Définition de la maladie obstétricale associée aux mutations de

RECHERCHE CLINIQUE
Données générales
Prof. Jean-Christophe Gris, M.D., Ph.D.
Hématologie
CHU de Nîmes
UFR des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques, université de Montpellier
UPRES EA2992, université de Montpellier
Pdt Délégation à la Recherche Clinique et à l’Innovation, CHU de Nîmes
Pdt du GCS MERRI Recherche CHU Montpellier – CHU Nîmes
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Définition
Position au sein de la recherche
Grandes méthodologies de recherche biomédicale
Deux fonctions complémentaires
Ensemble des acteurs/compétences à réunir
Autorités de contrôle et de protection des personnes
Procédure de recrutement d’un participant
Financement de la recherche clinique
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DÉFINITION
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• Recherche clinique: appartient à la famille de la
recherche biomédicale.
– Désigne plus couramment les recherches menées
sur l’être humain, malade ou bien-portant.
• Recherche biomédicale:
– « Recherche organisée et pratiquée
sur l’être humain
en vue du développement
des connaissances biologiques ou médicales »
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• Dispositions légales et réglementaires
encadrant les recherches biomédicales:
– Fondements: loi Huriet-Sérusclat (n°88-1138 du 20/12/1988)
relative à la protection des personnes
qui se prêtent à la recherche biomédicale
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• Dispositions légales et réglementaires
encadrant les recherches biomédicales:
– Fondements: loi Huriet-Sérusclat (n°88-1138 du 20/12/1988) relative
à la protection des personnes
qui se prêtent à la recherche biomédicale
– Dernières modifications majeures: résultent
• de la loi n° 2004-806 du 9/08/2004
relative à la politique de santé publique
avec transposition de la directive européenne
n°2001/20/CE du 4/04/2001 (intégration des sensibilités des états membres)
• de la loi Jardé n°2012-300 du 5/03/2012 relative aux recherches
impliquant la personne humaine visant à « faciliter cette
indispensable recherche organisationnelle, tout en organisant
l’information complète des personnes concernées et leur protection »
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• Parmi les recherches biomédicales:
– Recherche portant sur médicament à usage humain
– Recherche portant sur dispositif médical
ou dispositif médical de diagnostic in vitro
– Recherche portant sur produit cosmétique ou de tatouage
– Recherche ne portant pas sur un produit mentionné
à l’article L5311-1 du Code de Santé Publique:
(médicament, contraceptif, dispositif médical, etc..)
– Recherche portant sur un produit sanguin labile,
un tissu ou un organe d’origine humaine ou animale
et sur les préparations de thérapie cellulaire
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• Parmi les recherches biomédicales:
– Les essais cliniques interventionnels
• Evaluation d’une thérapeutique non-validée chez l’homme
• Fixés par une méthodologie spécifique
avec élaboration d’un protocole de recherche comparatif
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• Parmi les recherches biomédicales:
– Les essais cliniques interventionnels
• Evaluation d’une thérapeutique non-validée chez l’homme
• Fixés par une méthodologie spécifique
avec élaboration d’un protocole de recherche comparatif
– La recherche ou études dites « non-interventionnelles »
• La stratégie thérapeutique relève de la pratique courante,
dans les conditions d’autorisation de mise sur le marché (AMM)
• Etude de données ne nécessitant aucune procédure
supplémentaire de diagnostic ou de surveillance
pour la prise en charge thérapeutique dont bénéficie le patient,
reposant sur la collecte et l’exploitation de données médicales
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POSITION AU SEIN DE LA RECHERCHE
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• Recherche fondamentale
– Orientée vers les domaines fondamentaux d’une discipline;
opposée à recherche appliquée
• En laboratoire, en amont de l’humain
• Pas d’inclusion d’être humain
• Recherche translationnelle
– Traduit les efforts
à produire des applications concrètes
à partir de connaissances fondamentales
– Cible les boucles de rétroaction itératives entre la recherche
fondamentale et la recherche clinique
• Recherche clinique / biomédicale traditionnelle
– Au chevet du patient
– Industrielle vs. Etablissements de Soins (Académique)
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• Recherche sur les soins courants
– Vise à étudier
des actes pratiqués et des produits utilisés de manière habituelle
mais nécessitant des modalités particulières de surveillance
prévues par un protocole adéquat
– Ne relève de la Recherches Biomédicales
que si porte sur des médicaments
• Autres formalités spécifique prévues par le Code de la Santé Publique
si ne portent pas sur des médicaments
– Soumises aussi:
• À l’avis d’un Comité de Protection des Personnes (CPP)
• À l’information des patients
• À l’accord des patients
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13
MÉTHODOLOGIES
DE RECHERCHE BIOMÉDICALE
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•Essais contrôlés-randomisés
• Traitements, stratégies médicales,...
