UMR 6547 CNRS Génétique des Eucaryotes & Endocrinologie Moléculaire Pr Laurent Morel Recherche : Signalisation Androgénique et cancer de la prostate Enseignement : Physiologie et Endocrinologie Moléculaire L. Morel – APBG 24-10-07 UMR 6547 CNRS Génétique des Eucaryotes & Endocrinologie Moléculaire Pr Laurent Morel Système endocrinien et Reproduction L. Morel – APBG 24-10-07 Système informationnel ? Expéditeur (E) Destinataire (D) Réponse Message ….. Un message = une molécule informationnelle L. Morel – APBG 24-10-07 Les molécules informationnelles Hormones (action endocrine) L. Morel – APBG 24-10-07 Les molécules informationnelles Hormones (action endocrine) Facteurs de croissance, cytokines (action paracrine) L. Morel – APBG 24-10-07 Les molécules informationnelles Hormones (action endocrine) Facteurs de croissance, cytokines (action paracrine) Les neuromédiateurs (action neuroendocrine) L. Morel – APBG 24-10-07 Système endocrinien ? Glande endocrine Tissu cible Réponse biologique hormone ….. Un message = une molécule informationnelle L. Morel – APBG 24-10-07 Les Hormones Les Stéroïdes L. Morel – APBG 24-10-07 Les « Peptides » . Poids moléculaire ≈ 300 Da . Poids moléculaire 1000 Da . Liposolubles . Hydrosolubles . Circulent liées à des protéines . Circulent librement . Diffusent dans les cellules . Ne diffusent pas dans les cellules . Récepteurs intracellulaires . Récepteurs membranaires La stéroidogenèse L. Morel – APBG 24-10-07 La synthèse des hormones protéiques Hormone ± glucides Prohormone Préprohormone ARN ADN L. Morel – APBG 24-10-07 Le transport des hormones Transporteur non spécifiques (Albumine) Haute capacité, faible affinité 80% Transporteur spécifiques (CBG, SHBG) Faible capacité, haute affinité 20% Stéroides libres 0,05% L. Morel – APBG 24-10-07 Pas de transporteur Protéines de liaison Stéroïdogenèse Testostérone Alimentation Hygiène de vie Aromatase Œstradiol SHBG Glucose Métabolisme ….. Inactivation métabolique Inactivation métabolique (e.g. sulfatation) (e.g. sulfatation) 5 α-réductase DiHydroTestostérone (DHT) Récepteur des Androgènes (AR) Récepteur des Œstrogènes (ER) Cellule cible L. Morel – APBG 24-10-07 Les modes d’action des hormones Ligand liposoluble Récepteur intracellulaire AR Ligand hydrosoluble L. Morel – APBG 24-10-07 AR Récepteur membranaire Les modes d’action des hormones liposolubles: les androgènes Le récepteur des androgènes est un facteur de transcription Testostérone Récepteur cytosolique Récepteur nucléaire Chaperonnes CoF L. Morel – APBG 24-10-07 Gènes cibles Les modes d’action des hormones liposolubles: le récepteur des androgènes AR L. Morel – APBG 24-10-07 Les modes d’action des hormones hydrosolubles : cas 1 Hormone Protéine effectrice Récepteur Protéines G Protéine effectrice Enzymes : - Adénylate cyclase - Phospholipase -… Canal ionique L. Morel – APBG 24-10-07 Second messager Second messager - AMPc - DAG,… -… ions Couplage à un second messager Les modes d’action des hormones hydrosolubles : cas 1 Hormone Adénylate cyclase Récepteur AMPc Protéines G PKA Ex : La voie AMPc / PKA Protéine Protéine - P Réponse biologique L. Morel – APBG 24-10-07 Les modes d’action des hormones hydrosolubles L’amplification ou effet douche Ligand 