmi les 53 cas personnels pour lesquels le recours à la corticothérapie générale forte parfois associée à des immunosuppresseurs s’est imposé. On ne sait actuellement si la PPB est une forme initiale ou bénigne de pemphigoïde bulleuse (PB) ou s’il s’agit d’une maladie bulleuse immunologique différente. Il faudrait recourir au Western Blot pour identifier les antigènes impliqués, cet examen n’étant pas réalisé en routine. Quoiqu’il en soit cette forme PPB doit être individualisée pour éviter de prescrire une corticothérapie forte ou traitement majeur alors qu’un traitement beaucoup moins agressif devrait suffire. Kératin 2007 ; 12 : 24-43 / J. BAZEX Traitement des varicosités des membres inférieurs par laser diode 800 nm. Trelles MA, Allones I, Alvarez J, Vélez M, Martin-Vàzquez M, Trelles OR, Luna R, Buil C, Mordon SR. The 800-nm diode laser in the treatement of leg veins:assessment at 6 months. J Am Acad Dermatol 2006 ; 54 : 282-9. Ce laser de 800 nm de longueur d’onde semble adapté au traitement des varicosités des membres inférieurs. Les auteurs ont parfaitement analysé le mécanisme d’action de cet appareil : la longueur d’onde permet une bonne pénétration du rayonnement puisque l’absorption par la mélanine est faible ; en revanche ce rayonnement est preferentiellement absorbé par l’hémoglobine située dans les vaisseaux. Le rayonnement est émis sous 5 à 8 impulsions successives, chacune d’une durée de 50 millisecondes séparée par des intervalles de temps de 50 millisecondes ; le faisceau a un diamètre de 3 mm et son énergie ou fluence dépendra de la taille du vaisseau. Il est ainsi possible d’obtenir par ces impacts brefs et répétés, sans altération de l’épiderme une augmentation de chaleur intravasculaire qui sera suffisante pour obtenir une coagulation intravasculaire sans augmentation de chaleur dans la zone proche autour de ce vaisseau ; ainsi, le temps de relaxation thermique sera respecté. Durant le traitement, un refroidissement de la zone à traiter peut être assuré. Les auteurs rapportent les résultats de leur étude qui a inclus 10 femmes âgées de 25 à 55 ans, ayant un type de peau II à IV et souffrant de diverses varices et varicosités des membres inférieurs. Le protocole suivi est indiqué au dessus. Chaque varice a été traitée par intervalle de deux mois jusqu'à disparition ; en général le nombre de séance n’a pas dépassé trois. Les résultats ont été évalués 6 mois après la dernière séance, de la manière la plus objective. Les résultats sont les suivants, tous les patientes ont terminé leur traitement ; ils ont été jugé très bons pour une patiente, bons pour 5 patientes, moyens pour 3 patientes, modeste pour 1 patiente, et sans aucun mauvais résultat. Si on tient compte de toutes les évaluations l’index de satisfaction est de 60%, 80%, et 70% respectivement. Les meilleurs résultats, selon les auteurs, sont obtenus pour les vaisseaux de 3 à 4 mm de diamètre plutôt de couleur bleue, situés sur la cuisse, chez les sujets de phototype III. Les auteurs signalent aussi que les effets secondaires ont été discrets et temporaires, que cette technique est bien supportée et non douloureuse et qu’il n’y a pas de corrélation entre les résultats et l’âge des sujets. Anomalies auditives chez des sujets atteints de vitiligo. Aydogan K, Turan OF, Onart S, Karadogan K, Tunali S. Audiological abnormalities in patients with vitiligo. Clin Exp Dermatol 2005 ; 31 : 110-113. Le vitiligo est certainement une maladie affectant le système pigmentaire dans sa globalité. Tous les organes ayant des liens avec ce système peuvent donc être impliqués ; ce serait le cas du système auditif. Les auteurs ont réalisé des explorations auditives très approfondies chez 57 sujets atteints de vitiligo et par comparaison chez 50 sujets témoins sains. Un léger degré d’hypoacousie neurosensorielle a été observé chez 8 patients atteints de vitiligo, tandis qu’aucune 34 - Kératin n°12 - Février 2007 / anomalie n’a été constatée dans le groupe témoin sain. Ces perturbations de l’audition sont asymptomatiques. Le rôle des mélanocytes et de la mélanine n’est pas connu; mais on sait que des mélanocytes sont présents dans de nombreuses structures : stries vasculaires, récepteurs de l’audition, poils, organe vestibulaire, sac endolymphatique de l’oreille interne. La mélanine aurait aussi des propriétés semi-conductrices et pourrait intervenir dans la conversion des états énergétiques. L’analyse détaillée des résultats des explorations, travaux personnels des auteurs et travaux de la littérature, semble montrer que la mélanine joue un rôle significatif dans l’organisation et/ou la maintenance des structures et la fonction du système auditif et en modulant la transduction du stimulus auditif par l’oreille interne. Les diverses anomalies constatées ont pu être vérifiées lors d’études histopathologiques postmortem. Le rôle de microtraumatisme, phénomène de friction, ne sont pas toujours reconnu comme susceptible d’entraîner ou contribuer à l’apparition d’une dermatite de contact. McMullen E, Gawkrodger DJ Physical friction is under-recognized as an irritant that can cause or contribute to contact dermatitis. Br J Dermatol 2006 ; 154 : 154-156. Ce travail éclaire la physiopathologie de la dermatite de contact et permet au médecin une plus exacte prise en charge de cette pathologie : en effet, on ne peut pas toujours interpréter avec exactitudes les résultats d’une enquête allergologique si on ne tient pas compte du fait que des microtraumatismes répétés ou phénomènes de friction peuvent accompagner les lésions cutanées eczématiformes. Trente et un patients ont été recrutés sur le critère suivant: un traumatisme à type de friction paraissait lié ou responsable de la dermatose eczématiforme constatée. Parmi eux, seulement 27 ont été retenus pour exploration. Le groupe comportait 18 hommes et 9 femmes, d’age moyen 42 ans. Dans tous les cas sauf 2, les mains et en particuliers les doigts de la main dominante étaient atteints. Ces lésions survenaient dans un contexte professionnel dans 25 cas : manipulations d’objet à composant métallique, de papier, de carton, de tissu, ou lors de la conduite. Une activité de bricolage était retrouvée dans 12 cas. Dans 4 cas, les frottements survenaient dans des conditions d’humidité. L’enquête allergologique (Batterie Européenne) n’identifiait un allergène de contact que dans 7 cas sur 25 sujets testés (26%) ; un psoriasis était associé dans 4 cas (15%) et un terrain atopique dans 11 cas (au titre de « cofacteurs » selon les auteurs). Les phénomènes d’irritation par friction peuvent comme d’autres facteurs déterminer l’apparition d’une dermatose eczématiforme. Editorial. La dysidrose : cent fois sur le métier, remettez votre ouvrage. Lachapelle JM. La dysidrose : cent fois sur le métier, remettez votre ouvrage. Ann Dermatol Venereol 2006 ; 133 : 113-6. La dysidrose est considérée comme un incontestable eczéma vésiculeux palmo-plantaire : entité anatomo-clinique Kératin 2007 ; 12 : 24-43 / J. BAZEX dont la topographie est strictement limitée à la peau des paumes et des plantes ainsi qu’à la face latérale des doigts et des orteils, avec occasionnellement un débordement au dos de la main ou du pied. L’examen histopathologique est celui d’une dermatite spongiotique: vésiculation intraépidermique et infiltrat dermique d’importance variable. L’auteur propose un essai de classification du syndrome « dysidrose ». 