•Etudes de cohortes
•Etudes cas-témoins
•Etudes transversales
Connaissance
épidémiologique
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• Essai Contrôlé-Randomisé (RCT, Randomised Controlled Trial)-1
– Contrôlé:
• « Traitement » testé vs. traitement de référence, ou placebo si pas de référence
– Randomisé:
• Tirage au sort du traitement (bras) d’allocation
• Procédures de randomisation:
– Complète et non-limitée: risque de différence de taille des bras
– En blocs:
» une taille de bloc et un ratio d'allocation sont définis
puis les sujets sont aléatoirement affectés dans chaque bloc.
» Exemple: taille de bloc de 6 et ratio d'allocation de 2:1
permettraient une affectation de 4 sujets dans un groupe et de 2 dans l'autre.
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• Essai Contrôlé-Randomisé (RCT)-2
– Procédure d’affectation (d’allocation) cachée:
• procédure pour empêcher que le patient ou que le soignant puissent savoir à
l'avance dans quel groupe le patient va être affecté
• Randomisation centralisée: permet une allocation cachée du patient, du
soignant
– Soulution: l’aveugle (ou « insu »):
• Evite que les patients, soignants et évaluateurs sachent l’intervention reçue
• Dire, s'il y a eu aveugle, qui était en aveugle après l'allocation de l’intervention
(les patients? Les soignants ? Les évaluateurs) et comment.
• Les RCT sans aveugle sont appelés « en ouvert »
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• Essai Contrôlé-Randomisé (RCT)-3
– Classification-1
• Par plan d’étude:
– Groupes parallèles: chaque participant est aléatoirement assigné à un groupe et tous les
participants du groupe reçoivent l'intervention A ou B ou C
– Crossover: au cours de l'étude, chaque participant reçoit l'intervention A puis B dans un
ordre aléatoire.
– En Cluster (ou grappe) : des groupes préexistants de participants (écoles, familles, villages)
sont alloués de façon aléatoire aux différents bras de l'essai; tous les sujets d'un même
groupe font l'objet d'une même intervention A ou B
– Factoriel : chaque participant est randomisé aléatoirement et reçoit une certaine
combinaison d'interventions (par exemple le groupe 1 reçoit vitamine X et vitamine Y, le
groupe 2 vitamine X et un placebo Y, alors que le groupe 3 reçoit le placebo X et la
vitamine Y et le groupe 4 le placebo X et le placebo Y).
– En corps divisé (split-body) : chaque malade est son propre témoin.
On essaye le traitement A sur un organe (par exemple un œil)
et un traitement B sur un autre organe (l'autre œil).
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• Essai Contrôlé-Randomisé (RCT)-4
– Classification-2
• Par hypothèse:
– Supériorité : le but est de montrer que le traitement A est supérieur à B.
Les conclusions de ce type d'étude sont :
« ce traitement A est supérieur à B »
ou
« on n'a pas réussi à mettre en évidence que A est supérieur à B ».
Ne permet pas démontrer que deux traitements sont équivalents.
– Non-infériorité : le but est de montrer que le traitement A fait aussi bien que le
traitement B sur un critère de jugement ... avec un intervalle de confiance de la
non-infériorité prédéfini (tolérance...)