1 Adénylate cyclase 1 AMPc 100 PKA 100 Enzyme - P Produit L. Morel – APBG 24-10-07 10 000 1 000 000 Les modes d’action des hormones hydrosolubles : cas 2 Hormone Récepteur Cascade de phosphorylation kinase kinase - P kinase Protéine effectrice Enzymes de type kinase L. Morel – APBG 24-10-07 kinase - P …… Protéine Protéine - P Réponse biologique Régulation des récepteurs L. Morel – APBG 24-10-07 Que sont les fonctions de reproduction ? Femme : Différenciation et expulsion d’une cellule germinale : ovocyte Maturation de l’endomètre utérin pour recevoir l’œuf Produire un nouvel ovocyte s’il n’y a pas eu fécondation Notion de cycle Permettre le développement de l’œuf et le développement de l’embryon s’il y a eu fécondation Préparer l’allaitement du futur bébé Homme : Différenciation, survie et expulsion des cellules germinales : spermatozoïdes L. Morel – APBG 24-10-07 Les cycles : ovaire, utérus, hormones,… 1- Phase Folliculaire 2- Ovulation 3- Phase lutéale L. Morel – APBG 24-10-07 Les cycles : ovaire, utérus, hormones,… 1- Phase Folliculaire 2- Ovulation 3- Phase lutéale 4- Mentruation Ou 5- gestation Phase proliférative Phase sécrétoire Phase implantation L. Morel – APBG 24-10-07 Les hormones de la Reproduction GnRH : Gonadotropin-Releasing Hormone LH : Luteinizing Hormone FSH : Follicle Stimulating Hormone PRL : Prolactine hCG : human Chorionic Gonadotropin E2 : Oestradiol P4 : Progestérone T : Testostérone DHT : Dihydrotestosterone L. Morel – APBG 24-10-07 Système Endocrinien Central et Reproduction Hypothalamus L. Morel – APBG 24-10-07 GnRH La GnRH : Gonadotropin-Releasing Hormone L. Morel – APBG 24-10-07 La GnRH : Gonadotropin-Releasing Hormone Secrétion cyclique avec une amplitude élevée indispensable au maintien des fonctions de reproduction L. Morel – APBG 24-10-07 Système Endocrinien Central et Reproduction Hypothalamus GnRH Hypophyse LH FSH Prolactine Et hCG par le placenta L. Morel – APBG 24-10-07 Les Gonadotrophines : FSH, LH,…et hCG L. Morel – APBG 24-10-07 Les Gonadotrophines : FSH, LH,…et hCG La chaîne α est commune aux 3 hormones. La spécificité dépends de β L. Morel – APBG 24-10-07 Système Endocrinien Central et Reproduction Femelle Hypothalamus GnRH Hypophyse LH FSH Ovaire L. Morel – APBG 24-10-07 Les Gonadotrophines : FSH et LH au niveau ovarien FSH LH FSH Granulosa L. Morel – APBG 24-10-07 LH Thèque Cellules lutéales Les rôles de FSH dans l’ovaire Folliculogenèse recrutement sélection croissance Synthèse des hormones sexuelles Stimule expression des enzymes impliquées dans les premières étapes terminale de la stéroidogenèse (production œstrogènes par la granulosa) L. Morel – APBG 24-10-07 Les rôles de LH dans l’ovaire Synthèse des hormones sexuelles Ovulation Stimule expression des enzymes impliquées dans les premières étapes de la stéroidogenèse Stimule synthèse : . Prostaglandines . Enzymes Contractions musculaires Dégradation de la paroi folliculaire Séparation ovocyte Rupture folliculaire, libération ovocyte L. Morel – APBG 24-10-07 L’œstradiol : synthèse Hormone femelle dérivée du cholestérol Produite par aromatisation de la testostérone Produite par la granulosa des follicules,…et le tissu adipeux, le placenta Agit sur l’endomètre, l’hypothalamus, l’hypophyse