1 Dysidroses symptomatiques d’une réaction immunoallergique de type retardé (type IV) avec expression clinique d’un eczéma de nature allergique. Eruptions secondes (« ides ») à topographie palmoplantaire consécutives à un eczéma de contact allergique à un haptène bien déterminé ou à des antigènes dermatophytiques. 2 Dysidroses symptomatiques d’une réaction de type vésiculeux, non immunologique, à divers agents physicochimiques potentiellement irritants, provocateurs et/ou aggravants. Elles apparaissent ou non dans un contexte atopique. Le travail en milieu chaud et humide, en particulier lorsque les mains sont en contact répété avec des produits irritants (détergents et les antiseptiques) favorise des poussées de dysidrose qui s’aggravent en milieu occlusif après port de gants en caoutchouc. (Voir aussi: Br J Dermatol 2006; 154: 154-156.). Les liens avec l’atopie semblent indéniables. (Voir aussi : Ann Dermatol Venereol 2006133 : 139-43.). 3 Dysidroses idiopathiques. La plupart des dysidroses récidivantes ou subintrantes appartiennent à cette catégorie. « Un vrai contingent de cas dans lesquels tous les facteurs potentiellement responsables évoqués précédemment ne semblent pas intervenir ». A l’opposé des autres formes au cours desquelles la correction des facteurs en cause seraient possible, ici le praticien se trouve confronté à des difficultés de prise en charge. Les soins locaux sont indispensables, mais rarement efficaces seuls ; la photochimiothérapie et mieux encore l’UVA1 thérapie apportent un soulagement indiscutable et semblent préférables à des moyens plus agressifs tels la corticothérapie générale lors des fortes poussées ou le méthotréxate; plus intéressante serait la cyclosporine dont les derniers essais montrent une remarquable efficacité. Facteurs associés à la dysidrose palmo-plantaire ou plantaire : étude cas-temoins. Pitché P, Boukari M, Tchangai6walla K. Facteurs associés à la diysidrose palmo-plantaire ou plantaire : étude cas-temoins. étaient : les antécédents d’atopie personnels d’une part et familiaux d’autre part, un antécédent d’eczéma, l’hyperhidrose, la pratique sportive, l’intertrigo interdigitoplantaire. En analyse multivariée, seuls l’atopie et l’intertrigo digitoplantaire étaient statistiquement associés à la dysidrose. Le germe le plus souvent retrouvé était le trichophyton rubrum. Cette étude retient surtout l’association dysidrose et atopie et dysidrose et intertrigo interdigitoplantaire. Les autres facteurs étiologiques ou associés ne sont pas réellement discutés pour cette étude conduite en pays africain. Résultats très favorables du traitement de l’acrodermatite continue d’Hallopeau combinant calcipotriol et tacrolimus. Brill TJ, Elshorst-Schmidt T, Valesky EM, Kaufmann R, Thaçi D. Successful treatment of acrodermatitis continua of Hallopeau with sequential combination of calcipotriol and tacrolimus ointments. Dermatology 2005 ; 211 : 351-355. L’acrodermatite continue d’Hallopeau (ACH) est considérée comme une forme rare de psoriasis pustuleux intéressant l’extrémité digitale et l’ongle. Le traitement est très souvent décevant, imposant généralement le recours à des traitements généraux particulièrement agressifs. L’observation présentée est celle d’une femme de 43 ans, souffrant depuis l’âge de 17 ans d’ACH. Son index droit à la distalité était couvert de pustules développées sur une peau atrophique et squameuse. Ces lésions étaient douloureuses. Durant toutes ces années, tous les traitements ont été prescrits sans efficacité définitive, lésions récidivantes succédant aux améliorations passagères. En dernier lieu des applications biquotidiennes de calcipotriol (50 µg/g) ont donné des résultats meilleurs, mais il persistait avec quelques pustules une réaction inflammatoire érythémateuse et des douleurs. Aussi, quelques semaines plus tard, les applications de calcipotriol ont été réduites à une application quotidienne le matin et tenant compte de cette réaction inflammatoire, associées à des applications le soir de tacrolimus à 1% sous pansement occlusif. Trois semaines plus tard toutes les lésions avaient disparu, le même traitement étant cependant maintenu par crainte de réapparition des lésions. Durant les neuf mois suivants la patiente n’a eu à déplorer qu’une discrète apparition de rares pustules qui ont rapidement disparu avec la poursuite du traitement. Les effets combinés d’un traitement anti-inflammatoire et d’un traitement stimulant la différenciation cellulaire et inhibant la multiplication cellulaire ont été particulièrement favorables, dans cette indication. Ann Dermatol Venereol 2006 ; 133 : 139-43. Cette étude prospective cas-témoins a été réalisée à Lomé, dans le but d’identifier les facteurs associés à la dysidrose. Sur 3 années ont été recrutés 100 cas de sujets atteints de dysidrose en poussée, confrontés à 200 témoins appariés selon l’age et le sexe. L’âge moyen des sujets était de 32,8+/- 14,8 ans. La durée moyenne d’évolution de la dysidrose était de 3+/- 4,6 ans, avec en moyenne trois poussées par an. Chez 31 malades la dysidrose survenait pour la première fois. Pour 52 patients il existait un intertrigo interdigitoplantaire (52 %) ; alors que dans le groupe des 200 témoins, un intertrigo n’était observé que dans 26 cas (13%). En analyse univariée, les principaux facteurs associés 35 - Kératin n°12 - Février 2007 / Association mélanome et néoplasies non cutanées. WU YH, Kim GH, Wagner JD, Hood AF, Chuang TY. The association between malignant melanoma and noncutaneous malignancies. Int J Dermatol 2006 ;45 : 529-534. Des résultats contradictoires ont été présentés dans la littérature concernant l’association d’un mélanome malin avec un deuxième cancer. La survenue d’un autre cancer cutané tel que le carcinome basocellulaire et le carcinome spinocellulaire ainsi qu’un deuxième mélanome est bien connue : les mêmes facteurs de risque étant retrouvés : expositions solaires, immunodépression et facteurs génétiques. En ce qui concerne l’association de mélanome avec Kératin 2007 ; 12 : 24-43 / J. BAZEX des néoplasies non cutanées, dans la littérature ont été rapportées des associations avec des néoplasies hématopoïétiques ou lymphoprolifératives, des tumeurs ayant pour origine la crête neurale, des carcinomes de la vessie et des cancers du pancréas, des cancers gastro-intestinaux, génitaux, sein, ovaire, endomètre, prostate et testicules. Les informations publiées étant discordantes, les auteurs ont voulu présenter leurs propres résultats à propos de 955 patients personnels atteints de mélanome (498 hommes et 457 femmes), sur une période de 14 ans. Soixante neuf cancers non cutanés ont été mis en évidence chez 59 patients ayant été atteints de mélanome (39 hommes et 20 femmes) ; pour cette série, il a été montré qu’il existait un risque plus élevé de survenue de lymphome non