– Equivalence : l'hypothèse est que l'efficacité de deux interventions
n'est pas distinguable
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• Essai Contrôlé-Randomisé (RCT)-5
– Facteurs qui peuvent limiter la validité externe des RCT:
• le lieu d’inclusion (ce qui fonctionne avec une population d'un pays
peut ne pas marcher dans une autre population) ;
• les caractéristiques des patients (les RCT peuvent inclure des patients
dont le pronostic est meilleur que la moyenne
ou peuvent exclure des femmes, des enfants, des personnes âgées
ou des patients avec d'autres pathologies) ;
• procédures de l'étude (un RCT peut nécessiter
des procédures diagnostiques ou un suivi intensif
qui peuvent être difficiles à appliquer dans la pratique réelle) ;
• les critères d'évaluation (les RCT peuvent utiliser
des critères d'évaluation composites rarement utilisés en pratique clinique
ou des critères intermédiaires qui ne sont pas forcément pertinents ;
• un rapport des effets indésirables incomplet.
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• Etude de cohorte
– Une cohorte est une population d’individus qui répondent
à une définition donnée et qui sont suivis dans le temps.
– Une étude de cohorte consiste à comparer la survenue d'une
pathologie dans plusieurs sous-populations définies
en fonction de leur exposition à un facteur présumé causal
pour la pathologie étudiée (étude observationnelle).
– On distingue deux types de cohortes.
• Etudes de cohortes dites « prospectives », la période de suivi
débute à la date de mise en place de l'enquête ;
diverses données sont alors recueillies :
questionnaires, tests fonctionnels, indicateurs biologiques, etc.
• Etudes de cohortes dites « historiques » : définies dans le passé,
la période de suivi se terminant à la date du recueil des données.
En France, ces études s'intéressent le plus souvent à la mortalité
ou, plus rarement, à l'incidence des cancers.
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• Etude de cohorte
– Ces études comparent
la survenue de l'événement étudié dans la cohorte
(taux de prévalence, d'incidence ou de mortalité)
à la valeur observée dans une population générale
prise pour référence (nationale, départementale, locale...),
avec ajustement sur les facteurs de confusion
(sexe, âge, années de la période de suivi, ...).
– Des comparaisons internes sont également possibles
en considérant un sous-ensemble de la cohorte
constitué de sujets non exposés au risque étudié
• Etude exposé/non-exposé;
• Comparaison du niveau de pathologie entre les 2 groupes
– RR, risque relatif
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• Etude cas-témoin, cas-contrôle
– Observationnelle, rétrospective
– Les groupes de sujets sont constitués en fonction
de leur réalisation ou non de l’événement de santé ciblé :
• Cas: ont constitué l’événement
• Témoins: n’ont pas constitué l’évènement; similaires aux cas.
• L’échantillonnage est donc basé sur une variable de « sortie » :
la maladie.
L'étude ne commence que quand la maladie est déjà déclarée...
• On compare les niveaux d’exposition dans ces deux groupes
pour étudier l’association entre exposition et événement de santé.
• En général, on choisit de un à 4 témoins pour chaque cas
et la proportion de malades dans l’étude est déterminée
(de 50 % pour 1 témoin pour 1 cas, à 20 % pour 4 témoins par cas),
et ne correspond en rien
à la proportion de malades dans la population cible.
– Peut être nichée dans une cohorte
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Etude cas-témoin, cas-contrôle
• Avantages
– Relativement rapide et ne demande pas un grand budget.
– Pratique pour les maladies ayant une grande période de latence
(apparaissant longtemps après l'exposition) :
une étude de cohorte nécessiterait d'avoir un suivi très long.
– Bien adaptée aux maladies rares :
une étude de cohorte nécessiterait d'avoir un échantillon énorme.
– Permet l'étude de plusieurs facteurs étiologiques dans une même étude.
• Conclusion d'une étude cas-témoins
– On a réussi à démontrer (ou non) qu'il y a plus de cas
qui ont été exposés à une substance X que de témoins.
• Niveau de preuve
– Une bonne étude cas-témoins ne démontre un résultat médical
qu'avec un faible niveau de preuve.
Cependant, a beaucoup plus de valeur que des séries de cas cliniques,
ou un avis d'expert, non étayés par des études.
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Etude cas-témoin, cas-contrôle
• Inconvénients
– On ne peut pas calculer de risque relatif RR, mais seulement un
odds ratio OR (rapport des cotes).
Mais quand une affection est rare, ces deux valeurs sont proches.
– Biais de sélection : il est important que les deux groupes
soient comparables, les sujets doivent avoir le même profil.