Thèque Mb basale LH Cholestérol Prégnénolone Granulosa Progestérone FSH Granulosa Oestrone Androstènedione Testostérone Thèques L. Morel – APBG 24-10-07 Aromatase Oestradiol L’œstradiol : les rôles + Endomètre œstradiol normal ostéoporose Os L. Morel – APBG 24-10-07 Sein L’œstradiol et l’endomètre Prolifération des cellules endométriales L. Morel – APBG 24-10-07 La progestérone : synthèse Hormone femelle dérivée du cholestérol Produite par réduction de la prégnénolone Produite par les cellules lutéales du corps jaune et la surrénale Agit sur l’endomètre, le myomètre, l’hypothalamus, l’hypophyse hypophyse LH Cellules lutéales Placenta hCG Cholestérol Cholestérol Prégnénolone Prégnénolone Progestérone Progestérone Cellules lutéales (corps jaune de gestation) L. Morel – APBG 24-10-07 La progestérone : les rôles Régulation centrale de la température Différenciation des cellules endométriales Inhibition des contractions utérines Stimulation de la différenciation alvéolaire L. Morel – APBG 24-10-07 Système Endocrinien Central et Reproduction Mâle Hypothalamus GnRH Hypophyse LH FSH Ovaire Testicule L. Morel – APBG 24-10-07 Les rôles de LH et FSH dans le testicule Cellule de Sertoli FSH LH Cellule de Leydig L. Morel – APBG 24-10-07 Les rôles de LH et FSH dans le testicule Cellule de Sertoli Spermatogenèse, synthèse hormones protéiques FSH LH Stéroidogenèse : hormones sexuelles L. Morel – APBG 24-10-07 Cellule de Leydig Les rôles de LH et FSH sur le testicule endocrine LH Cellule de Leydig Testostérone Organes cibles e.g. prostate DHT L. Morel – APBG 24-10-07 FSH Cellule de Sertoli Inhibine Activine La testostérone : synthèse Hormone mâle dérivée du cholestérol, produite à partir de l’androstènedione/diol Synthétisée par les cellules de Leydig (testicule) et par les surrénales Agit sur l’épididyme, la prostate, les vésicules séminales,…. l’hypothalamus, l’hypophyse,… Leydig LH FSH Cholestérol Prégnénolone Sertoli Progestérone DHEA Oestrone Androstènediol/one Oestradiol L. Morel – APBG 24-10-07 Aromatase Testostérone La testostérone : les rôles DiHydroTestostérone + Prostate (et autres organes tractus génital) Testostérone Muscle L. Morel – APBG 24-10-07 Tubes séminifères spermatogenèse La testostérone : les rôles Cerveau (libido, agréssivité) Peau Muscles (pilosité, sebum) (effets anabolisants) Os Foie (synthèse de protéines sériques) Appareil génital mâle (spermatogenèse, fonctionnement de la prostate) L. Morel – APBG 24-10-07 (régénération osseuse, soudure des épiphyses, stimulation des cellules souches) Rein (production d’EPO) Système Endocrinien et Reproduction Hypothalamus GnRH Prolactine Œstradiol Progestérone Hypophyse LH FSH Testostérone Ovaire Testicule L. Morel – APBG 24-10-07 Les hormones de la Reproduction L. Morel – APBG 24-10-07 Récapitulatif stéroïdogenèse hormones sexuelles Femme Homme Thèques Leydig LH Cholestérol Prégnénolone Granulosa FSH Cholestérol Prégnénolone Sertoli Progestérone Progestérone DHEA Oestrone Oestrone Androstènedione Testostérone Ovaire L. Morel – APBG 24-10-07 Androstènediol/one Aromatase Oestradiol Oestradiol Surrénales Aromatase Testostérone Testicule Système Endocrinien et Reproduction : les rétrocontrôles Hypothalamus GnRH