Hodgkinien (SIR=1.91; 95% CI, 0.88-3.62) et toujours chez l’homme de carcinome rénal (SRI=2.41, 95 % CI, 0.97-4.97). Chez la femme aucun risque de survenue de cancer non cutané n’a pu être retrouvé. Cette étude n’a pas montré d’association significative avec un cancer de la prostate, cancer gastro-intestinal, leucémie, cancer de l’endomètre, cancer du système nerveux ou cancer développé à partir du système neuroendocrinien. Le risque accru de survenue de lymphome non Hodgkinien et de cancers rénaux chez l’homme a été attribué à une exposition à des carcinogènes semblables, des altérations de l’immunité cellulaire, d’une susceptibilité génétique partagée, des effets post-thérapeutiques en rapport avec le traitement du premier cancer ou encore des facteurs qui ne sont pas clairs. Une surveillance plus attentive des patients atteints de mélanome dans le cadre de cette étude peut aussi intervenir. Quoi qu’il en soit une surveillance rigoureuse des patients atteints de mélanome doit être assurée dans la crainte de survenue d’un deuxième cancer. Cette étude a été très rigoureusement conduite et le risque a été établi en se basant sur les données et informations retenues dans le registre de la surveillance des cancers. Traitement de l’acné vulgaire par faibles doses d’isotrétinoïne. Amichal B, Shemer A, Grunwald MH. Low-dose isotretinoin in the treatement of acne vulgaris. J Am Acad Dermatol 2006 ; 54 : 644-6. Les dermatologues français se sont accordés pour imposer à tous les prescripteurs lors du traitement de l’acné des doses fortes d’isotrétinoïne. En effet l’isotrétinoïne à une dose de 0.5 à 1mg/kg sur une durée de 4 à 8 mois pour atteindre une dose totale de 120mg/kg, est certainement efficace, quoique pas toujours bien tolérée en raison de ses effets secondaires cutanés. Kligman en 1996 a signalé que de plus faibles posologies, sans provoquer d’effets secondaires aussi importants, pouvaient être aussi très efficaces, 20 mg par jour pendant 6 mois (approximativement 0.3–O.4 mg/kg). Pour cette étude, 638 sujets ont été recrutés : deux groupes ont été constitués groupe jeune,12 à 20 ans, et groupe plus âgé, 21 à 35 ans ; les sujets ont été suivis tous les deux mois, puis revu 4 ans plus tard. Vingt et un patients sont sortis de l’étude par manque de suivi et un seul pour effet secondaire biologique. A la fin du traitement, des résultats considères comme bons ont été observés chez 94,8 % du groupe jeune et 92,6 % du groupe plus âgé ; un échec thérapeutique a été constaté chez 5,2 % et 7,4 % des sujets respectivement. Au cours des 4 années de suivi, une rechute a été observée chez 3,9 % des sujets appartenant au groupe jeune, et chez 5,9 % des sujets appartenant au groupe plus âgé. Quant aux examens biologiques, une élévation des lipides de 20 % au dessus de la limite supérieure de la normale a été constatée chez 4,2 % des sujets et des anomalies des tests hépatiques chez 4,8 %. La conclusion des auteurs est claire : après six mois de traitement à doses faibles pour des acnés modérées, les résultats sont favorables sans effet secondaire sévère et pour un coût inférieur au coût des traitements à doses plus élevées. Manifestations cutanées au cours de l’infection par le VIH traitée par un traitement antirétroviral très actif. Queiroz PC, McGirt L, Mamelak AJ, Nguyen R, Martins CR. Cutaneous manifestations of HIV in the era of highly active antiretroviral therapy : an institutional urban clinic experience. J Am Acad Dermatol 2006 ; 54 : 581-8. Cette étude est intéressante car sont analysées les manifestations cutanées au cours de l’infection VIH, en prenant en compte le traitement, la charge virale et le nombre de CD4+. Cette étude a montré l’influence de ces différents paramètres sur l’expression clinique de cette infection. Il est possible de résumer les résultats de cette étude : les folliculites représentent les signes cutanés les plus communs. Les sujets ayant moins de 200 CD4+ ont très fréquemment des folliculites et du prurigo nodulaire, alors qu’une charge virale de plus de 55000 copies serait fréquemment associée à un prurit idiopathique et une candidose. Les sujets ne bénéficiant pas d’un traitement Table . Dermatologic conditions stratified by HIV viral load among HIV-infected patients in Baltimore, 1996-2002" Diagnosis VL < 55,000,o - 58l (%) VL >55.000, Q - 259 {%} /"value Common warts 48 (8.26) 11 (4.25) .05 Idiopathic pruritus 28 (4.82) 23 (8.88) .03 Asteatotic dermatitis 23 (3.96) 20 (7.72) .03 Seborrheic keratosis 18 (3.10) 11 (4.25) .05 Candidiasis 4 (0.68) 10 (3.86) <.01 Atopic dermatitis 4 (0.68) 6 (2.32) .05 "VL. Viral load (copies/mil liliter). "Only conditions in which there was a significant différence are listed. 36 - Kératin n°12 - Février 2007 / Kératin 2007 ; 12 : 24-43 / J. BAZEX Les tableaux ci-joint donnent le détail des résultats de cette étude incluant 897 sujets sur la période 1996 à 2002. antirétroviral très actif ont une plus grande fréquence de folliculite et de prurigo nodulaire. Les sujets sous ce traitement ont une fréquence plus élevée de photosensibilité et de molluscum contagiosum. Tableau. Ranked prevalence of dermatologic diagnoses at study visit in a population of 897 HIV-infected patients in Baltîmore, 1996-2002. Diagnosis No. (N-897) Prevalence (%) Folliculitis 161 18.0 Condyloma acuminatum 103 11.5 Seborrheic dermatitis 95 10.6 Xe rosis cutis 87 9.7 Dermatophyte infections 64 7-1 Commun warts 61 6.8 Hyper/hypopigmen talion 57 6A Idiopathic pruritus 54 6.0 Prurigo nodularis 46 5,1 Photosensitivity 45 5.0 Onychomycosis 45 5.0 Asteatotic dermatitis 44 4.9 Molluscum eontagiosum 41 4.6 Lichen simplex chronicus 37 4.1 Nevus 36 4.0 Herpès simplex 34 3.8 Acné 34 3.8 Kaposi's sarcoma 33 3.7 Contact detrnatitis 28 3.1 Epidermoid cyst 28 3.1 Psoriasis 23 2.6 Dyshidrotic dermatitis 22 25 Seborrheic keratosis 21 2.3 Table . Dermatologic conditions stratified by HAART use among HIV-infected patients in Baltimore, 1996-2002* Diagnosis NoHAART, n - 34Z f» Folliculitis HAART, n - 536 <%) P value 73 (21.41) 83 (1 5.49) .03 Idiopathic pruritus 28 (8.21) 24 (4.48) .02 Prurigo nodularis 27 (7.92) 18 (3.36) <-01 Herpès simplex 18 (5.26) 15 (2.80) .05 Photosensitîvity 10 (2.93) 35 (6.16) .03 Alopecia 9 (2.64) 4 (0.75) .02 Candidiasis 9 (2.64) 4 (0.75) .02 Numrnular dermatitis 9 (2.64) 5 (0.93) .05 Molluscum contagiosum 9 (2.63) 31 (5.78) .03 Erythema multiforme 7 (2.05) 0 (0) <.01 .05 Drug éruption 3 (0.88) 15 (2.8) Acrochordon 1 (0.29) 14 (2.61) .01 Herpès zoster 0 (0) 9 (1 .68) .02 HAART, Highly active antiretroviral therapy, "Only conditions in which there was a significant différence are listed. 