– Biais de confusion : les facteurs étudiés peuvent être
des variables confondantes!!!
– Biais d'anamnèse ou de mémorisation : les malades
ont d’avantage tendance à se rappeler l'exposition
à certains facteurs que les témoins.
– Ces études ne permettent pas d'évaluer
l'incidence des maladies sur un groupe exposé et un non-exposé.
– La chronologie entre l'exposition et la maladie est difficile à établir.
– Et... association n’est PAS causalité.
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• Etude transversale (Cross-sectional study)
– Observationnelles
– Les sujets formant l'échantillon
font l'objet d'une investigation de durée limitée;
aborde les phénomènes présents au moment de l'étude.
• Moment donné, pas de suivi:
coupe transversale de la population
• Mesure morbidité et exposition de façon ponctuelle
• Les sujets inclus dans l’étude
sont tous ceux qui sont présents au moment de l’enquête
• L’échantillon est issu d’une population
sans être sélectionné
sur l’exposition (les cohorte) ni sur la maladie (les cas-témoins).
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• Etude transversale (Cross-sectional study)
– Descriptives ou analytiques.
– Etudes transversales descriptives: étudient la fréquence
et la distribution des maladies et des indicateurs de santé
• permettent d'obtenir des statistiques sur l'état de santé
des populations, de les décrire et éventuellement de les comparer.
– Etudes transversales analytiques: cherchent
à mettre en évidence une association
entre un phénomène de santé et une exposition.
– Les études transversales peuvent être répétées
et donner ainsi une vision longitudinale des phénomènes.
Là encore, l'abord peut être descriptif
(permettant de réaliser une surveillance épidémiologique)
ou plus rarement analytique.
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• Etude transversale (Cross-sectional study)
– Inconvénients/risques:
• Biais de sélection si
– Echantillon non représentatif de la population générale
• Biais de classement sur la maladie si
– Pas mêmes critères appliqués à tous les sujets
– Critères non fiables, non valides, imprécis
• Biais de classement sur l’exposition
– Si recueil rétrospectif (mémorisation)
– Si exposition subjective, non fiable, non valide, imprécise
– Si pas de standardisation du recueil
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Niveau de preuve scientifique
fourni par la littérature
(études thérapeutiques)
Niveau 1 (NP1)
• Essais comparatifs randomisés de forte puissance
• Méta-analyse d’essais comparatifs randomisés
• Analyse de décision basée sur des études bien menées
Grade des recommandations
Preuve scientifique établie
A
Niveau 2 (NP2)
• Essais comparatifs randomisés de faible puissance
• Etudes comparatives non-randomisées, bien menées
• Etude de cohortes
Présomption scientifique;
B
Niveau 3 (NP3)
• Etudes cas-témoins
Niveau 4 (NP4)
• Etudes comparatives à biais importants
• Etudes rétrospectives
• Série de cas
Faible niveau de preuve;
C
LES DIFFERENTES PHASES
DE LA RECHERCHE CLINIQUE MEDICAMENTEUSE
30
31
32
33
34
35
36
DEUX FONCTIONS COMPLÉMENTAIRES
37
Recherche biomédicale
PROMOTION
Responsabilité
administrative
38
Recherche biomédicale
PROMOTION
Responsabilité
administrative
INVESTIGATION
Responsabilité
médicale
39
PROMOTEUR INSTITUTIONNEL*:
RESPONSABILITES
• Qualité scientifique des projets
– Expertise extérieure
• Respect:
– Réglementation
– Transparence des financements
– Aide logistique et informatique
• Moyens spécifiques
–
–
–
–
Circuit pharmaceutique
Pharmaco- ou matério-vigilence
Signalement aux autorités de santé
Engagement et contrôle des dépenses
« Personne physique ou morale qui prend l’initiative d’une recherche biomédicale sur l’être humain,
qui en assure la gestion et vérifie que le financement de la recherche est prévu »
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Promoteurs possibles
Industries pharmaceutiques
Etablissements de Soins (CHU, CHG)
Groupes coopérateurs médicaux constitués
Les promoteurs doivent soumettre le protocole
pour les aspects réglementaires:
à l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé (ANSM)
pour les aspects éthiques:
À un Comité de Protection des Personnes CPP
si constitution de fichiers de données individuelles:
à la Commission Nationale Informatique et Liberté CNIL
(Avis, observations/modifications, Enregistrements)
41
Les promoteurs peuvent charger une C.R.O.