Prolactine Œstradiol Progestérone Hypophyse LH FSH Testostérone Ovaire Testicule L. Morel – APBG 24-10-07 Système Endocrinien et Reproduction : les rétrocontrôles L. Morel – APBG 24-10-07 Department of animal science, University of Oklahoma Système Endocrinien et Reproduction : les rétrocontrôles L. Morel – APBG 24-10-07 Department of animal science, University of Oklahoma Système Endocrinien et Reproduction : les rétrocontrôles Comment ? Inhibition Sécrétion de GnRH ? Inhibition Cyclicité sécrétion GnRH ? Idem LH et FSH ? Cyclicité sécrétion GnRH Exemples : - cancer de la prostate - castration pour diminuer la libido L. Morel – APBG 24-10-07 Système Endocrinien et Reproduction : les rétrocontrôles Altération de la sécrétion de GnRH GnRH /agoniste GnRH Antogoniste GnRH Internalisation récépteur Blocage récepteur L. Morel – APBG 24-10-07 Système Endocrinien et Reproduction : les rétrocontrôles Altération de la sécrétion de GnRH L. Morel – APBG 24-10-07 Système Endocrinien et Reproduction : la KiSSpeptine Découverte par endocrinologie inverse : . Identification d’un récepteur orphelin impliqué dans le contrôle des neurones GnRH (1999-2003) = GPR54 de type RCPG . Mutations associées à une absence de puberté et un hypogonadisme . Identification ‘une molécule soluble à effet “suppresseur de tumeur” sur les mélanomes : KiSS = protéine de 54 aa . KiSS = ligand naturel de GPR54 (2003) Quels sont les rôles de ce couple KiSS-GPR54 dans les rétrocontrôles endocriniens de la reproduction ? L. Morel – APBG 24-10-07 Système Endocrinien et Reproduction : la KiSSpeptine Hybridation in situ des ARNm qui codent KiSS1 dans les régions : - AVPV (AntéroVentral et PériVentriculaire) - Arc (Arquée) De l’hypothalamus D’après Smith et al., 2006, Reproduction, 131, 623-630 L. Morel – APBG 24-10-07 Système Endocrinien et Reproduction : la KiSSpeptine Hybridation in situ des ARNm qui codent KiSS1 dans les régions : - AVPV (AntéroVentral et PériVentriculaire) - Arc (Arquée) de l’hypothalamus en présence ou absence du récepteur des œstrogènes D’après Smith et al., 2006, Reproduction, 131, 623-630 L. Morel – APBG 24-10-07 Système Endocrinien et Reproduction : la KiSSpeptine Injection KiSS1 dans l’hypothalamus Cyclicité sécrétion GnRH Synthèse et sécrétion LH et FSH Mutation GPR 54 Cyclicité sécrétion GnRH Synthèse et sécrétion LH et FSH D’après Smith et al., 2006, Reproduction, 131, 623-630 L. Morel – APBG 24-10-07 Système Endocrinien et Reproduction : la KiSSpeptine Neurone GnRH KISS Neurone GnRH Œstrogènes testostérone KISS Neurone hypophyse Gonades Fonctions de reproduction L. Morel – APBG 24-10-07 Système Endocrinien et Reproduction : la KiSSpeptine…. en un peu plus complexe Stimuli environnementaux Rythmes endogènes vasopressine Autres facteurs glucocorticoïdes KISS Neurone Neurone GnRH Leptine Stéroides sexuelles Fonctions de reproduction L. Morel – APBG 24-10-07 ….et encore plus complexe D’après Ojeda et al., 2006, Endocrinology, 147, 1166-1174 L. Morel – APBG 24-10-07 Merci de votre attention …et discussion L. Morel – APBG 24-10-07 KiSSpeptine et sécrétion de GnRH et LH L. Morel – APBG 24-10-07 Hormones sexuelles et développement embryonnaire L. Morel – APBG 24-10-07 L. Morel – APBG 24-10-07