37 - Kératin n°12 - Février 2007 / Kératin 2007 ; 12 : 24-43 / J. BAZEX Tableau. Dermatologic conditions stratified by CD4+ cell count among HIV-infected patients in Baltimore, 1996-2002* Diagnosis CD4* 2200, n - 451 C'A) CD4* <200, n - 425 0») P value Folliculitis 58 (12.86) 101 (23.76) <.01 Acné 26 (5.76) 8 (1.88) <.01 Nevus 24 (5.32) 11 (2.59) .04 Epidermoid cyst 21 (4.66) 6 (1.41) .01 Idiopathic pruritus 17 (3.77) 37 (8.71) <.01 Seborrheic keratosîs 16 (3.55) 5 (1.18) .02 Prurigo nodularis 15 (3.33) 30 (7.06) .01 Acrochordon 12 (2.66) 2 (0.47) .01 Herpès simplex 70 (2.22) 23 (5.41) .01 Actinic lentigo 8 (1.77) 0 (0) .01 Molluscum contagiosum 8 (1.77) 31 (7.29) <.01 Herpès zoster 2 (0.44) 8 (1.88) .05 Ulcer (traumatic) 2 (0.44) 8 (1.88) .05 "Only conditions in which there was a significant différence are listed. Iwatsuki K, Satoh M, Yamamoto T, Oono T, Morizane S, Ohtsuka M, Xu ZG, Suzuki D, Tsuji K. Retentissement osseux de la corticothérapie générale prescrite pour des dermatoses. Pathogenic link between hydroa vacciniforme and Epstein-Barr virus-associated Summey BT, Yosipovitch G. hematologic disorders. Glucocorticosteroid-induced bone loss in dermatologic patients. Arch dermatol 2006 ; 142 : 587-595. Arch Dermatol 2006 ; 142 : 82-90. L’étiologie de l’Hydroa Vacciniforme (HV) restait bien mystérieuse jusqu’à ces dernières années. Le diagnostic de cette photodermatose rare pouvait être confirmé par l’examen histologique et l’exploration photobiologique. L’évolution d’HV paraissait habituellement spontanément favorable. Il semble que ce ne soit pas toujours le cas, car il a été décrit récemment en Asie , au Pérou, au Mexique des formes qui débutaient selon la forme connue typique, mais qui évoluaient ensuite sur un mode plus sévère, associant un gonflement du visage, la survenue de nodules indurés sur les zones exposées mais aussi protéges, une fièvre élevée et des altérations hépatiques. Il existerait donc deux formes différentes d’HV: une forme typique et une forme sévère. Les auteurs avait auparavant démontré la présence de séquence d’ADN appartenant au virus Epstein-Barr (EBV) dans les lésions cutanées de sujets atteints de la forme habituelle d’HV . Dans le travail présenté maintenant basé sur des travaux bien décrits ces auteurs ont confirmé la présence de ce virus dans les lésions chez les patients atteints de la forme typique mais aussi de la forme sévère. Ils en concluent que la forme typique et la forme sévère d’HV font partie du spectre des dermatoses liées à l’infection par l’EBV ; de plus la forme sévère est associée à une pathologie lymphoproliférative dont le pronostic est fréquemment fatal. Il faut aussi se souvenir que l’infection EBV est impliquée dans de nombreux processus malins pathologiques : lymphome de Burkitt, carcinome du nasopharynx, lymphome post transplantation, lymphome natural killer, infection EV chronique active, cancer gastrique, lymphome associé au pyothorax, tumeurs des muscles lisses. L’HV ferait partie de ce groupe. Les auteurs se sont penchés sur les conséquences d’une corticothérapie générale sur l’os chez nos patients dermatologiques, le dermatologue étant souvent amené à prescrire de fortes doses de corticoïdes. La perte osseuse secondaire à la corticothérapie générale est la complication prévisible et la plus invalidante de ce traitement prolongé. Tous les dermatologues prescrivant ce traitement doivent être informé de cette ostéoporose inévitable complication et doivent être en mesure de prendre toute mesure de prévention de cette complication. Malgré les options thérapeutiques et préventives existantes, actuellement ces mesures ne sont que rarement adoptées. Il est reconnu que la première mesure à prendre en matière de prévention et de traitement de l’ostéoporose secondaire à la corticothérapie est la prescription de biphosphonates oraux tels l’alendronate (70 mg/semaine) ou le risedronate de sodium (35 mg/semaine). Pour les sujets atteints d’ostéoporose sévère ou atteints de fracture sur ostéoporose, le traitement par un anabolisant teriparatide (hormone parathyroïdienne recombinée) reste le traitement de première ligne sur 2 ans. Pour les femmes non encore ménopausées qui souhaiteraient une grossesse, les biphosphonates étant contrindiqués ; il est conseillé dans ce cas de recourir aux métabolites de la vitamine D ou au calcium et à la vitamine D ordinaire. Les auteurs de ce travail essentiel compte tenu du risque fracturaire réel des les premiers trois mois de traitement même pour des doses faibles quotidiennes, estiment que le traitement préventif de l’ostéoporose doit débuter le même jour que la corticothérapie générale. Hydroa vacciniforme et infection par le virus Epstein-Barr. 38 - Kératin n°12 - Février 2007 / Kératin 2007 ; 12 : 24-43 / J. BAZEX Traitement par les biphosphonates des patients traités par corticothérapie générale. Liu RH, Albrecht J, Werth VP. Cross-sectional study of biphosphonate usein dermatology patients receiving long-term oral corticosteroid therapy. Arch Dermatol 2006 ; 142 : 37-41. Les auteurs ont voulu savoir si les directives de l’« American College of Rhumatology » en matière de prévention de l’ostéoporose chez les sujets traités par corticothérapie générale sont suivies. Trente cinq patients ont été retenus car ils présentaient une dermatose chronique justifiant un traitement prolongé par corticoïdes par voie générale, et qui auraient dus en concordance avec les conférence de consensus (medical charte) relever en même temps d’un traitement préventif de l’ostéoporose. Ces patients avaient débuté leur corticothérapie générale 17 mois auparavant. Les auteurs ont eu la désagréable information que parmi ces 35 patients, 28 (soit 80 %) ne poursuivaient pas un traitement par biphosphonate. Ces patients n’avaient pas modifié leur comportement malgré les recommandations de l’American College of Rhumatology. Ces auteurs comme d’autres auteurs insistent pour que ce traitement soit débuté en même temps que la corticothérapie générale, en dehors bien sûr des femmes souhaitant une grossesse, durant laquelle les biphosphonates sont contre-indiqués. Traitement des verrues résistantes et extensives par acitrétine. Choi YL, Lee KJ, Kim WS, Lee DY, Lee JH, LeeES, Yang JM. Treatment of extensive and recalcitrant viral warts with acitretin. Int J Dermatol 2006 ; 45 : 480-482. Un jeune homme de 25 ans par ailleurs en très bonne santé (contrôle clinique et biologique) présentait de multiples verrues des mains résistantes à toutes les thérapeutiques disponibles aujourd’hui. Un traitement par acitrétine a été mis en route à la posologie de 1mg/kg/jour. Dés le premier mois, il a été constaté une régression « considérable » des verrues, et l’acitrétine a pu être suspendue après deux mois de traitement alors que toutes les lésions avaient disparues. Un mois plus tard les verrues ont récidivé, mais n’ont par répondu à la prise cette fois d’isotrétinoïne; en revanche la reprise de l’acitrétine a été très rapidement efficace. Redoutant une récidive à l’arrêt de l’acitrétine, une cryothérapie a été associée. Les rétinoïdes exercent des effets sur la cellule concernant la différenciation et la régulation de la croissance. Un effet sur la réplication virale a aussi été suggère lors de certains travaux. Il serait possible que l’acitrétine inhibe la réplication et le contact de l’HPV dans la cellule. Ce patient a pu bénéficier d’un excellent résultat clinique sans effet secondaire majeur. Le fait que l’HPV ait été insensible à l’isotrétinoïne mais sensible à l’acitrétine mérite d’être analysé : il pourrait exister relations particulières entre certains rétinoïdes et certains HPV ? Oral et facial piercing : analyse de cas et revue de la littérature.. Lopez-Jornet P, Navarro-Guardiola C, Camacho_Alonso F, Vicento-Ortega V,Aanez-Gascon J. Oral and facial piercings: a case series and review of the literature. Int J dermatol 2006 ; 45 : 805-809. 