( « Contract Research Organisation »
ou
Société de Recherche sous Contrat),
prestataire de service,
de mener à sa place
une recherche biomédicale,
d’en contrôler la qualité
et le cas échéant d’en analyser les résultats.
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CCTIRS:
Comité Consultatif sur le Traitement de l‘Information en matière de Recherche en Santé
43
PROMOTEUR INSTITUTIONNEL:
RESPONSABILITES
INVESTIGATEUR MEDECIN:
RESPONSABILITE
• Qualité scientifique des projets
• Formulation de la question ou
de l’hypothèse
• Méthodologie de la
démonstration
• Réalisation de l’étude
• Recrutement, information et
protection des participants
• Analyse des résultats
• Intégrité scientifique
• Diffusion des résultats auprès
des professionnels
– Expertise extérieure
• Respect:
– Réglementation
– Transparence des financements
– Aide logistique et informatique
• Moyens spécifiques
–
–
–
–
Circuit pharmaceutique
Pharmaco- ou matério-vigilence
Signalement aux autorités de santé
Engagement et contrôle des dépenses
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• Médecins investigateurs:
– Et leurs équipes
• Le médecin investigateur d’un lieu (site) de recherche:
Investigateur Principal (IP; « PI »)
• Si plusieurs PI (essais multicentriques): coordination par un
Médecin Investigateur Coordonnateur
• Médecin Collaborateur: désigné par écrit par le PI,
exerçant dans un lieu de recherche pour conduire la recherche
sous sa surveillance explicite
• Parfois avec le soutien et au sein d’un
« CIC », Centre d’Investigation Clinique
– Gouvernés par la DGOS, le ministère de la Santé et l’INSERM
– Mission triple:
» Favoriser la Recherche Translationnelle
» Mettre à disposition des ressources méthodologiques (rédaction
protocole,...)
» Fournir du personnel dédié à la Recherche Clinique
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• Médecins investigateurs:
– Et leurs équipes
• Parfois avec le soutien et au sein d’un
« CIC », Centre d’Investigation Clinique:
– CIC dits plurithématique (2CIC-P; 7, 8 AP-HP)
» Mise en œuvre d’essais thérapeutiques de pahase I et II visant à
évaluer la sécurité d’emploi et l’activité d’un produit de santé
– CIC spécialisés en épidémiologie clinique (CIC-EC; 9, 3 AP-HP)
» Appui méthodologique, aide logistique, recherches d’épidémiologie
clinique et conduite d’essais thérapeutiques multicentriques
– CIC intégrés en Biothérapies (CIC-BT; 10, 5 AP-HP)
» Thérapie cellualrie, thérapie génique, vaccinologie, transplantation
– CIC spécialisés en innovations technologiques (CIC-IT; 8, 1 AP-HP)
» Equipements et dispositifs médicaux
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• Médecins investigateurs:
– Et leurs équipes:
• Le médecin investigateur d’un lieu (site) de recherche:
Investigateur Principal (IP; « PI »)
• Si plusieurs PI (essais multicentriques): coordination par un
Médecin Investigateur Coordonnateur
• Médecin Collaborateur: désigné par écrit par le PI,
exerçant dans un lieu de recherche pour conduire la recherche
sous sa surveillance explicite
• Parfois avec le soutien et au sein d’un « CIC », Centre d’Investigation Clinique
– Gouvernés par la DGOS, le ministère de la Santé et l’INSERM
– Mission triple:
» Favoriser la Recherche Translationnelle
» Mettre à disposition des ressources méthodologiques (rédaction protocole,...)
» Fournir du personnel dédié à la Recherche Clinique
– Dans un « Lieu de Recherche »
• Lieu de soins, service hospitalier ou tout autre lieu d’exercice
des professionnels de santé,
disposant de moyens humains matériels et techniques adaptés
à la recherche et compatibles avec les impératifs de sécurité
des personnes qui s’y prêtent,
dans lequel se déroule une recherche biomédicale.