39 - Kératin n°12 - Février 2007 / Les auteurs ont voulu identifier les différentes manifestations liées au port de ce matériel, mode devenue de plus en plus fréquente de nos jours. Les sujets qui s’adonnent à cette pratique sont en général jeunes, et revendiquent des critères de beauté, de marginalité ou font partie de groupes volontairement indépendants. Il s’agit principalement de sphères, anneaux, chaînes, boucles placées sur la langue, la lèvre inférieure, les narines, les paupières et le nez, parfois aussi le tronc, en particulier les mamelons ou le nombril. Les auteurs se sont surtout intéressés aux conséquences liées à la mise en place de ce matériel dans la cavité buccale ou sur le visage ; deux volets, d’une part la liste longue des conséquences qui ont pu être décrites, d’autre part la fréquence de ces incidents. Effets secondaires potentiels des piercings buccaux : Douleurs, Œdème, Saignements, Allergies Réactions granulomateuses, inflammatoires Cicatrices hypertrophiques, Altérations dentaires Régression gingivale, Géne à la parole Difficultés à la mastication, Difficultés pour avaler Déchirure ou perforation, Circulation d’air Courant galvanique, Atteinte nerveuse Interférences lors d’examens radiographiques Hypersalivation, Haleine fétide Infections locales ou systémiques Endocardite, Angine de Ludwig Hépatite B, C, D, G. AIDS, Tétanos, Tuberculose Fréquence des effets secondaires relevée au cours de l’analyse de 70 observations dont 17 localisations linguales, 13 localisation à la lèvre inférieure, 18 aux narines, 7 aux sourcils et 15 aux oreilles. Douleurs : 60 % Réactions inflammatoires : 34.4 % Saignements : 24 % Fractures ou fissures dentaires : 20 % Altération de la gencive :26.7 % Les auteurs concluent que les effets secondaires liés à cette mode ne sont pas négligeables ; si dans leur étude il n’a pas été retrouvé les graves incidents parfois décrits, il faut cependant en informer les sujets avant l’intervention. Dermatite de contact allergique chez l’enfant. Etude rétrospective concernant 500 enfants durant les années 1995 à 2004. Clayton TH, Wilkinson SM, Rawcliffe C, Pollock B, Clark SM. Allergic contact dermatitis in children : should pattern of dermatitis determine referral? A retrospective study of 500 children tested between 1995 and 2004 in one UK centre. Br J Dermatol 2006 ; 154 : 114-117. Cette étude confirme l’intérêt de réaliser une enquête allergologique des que des lesions évocatrices d’un eczéma de contact persistent. En effet parmi les 500 enfants explorés, les auteurs ont constaté que 27% d’entre eux avaient un ou plusieurs tests épicutanés positifs témoignant d’une réaction allergique de contact. Les filles expriment des résultats plus fréquemment positifs que les garçons, (odds ratio 0.62). Une réaction d’hypersensibilité au nickel positive est la plus Kératin 2007 ; 12 : 24-43 / J. BAZEX fréquente, 33 %, puis une réaction au fragrance 18%, puis au cobalt 11 %, et mercapto chimique, Myroxylon pereirae et p-phénylènediamine chacun 8%. La liste de tous les résultats est donnée montrant les très nombreuses sensibilisations constatées. Les auteurs donnent quelques informations complémentaires concernant cette très large étude qui vient en général confirmer les études antérieures. Les conséquences de cette étude sont à prendre en compte pour l’avenir professionnel de ces enfants. Il n’a pas été identifié de lien entre le site de la réaction initiale et la positivité d’un test. En ce qui concerne la dermatite fessière du nourrisson, les tests réalisés au cours de cette étude ont été négatifs, mais une sensibilisation seconde reste possible. Dans les cas de dermite plantaire juvénile, il a été révélé une forte corrélation avec une réaction positive au caoutchouc. Une sensibilisation devient plus fréquente à mesure que les enfants grandissent. Le percement des oreilles apparaît être une cause importante d’allergie au nickel et les sensibilisations aux fragrances liées à une plus grande consommation de parfum et cosmétiques spécifiquement à l’usage des enfants. L’augmentation des allergies à la PPD a été récemment signalée et les tatouages au henné en sont certainement responsables (les couleurs foncées contiennent de la PPD). Chez les enfants plus âgés les sensibilisations aux colorants capillaires deviennent plus fréquentes. Les liens avec l’atopie ne sont pas clairs. Les réactions allergiques ne seraient pas plus fréquentes, en revanche les réactions d’irritation seraient plus nombreuses. Au cours de leur étude les auteurs retrouvent une prévalence accrue de réaction allergique de contact chez les enfants atopiques ; ce fait serait lié à une barrière cutanée altérée chez l’atopique qui favoriserait la pénétration des allergènes; d’un autre coté les atopiques du fait de la nécessité de traitement seraient plus volontiers exposés à des sensibilisations. Biopsie à l‘aiguille guidée par échographie dans des cas de suspicion de récidive ganglionnaire pour des mélanome stade I-II. Dalle S, Paulin C, Balme B, Ronger-Savie S, Thomas L. Fine-needle aspiration biopsy with ultrasound guidance in patients with malignant and palpable lymph nodes. Br J Dermatol 2006 ; 155 : 552-556. Cette étude est très importante, d’autant que les recommandations de la conférence de consensus réduisant la surveillance de ces patients à un examen clinique, semblaient bien à tous limitées. Chez 50 % des patients la récidive d’un mélanome stade I-II, survient dans le territoire ganglionnaire satellite ; il apparaît donc justifié de mieux examiner ce territoire, ce que l’examen clinique ne peut pas toujours faire. En cas d’adénopathie apparue dans ce territoire il faut préciser la nature ou non néoplasique. La ponction biopsie aspiration à l’aiguille peut répondre à cette interrogation. Cent vingt ponctions à l’aiguille ont été pratiquées chez 67 sujets opérés pour des mélanomes stade I-II pour lesquels une récidive ganglionnaire a été soupçonnée sur la constatation dans le territoire satellite d’une lésion récemment apparue évoquant une adénopathie. 