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• Médecins investigateurs:
– Avec l’aide de professionnels de la Recherche Clinique
• Attaché de Recherche Clinique ARC
– Fait le lien promoteur-investigateur
– Garant de la réglementation clinique
– Veille au bon déroulement des étude, avec respect des normes définies
selon le protocole et les bonnes pratiques cliniques
– Veille à l’exactitude des données (entre dossier et cahier d’observation)
– Prépare la clôture de l’étude en collaboration avec le PI, dès la fin de la
dernière participation du dernier inclus. Archivage des données: 15 ans.
• Technicien d’études Cliniques TEC
– Assiste le médecin investigateur dans le déroulement de l’étude clinique
– Amont, peut gérer des aspects logistiques, aider à constitutuer la cohorte
– Pendant l’étude, veille à la qualité du déroulement de l’essai
en collaboration avec l’équipe médicale et les infirmiers de recherche.
• Infirmier de Recherche Clinique
– Assiste l’investigateur, accompagne le volontaire ou el patient tout le long
de l’étude (information des procédures de l’essai, réalisation des soins et
examens prévus, recueil de données nécessaires à l’étude,
retranscription pour que el promoteur puisse les analyser)
48
ENSEMBLE
DES ACTEURS/COMPÉTENCES À RÉUNIR
49
Coordonne les étapes de la mise en œuvre et du suivi
Respect planning, cadre réglementaire, divers circuits
Encadre l’ARC et le TEC
Développe et exploite la base de données
Participe à l’élaboration du cahier d’observation
(CRF, « Case Report Form »)
Contrôle la cohérence et la qualité des données
Fournit au biostatisticien une base recevable exploitables
Elabore la partie statistique du protocole
Réalise les analyses prévues
Rédige le (les) rapport(s) statistique(s)
Participe aux différentes étapes
de l’élaboration et du bon fonctionnement
du circuit pharmaceutique
des produits de santé
Faisant l’objet d’une recherche biomédicale
Toujours
Plus ou moins, selon la recherche réalisée
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• Organisation de la Recherche Biomédicale à l’Hôpital
– Structures de pilotage
• DRCI, Délégation à la Recherche Clinique et à l’Innovation
– Chargées de développer la recherche à promotion hospitalière
et de mettre en œuvre l’ensemble des règles de promotion
– Bénéficient de personnels hospitaliers spécialisés (chefs de projets, ARC, TEC,...)
– Surveillance et contrôle de la qualité des protocoles de recherche
– Veillent, en lien avec les pharmacies hospitalières, à la bonne gestion
pharmaceutique des essais cliniques
– Une par CHU
• GIRCI, Groupement Interrégionaux de Recherche Clinique et d’Innovation
– Projets de recherche inter-régionaux; appel d’offre AO spécifique
– Structures d’appui
• Méthodologique: les Département d’Information Médicale
– Méthodologie, Biostatistique, Data-management
• CIC; si pas de CIC: DRCI.
51
AUTORITÉS DE CONTRÔLE
ET DE PROTECTION DES PERSONNES
52
• Les Comités de Protection des Personnes CPP
• Ont remplacé des Comités Consultatifs de Protection des Personnes dans la
Recherche Biomédicale (CCPPRB)
– Jouent un rôle de codécideur dans l’autorisation des
recherches biomédicales en évaluant le projet de recherche
soumis par le promoteur
• Le projet fait-il courir un risque inacceptable aux participants?
– Composé de deux collèges:
• Médecins, pharmaciens, infirmiers... ayant une qualification
expérience et compétence approfondies en recherche biomédicale
et des personnes qualifiées en biostatistiques ou épidémiologie
• Personnes qualifiées en matière juridique et éthique, psychologues,
travailleurs sociaux, représentants d’associations agréées de malades
et d’usagers du système de santé
53
• Les Comités de Protection des Personnes CPP
– Ont pour mission d’émettre les avis suivants:
• Avis délibératif sur projets de recherche sur la personne humaine
– projets de recherche initiaux
– amendements sur les recherches en cours
• Nouvel avis délibératif dans le cadre du second examen
après avis défavorable d’un premier CPP;
• Avis consultatif sur l’utilisation d’éléments et de produits
du corps humain à des fins scientifiques;
• Avis consultatif sur les projets de recherche visant à évaluer
les soins courants.