40 - Kératin n°12 - Février 2007 / Cette ponction a été réalisée sous échographie dont les images peuvent déjà avoir valeur d’orientation. Le cytodiagnostic pouvait donner les résultats suivants : positif, négatif, inadéquate, (peu de cellules altérées, nécrotiques ou hémorragie), ou non concluant (quelques images de cellules néoplasiques mais trop peu de cellules pour imposer une certitude). Les résultats sont les suivants : 120 ponctions positives (48 %), 50 négatives (42 %), 4 (3 %) ne permettant pas de conclusion et 8 (7 %) inadéquates. Parmi les 108 examens ayant donné un diagnostic, on peut considérer que la sensibilité de la technique était de 98.2% et la spécificité de 96.1 %. La pratique d’une ponction aspiration guidée par échographie semble de très grand intérêt et deviendra certainement un examen incontournable dans la prise en charge de cette pathologie ; par sa sensibilité cette technique offre la possibilité de diagnostics plus précoces. Les dermatoses du joueur de football américain. Kirkland R, Adams BB. Dermatological problems in the football player. Int J Dermatol 2006 ; 45 : 927-932. Les auteurs décrivent les différentes manifestations cutanées qui peuvent survenir lors de la pratique du football américain ; cette étude concerne les européens qui pratiquent le rugby, mais la plupart de ces agressions peuvent être aussi observées lors de la pratique du football. L'excès de transpiration, la chaleur, les contacts étroits entre les joueurs, les traumatismes, le port d'un équipement particulier et les conditions climatiques interviennent. En outre, chez ces joueurs, il a été constaté une dépression du système immunitaire et une fonction des neutrophiles certainement moins active pendant les périodes de pratique de ce sport. Ce qui pourrait expliquer la grande fréquence des infections survenant chez ces sujets. Les principales dermatoses sont : 1 L'acné : acné mécanique appelée « football acné » favorisée par le port d'équipements protecteurs. L'acné chéloïdienne de la nuque serait aussi fréquente car les joueurs sont le plus souvent d'origine africaine. 2 Les dermatites de contact en rapport avec les appareils de protections, les vêtements. 3 Les infections parfois très sévères, bactériennes (impétigo, furoncles, infections à staphylocoque doré résistant à la methiciline, (folliculite des jacousis), virales, verrues, molluscum contagiosum, infection herpétique ; (curieusement les auteurs ne signalent pas les infections mycosiques mais citent une infection à Curvularia Lunata). 4 Nodules des athlètes fréquemment retrouvés chez ces sujets ; ils correspondent à des traumatismes chroniques ou pression sur une zone particulière. 5 « Ganglion cysts » tuméfaction bénigne en rapport avec une dégénérescence myxoïde des tissus conjonctifs autour du troisième métatarse, résultants d'une fracture de stress. 6 Gelures apparaissant pour des températures autour de 2 degrés et pouvant être à l'origine de nécrose et de gangrène. 7 Intertrigo en particulier chez les obèses. Kératin 2007 ; 12 : 24-43 / J. BAZEX Vergetures, secondaires à des fragmentations des fibres élastiques lors de prise de poids à l'occasion d'entraînement intensif. 9 Talon noir ou pétéchies calcanéennes ou pseudochromidrose plantaire. 10 Callosités sur des zones de frottement répété. A propos de ces différentes dermatoses les auteurs essayent d'en préciser la physiopathologie et proposent les mesures thérapeutiques les plus adaptées. 8 Surfacing de la face en prévention des cancers cutanés non mélaniques de la face. Hantash BM, Stewart DB, Cooper ZA, Rehmus WE, Koch RJ, Swetter SM. Facial resurfacing for nonmelanoma skin cancer prophylaxis. Arch Dermatol 2006 ; 142 : 976-982. Ce travail offre un double intérêt : il confirme d’une part l’efficacité d’une dermabrasion pour éliminer les kératoses actiniques quels que soient les différents moyens thérapeutiques appliqués et d’autre part il souligne l’intérêt de cette dermabrasion qui est un moyen préventif efficace des néoplasies non mélaniques de la face, chez les sujets ayant une dermatohéliose sévère ou ayant déjà eu un carcinome de la face. Les auteurs ont d’abord évalué le risque de dégénérescence d’une kératose. Bien que le nombre de sujet ne soit pas très élevé les résultats semblent cependant interprétables. Une dermabrasion a été effectuée avec un des trois moyens aujourd’hui utilisé : laser CO2, application d’acide trichloracétique à 30 %, ou application de crème à 5% fluorouracile deux fois par jour pendant trois semaines, (les protocoles étant précisés dans l’article). La réduction du nombre de kératoses est mesurée trois mois après les différents traitements. Les patients ont été ensuite suivis pendant 5 ans et le temps d’apparition d’un cancer non mélanique noté pour chaque patient. Les traitements par fluorouracil, acide trichloracétique, ou laser CO2 ont permis une réduction du nombre de kératoses actiniques de 83 % à 92 % et une réduction de l’incidence des néoplasies non mélaniques par rapport aux sujets témoins ; le temps de survenue des néoplasies étant plus long par rapport au groupe témoin. En revanche, selon cette étude, il n’a pas pu être montré de différence d’efficacité entre les trois traitements appliqués. Thérapie photodynamique de l’acné de la face : résultats d’une étude randomisée contrôlée. Hörfelt C, Funk J, Frohm-Nilsson M, Wiegleb Edström D, Wennberg A-M. Topical methyl aminolaevulinate photodynamic therapy for treatment of facial acne vulgaris: results of a randomized, controlled study. effet sur les kératinocytes et l’hyperkératose. Les résultats de cette étude bien conduite ont été évalués très rigoureusement. La technique est simple: application du produit photosensibilisant sur les deux joues, puis trois heures plus tard, exposition d’un seul coté à une lumière rouge (635 nm non cohérente, 37 J cm-2). Le patient est revu 15 jours plus tard et le traitement renouvelé. Le sujet est ensuite revu 4 et 12 semaines plus tard. Il existe une nette réduction statistiquement significative des éléments inflammatoires à 12 semaines 54% par rapport à 20% du coté exposé par rapport au coté non exposé. Les patients ont signalé quelques effets secondaires (douleurs) sur le coté exposé. Les auteurs estiment que ce traitement est efficace ; toutefois, il apparaît nécessaire d’optimiser les protocoles. 1 - L’absence de risque de l’hydroquinone. 2 - Toxicologie et risques pour la santé de l’utilisation de l’hydroquinone dans des préparations dépigmentantes. 1 - Nordlund JJ, Grimes PE, Ortonne JP. The safety of hydroquinone. JEADV 2006 ; 20 : 781-787. 2 - Kooyers TJ, Westerhof W. Toxicology and health risks of hydroquinone in skin lighting formulations. JEADV 2006 ; 20 : 777-780. L’hydroquinone est une des molécules la plus efficace et la mieux tolérée pour traiter les hyperpigmentations, selon des données les plus répandues depuis plus de 40 ans. En ce qui concerne sa tolérance, il a été rappelé que l’hydroquinone est un dérivé du benzène et que des cosmétiques utilisés pendant de nombreuses années pouvaient contenir des concentrations élevées d’hydroquinone. Toutefois, ces auteurs signalent qu’aucune néoplasie cutanée ou interne n’a été signalée en dépit d’un usage de 40-50 ans de ce produit dans des conditions médicales. Les conclusions sont sans ambiguité : cet article retient la bonne tolérance de l’hydroquinone dans le traitement des troubles de la pigmentation. Le deuxième article propose des conclusions différentes : la littérature depuis 1996, souligne les propriétés biochimiques et toxicologiques de l’hydroquinone, du benzène et de leurs dérivés. De très nombreux articles suggèrent que pourraient être attendus à long terme des effets carcinogènes. Dans ces conditions, les auteurs estiment, devant ces risques potentiels qui sont plus élevés qu’ils l’étaient jusqu'à maintenant, que l’usage de l’hydroquinone comme agent dépigmentant doit être totalement suspendu. Br J Dermatol 2006 ; 155 : 608-613. Cette nouvelle approche du traitement de l’acné pourrait avoir un certain avenir. Les premiers résultats sont déjà prometteurs et engagent les auteurs à optimiser leur technique pour obtenir de meilleurs résultats. La thérapeutique photodynamique topique ( PDT) fait appel à un photosensibilisant topique -methyl aminolaevulinatequi permet la photodestruction des germes bactériens (P Acnes) avec aussi un effet spécifique sur la glande sébacée dont la production de sébum est réduite ; la taille des glandes est aussi réduite sous l’effet de l’exposition aux rayonnement. La réaction phototoxique s’accompagne aussi d’une réduction de l’obstruction folliculaire par 41 - Kératin n°12 - Février 2007 / Etanercept et prise en charge de l’hidradénite suppurée. Cusak C., Buckley C. Etanercept : effective in the management of hidradenitis suppurativa. Br J Dermatol 2006 ; 154 :726-9. L’hidradénite suppurée (HS) est une dermatose dont le retentissement sur la qualité de vie est des plus important. Sa cause est inconnue, mais on suppose que l’origine des troubles se situe au niveau des canaux excréteurs des glandes apocrines, une réaction infectieuse, inflammatoire et fibreuse venant compliquer le tableau clinique. Les traitements dirigés contre des facteurs étiologiques supposés sont inefficaces : antiandrogènes, rétinoïdes, Kératin 2007 ; 12 : 24-43 / J. BAZEX antibiotiques, AINS etc. L’HS est parfois associée à une maladie de Crohn ; lors du traitement par antiTNFα d’un patient atteint de cette association, il a été aussi constaté une indiscutable amélioration de la symptomatologie de l’HS. Les auteurs partant de cette constatation ont testé l’efficacité de l’etanercept, inhibiteur compétitif du TNFα, chez six patients atteints d’HS sévère, invalidante et résistante ; le TNFα a été prescrit à la posologie de 25mg en injection par voie sous cutanée, deux fois par semaine. Tous les contrôles cliniques et biologiques nécessaires ont été effectués avant traitement permettant de vérifier l’absence de contrindications à la poursuite de ce traitement. L’évaluation de l’efficacité du traitement par rapport aux évaluations avant traitement a été faite sur l’appréciation des patients eux-mêmes sur l’activité de la maladie et sur le score de qualité de vie après 24 semaines de traitement. Les premiers signes d’amélioration sont apparus dés le 16e jour en moyenne. Le traitement a été bien toléré dans tous les cas et il a été montré une réduction moyenne de l’activité de la maladie de 61 % et une réduction du score de qualité de vie de 64 % à 24 semaines. Tous les patients indiquaient qu’il s’agissait dans leur cas personnel du traitement le plus efficace. Les résultats de cette étude semblent favorables, toutefois celle-ci présente trop d’insuffisance pour que ce traitement soit retenu sans réserve. Cinq semaines plus tard, sur le trajet des injections qui avait suivi les rides à combler, sont apparus disposés en chapelet des nodules érythémateux de 0,5 à 1 cm de diamètre. Ces nodules étaient douloureux, durs à la palpation, et recouverts d’une peau intacte. L’examen histologique a montré plusieurs formations nodulaires composées autour de matériel basophile d’un infiltrat dense constitué de cellules géantes et de polynucléaires neutrophiles et éosinophiles. Il n’existait aucune anomalie clinique ou biologique. L’évolution s’est révélée rapidement favorable, sans séquelles cicatricielles après application de topiques antibiotiques et cortisonés. Les auteurs indiquent que si les réactions initiales sont connues, ces réactions de type retardé, granulomateuses sont exceptionnelles ; seulement 12 cas avaient été rapporté dont un cas particulier où après injection d’AH synthétique étaient apparues des lésions évoquant un scléromyxoedéme. Les causes de cette réaction ne sont pas connues, il a été suggéré qu’il pourrait s’agir d’une réaction allergique vis-à-vis d’impuretés présentes lors de la préparation de la substance à injecter. En pratique, le patient doit être prévenu de ce risque avant tout traitement. Alopécie féminine traitée par Finastéride. Iorizzo M., Vincenzi C., Voudouris S., Piraccini BM., Tosti A. Finasteride treatment of female pattern hair loss. Arch Dermatol 2006 ; 145 : 298-302. Réaction cutanée granulomateuse secondaire à des injections d’acide hyaluronique. Ghislanzoni M., Bianchi F., Barbareschi M., Alessi E. Cutaneous granulomatous reaction to injectable hyaluronic acid gel. Br J Dermatol 2006 ; 154 : 755-8. Les dérives de l’acide hyaluronique (AH) sont utilisés comme substance de comblement en chirurgie plastique et esthétique. Parmi les substances utilisées, l’AH, en particulier les dérivés synthétiques, sont très bien tolérés, biocompatibles, biodégradables, non antigéniques, non toxiques, persistent assez longtemps, mais sont réabsorbables. Par précautions, l’usage de ces substances est contrindiqué chez les sujets présentant des désordres autoimmmuns, sous thérapeutique immunosuppressive ou présentants une acné évolutive. L’usage de cette substance a été autorisé par la Communauté Européenne. En général la tolérance est excellente en dehors de légères ou parfois plus sévères réactions locales apparaissant dans les 14 jours suivant les injections ; elles ne touchent que 3 à 5 % de la population ; ces réactions ne persistent que 2 à 3 jours rarement quelques semaines. Il s’agit de réactions inflammatoires, rougeur, ecchymoses, œdème, douleurs. L’observation présentée fait état d’une réaction plus tardive survenue chez une femme de 41 ans traitée pour comblement de rides du visage par injections d’AH synthétique : cette femme n’avait jamais subi de telles injections auparavant et ne signalait aucune contrindication. Les réactions immédiates passagères étaient apparues puis avaient rapidement régressé ; les résultats étaient considères comme satisfaisant par le médecin et la patiente. 42 - Kératin n°12 - Février 2007 / Les consultations pour prise en charge de l’alopécie féminine sont quotidiennes puisque 50% des femmes souffrent de chute de cheveux; les résultats thérapeutiques sont très aléatoires. Dans ce travail l’efficacité du finasteride inhibiteur de la 5α réductase type II associé à une contraception orale par drospirenone et ethinyl estradiol (imposée par le risque de grossesse) est évaluée chez des femmes préménopausiques atteinte de chute de cheveux diffuses quelle que soit le type d’alopécie. Trente sept femmes ont donc été traitées par cette association, le finastéride ayant été prescrit à la dose de 2,5 mg par jour. L’efficacité du traitement a été évaluée sur des clichés photographiques, sur le score de densité en vidéocapillaire et les patientes ont du remplir elles mêmes un questionnaire pour évaluer les résultats. Sur les 37 patientes incluses, 23 ont bénéficié au 12e mois de traitement d’un résultat favorable: 12 avec léger mieux, 8 modérément améliorées, 3 très nette amélioration. Pour 13 patientes, il n’a été constaté aucune modification par rapport à l’état antérieur et une femme s’est plainte d’aggravation de son