– Dans la majorité des cas:
• Après délibération, le CPP demande des explications supplémentaires,
des modifications de la façon d’informer les patients,...
• Si le demandeur apporte des corrections satisfaisantes:
le CPP émet un « avis favorable à la recherche »;
sinon la recherche n’aura pas lieu.
54
• Les Comités de Protection des Personnes CPP
– Rendu d’avis sur la recherche au regard de:
• La protection des personnes, des participants
• L’adéquation, l’exhaustivité et l’intelligibilité des informations écrites à
fournis ainsi que la procédure à suivre pour obtenir le consentement
éclairé, et la justification de la recherche sur des personnes incapables
de donner leur consentent éclairé;
• La nécessité éventuelle d’un délai de réflexion;
• La nécessité éventuelle de prévoir, dans le protocole, une interdiction
de participer simultanément à une autre recherche, ou une période
d’exclusion;
• La pertinence de la recherche, le caractère satisfaisant de l’évaluation
des bénéfices et des risques attendus et le bien-fondé des conclusions;
• L’adéquation entre les objectifs poursuivis et els moyens mis en œuvre;
• La qualification du ou des Investigateurs;
• Le montant et les modalités d’indemnisation des participants;
• Les modalités de recrutement des participants.
55
• Agences Nationale de sécurité
du Médicament et des produits de Santé ANMS
– S’appuie sue sa propre expertise et sur celles d’experts externes
pour délivrer
• l’Autorisation d’Essai Clinique (AEC)
• l’Autorisation de Modification Substantielle d’un essai (AMS)
– Est tenues informée durant toute la durée de l’essai des effets
indésirables graves et inattendus pouvant être lié au médicament
expérimental et de tout nouveau fait lié à la recherche susceptible de
remettre en cause la sécurité des patients se prêtant à la recherche
• Peut prendre toute décision concernant ces essais
– Suspension, interdiction
56
57
PROCÉDURE DE RECRUTEMENT
D’UN PARTICIPANT À LA RECHERCHE
58
• Screening: sélection des patients
• Pré-inclusion / inclusion: Etape réglementaire,
signature du consentement par le patient ET l’Investigateur
Certains cas: la pré-inclusion constitue le délai de réflexion avant confirmation de l’inclusion)
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• Screening: sélection des patients
• Pré-inclusion / inclusion: Etape réglementaire,
signature du consentement par le patient ET l’Investigateur
Certains cas: la pré-inclusion constitue le délai de réflexion avant confirmation de l’inclusion)
Randomisation
Suivi
Fin d’Etude
• Randomisation: attribution aléatoire (tirage au sort)...
d’un traitement ou d’un groupe pour un patient
• Suivi = Visites et recueil des données dans le cadre de la recherche
visite(s) habituelle et recueil pour la recherche
• Fin de participation:
visite de fin d’étude,
appel téléphonique, statut vital, suivi des Evénements Indésirables EI
60
• Le « Screening » +++
– Pourquoi?
• Sélectionner tous les patients potentiellement incluables
– Préparation de son efficacité:
• Phase préalable cruciale d’information du personnel paramédical / médical à
fins de sensibilisation: présentation lors des staffs, affiches, plaquettes... Wanted!
– Qui?
• ARC, TEC, Investigateur...toutes les personnes sensibilisées au projet;
proposent in fine à l’Investigateur qui seul valide définitivement.
– Comment?
• Recherche dans les dossiers médicaux de service licites pour la pathologie,
les listes de files actives, contacts avec associations de patients, avec les
responsables de circuits inter-hôpitaux et de réseaux ville/hôpital, affiches,
prospectus, appels à personnes par voie de presse, émissions
radiophoniques ou télévisées (sous conditions légales), via sites@
• Vérification
– des critères de sélection: critères d’inclusion / de non-inclusion
61
Pré-screening
« Les patients porteurs d‘une LLC diagnostiqués depuis le 1er septembre 2016... »
Screening
Critères de sélection:
« ... Non antérieurement traitées
et
Dont les cytopénies ne sont pas auto-immunes »
Critères
de
non-inclusion
Critères
d’inclusion
« ... LLC de stade C de Binet,
non antérieurement traitée...»