état. L’analyse statistique n’a donné un résultat statistiquement favorable (P=.002) que pour 12 patientes témoignant d’une augmentation de leur densité capillaire. Pendant cette étude, il n’y eu aucun effet secondaire à déplorer. Ainsi 62 % des femmes ayant poursuivi cette association ont constaté une amélioration. Des études complémentaires doivent être conduites pour préciser deux points : d’une part déterminer quel type d’alopécie féminine bénéficie le plus de ce traitement et d’autre part préciser si les résultats favorables sont dus à Kératin 2007 ; 12 : 24-43 / J. BAZEX cette association, ou si ils sont dus à une posologie de finastéride supérieure (2,5 mg/j) par rapport à la posologie (1 mg/j) plus faible prescrite dans les précédentes études au cours desquelles aucun effet favorable n’était observé. Les auteurs rappellent certains résultats déjà connus : le minoxidil est efficace au cours des alopécies féminines, mais ce traitement est souvent mal accepté. L’efficacité des antiandrogènes n’est pas bien établie : l’efficacité de l’acétate de cyprotérone est controversée. Une étude randomisée sur 12 mois a été menée pour comparer les effets de l’acétate de cyprotérone 52 mg/jour avec le minoxidil à 2%, toutes les patientes suivants une contraception orale. Apres six mois de traitement il apparaît que le minoxidil est efficace chez les femmes ayant un index de masse corporelle bas et sans signe d’hyperandrogénie, tandis que l’acétate de cyprotérone semblait efficace quand il existait des signes d’hyperandrogénie et un index de masse corporelle élevé. Parasitophobie traitée par olanzapine. Meehan WJ., Badreshia S., Mackley CL. Successful treatment of delusions of parasitosis with olanzapine. Arch Dermatol 2006 ; 142 : 352-55. Il s’agit du syndrome d’Ekbom. Les patients se plaignent de la présence permanente de parasites sur leur corps. Les phénomènes sont intenses permanents, ne laissent aucun répit et sont responsable d’insomnie. Le grattage conduit jusqu'à la mutilation. Le patient souvent montre un objet qui est présenté dans une boite d’allumette, témoin et responsable de ce qu’ils ressentent. Ce signe est évocateur du syndrome d’Ekbom. L’approche du patient est difficile. Il faut l’aborder avec précaution évitant la confrontation, et lui apporter aide qui suscitera la confiance. Il refuse d’emblée la consultation auprès d’un psychiatre. Il faut impérativement réaliser tous les examens nécessaires, biopsies, examens parasitologiques, et écarter tous les autres diagnostics ainsi que diverses associations alcoolisme, consommation de drogues etc. Classiquement les patients étaient traités par des neuroleptiques antipsychotiques et en particulier par du pimozide dont les effets secondaires n’étaient pas négligeables, imposant en outre une surveillance cardiovasculaire régulière. Ce travail montre à propos de trois observations l’intérêt de l’olanzapine agent antipsychotique atypique dont les effets secondaires seraient beaucoup moins sévères : somnolence, hyperlipidémie, prise de poids, insulinorésistance; ces effets secondaires n’ont pas été observés chez les trois patients présentés. L’olanzapine est surtout prescrit par les psychiatres dans la schizophrénie à la dose de 20 mg/jour. Pour le syndrome d’Ekbom, bien que de bons résultats aient été observés avec une posologie de 1.25 mg/jour, les auteurs suggèrent de débuter le traitement avec des posologies comprises entre 2.5 et 5 mg/jour et de revoir le patient six semaines plus tard. Si le résultat est insuffisant la posologie peut être augmentée à 10 mg/jour, posologie qu’il n’a pas été nécessaire d’augmenter dans les trois cas présentés. Les auteurs estiment que l’olanzapine pourrait être le traitement de première ligne dans cette indication. 43 - Kératin n°12 - Février 2007 / Traitement des cicatrices chéloïdiennnes par « shaving » et cryochirurgie : résultats préliminaires. Sellier S, Boullie MC, Joly P, Dehesdin D. Traitement des cicatrices chèloïdiennnes par “shaving” et cryochirurgie : résultats préliminaires. Ann Dermatol Venereol 2006 ; 133 : 225-9. La cryothérapie est le traitement des chéloïdes certainement le plus efficace à la condition bien sur de s’assurer que la chéloïde en sa totalité était bien congelée. Il est aussi le mieux toléré en terme de risque de complications. Le geste est assez douloureux et une plaie persiste pendant plusieurs jours avant que la cicatrisation soit obtenue. Plusieurs séances sont en général nécessaires pour obtenir un résultat le plus souvent satisfaisant. Les auteurs ont pris l’initiative de pratiquer l’exérèse par shaving de la partie la plus volumineuse de la chéloïde au lieu d’en attendre son élimination sous forme d’une escarre. Ainsi dix malades ayant une ou plusieurs volumineuses chéloïdes ont été traités par shaving de la base d’implantation de la chéloïde, immédiatement suivi d’une cryochirurgie du tissu chéloïdien restant et de la zone sous chéloïdienne ( impédancemétrie de 500 Kohms). Ce traitement a été réservé à des lésions dont la taille était supérieure à 30 mm, localisées sur la face postérieure du pavillon de l’oreille, la nuque, le pubis et sur la région presternale. Les résultats étaient considères comme bons en cas de réduction du volume initial de 50 à 80 %, moyens de 50 à 80 % ou de récidive partielle, mauvais en cas de réduction inférieure à 50 % ou récidive complète. Le suivi moyen était de 23 mois. Les résultats ont été considérés comme bons pour 13 chéloïdes, mais un deuxième traitement a été nécessaire dans trois cas et moyens pour 3. Toutefois une amélioration des signes fonctionnels a été observée chez tous les patients. Les résultats de cette étude sont donc encourageants et les essais méritent d’être poursuivis pour établir les protocoles les plus efficaces. Tabagisme et sévérité du psoriasis. Fortes C, Mastroeni S, Leffondré K, Sampogna F, Melchi F et coll. Relation between smoking and the clinical severity of psoriasis. Arch Dermatol 2005 ; 141 1580-1584. Les résultats de cette étude sont clairs : nous devons prévenir les patients que le tabagisme est indiscutablement un facteur aggravant du psoriasis et l’arrêt du tabac est impératif. Huit cent dix huit sujets adultes ont été inclus dans cette étude ; la sévérité du psoriasis a été évaluée sur le score PASI. L’analyse a été conduite pour que les facteurs (sexe, age, index de masse corporelle, terrain psychologique, antécédents familiaux, durée du psoriasis, consommation d’alcool) ne puissent en modifier les résultats. Le tabagisme à plus de 20 cigarettes par jour par rapport à une consommation plus faible inférieure à 10 cigarettes par jour est associé à un risque de sévérité multiplié par 2. Le nombre de paquets-années augmente de manière significative le risque d’une plus grande sévérité clinique du psoriasis. Il est aussi montré que le risque est plus élevé chez la femme que chez l’homme. Les auteurs soulignent l’importance d’arrêter de fumer, la prise en charge du patient doit donc en tenir compte. Kératin 2007 ; 12 : 24-43 / J. BAZEX KERATIN e n r e c h e r c h e d e r m a t o l o g i q u e code 464900 a c t u a l i t é s