Registre
des patients
sélectionnés / non-inclus
(des non-inclusions)
-obligation éditoriale-
Patients « incluables »
Procédure
d’information du patient
et de recueil du consentement
Echecs d’inclusion (refus,...)
Patients inclus,
anonymisé
62
• L’inclusion (généralités 1)
– Etape réglementaire dans les recherches cliniques
– Soit information + signature du consentement:
•
•
•
•
•
•
Recherche interventionnelle
L’investigateur décrit oralement l’essai au patient
L’investigateur propose au Patient de participer
L’investigateur remet une note d’information à lire
L’investigateur peut laisser un délai de réflexion
Patient et Investigateur signeront ensuite conjointement
le formulaire de consentement
– L’Investigateur ne peut pas déléguer cette étape
63
• L’inclusion (généralités 2)
– Etape réglementaire dans les recherches cliniques
– Soit information + recueil de la non-opposition
•
•
•
•
•
Recherche non-interventionnelle
L’investigateur décrit oralement l’essai au patient
L’investigateur propose de participer
Le patient signe la note d’information
L’investigateur notifie dans le dossier source
– L’Investigateur ne peut pas déléguer cette étape
64
• Quelles informations DOIVENT être apportées
aux personnes qui participent à un essai clinique?
– Objectifs, méthodologie et durée de la Recherche
– Bénéfices attendus, contraintes et risques prévisibles, y compris en cas
d’arrêt de la Recherche avant le terme
– Eventuelles alternatives médicales
– Modalités de prise en charge médicales prévues en fin de Recherche, en
cas d’arrêt prématuré de la Recherche, en cas d’exclusion de la Recherche
– Avis favorable du CPP et autorisation de l’ANSM
– Droit d’avoir communication, au cours ou à l’issue de la Recherche, des
informations contenues concernant leur santé
– Cas échéant: interdiction de participer simultanément à une autre
Recherche, période d’exclusion prévue, inscription sur le fichier national
– Droit de refuser de participer à la Recherche, de retirer son
consentement à tout moment sans encourir aucune responsabilité ni
aucun préjudice
65
• L’inclusion (généralités 3)
– Consentement signé ou Recueil de la non-opposition
• Feu vert pour débuter les actes liés à la Recherche
– Patients et Investigateurs sont assurés par l’assurance de
l’essai contractée par le Promoteur
– Début de surveillance des événements liés à la Recherche
• Evénements Indésirables EI
• Evénement Indésirables Graves EIG
66
• L’inclusion (généralités 4)
– Le dossier source:
• Fiche de coordonnées du patient
–
–
–
–
Données administratives classiques
Suivi téléphonique: numéros fixe / portable
Envoi de courriers / convocations: adresses fonctioennelles
Commune de naissance (pour les perdus de vue)
• Notification de l’histoire des conditions de:
– L’information patient et du recueil du consentement
– L’information patient et du recueil de la non-opposition
67
• L’inclusion (outils et documents 1)
– Outil de traçabilité:
• Les registres
– Outils de logistique pour ARC/TEC:
•
•
•
•
Etiquettes de participation
Fiche descriptive de toutes les visites
Organisation de la logistique
Initiation du tableau de suivi des visites
68
• L’inclusion (les registres)
– Registre des Patients sélectionnés non-inclus
– Registre d’identification des Patients
• Seul lien entre l’identité du Patient et son numéro d’inclusion
• Exemplaire unique archivé dans le classeur Investigateur
– Registre d’inclusion des Patients
• Patients anonymisés: numéro seulement
–
–
–
–
N° d‘inclusion ou de randomisation
Initiales nom, prénom; Sexe; Date de naissance
Date inclusion / signature du consentement
Modalités de fin d’étude (à terme, sortie prématurée,..)
• Forme papier, double exemplaire, photocopie en fin d’étude
• 1 archivé dans le classeur Investigateur
• 1 archivé chez le Promoteur ou son représentant
69
• L’inclusion (outils et documents 2)
– Supports à préparer pour l’inclusion:
• « Package » d’inclusion pour Investigateurs / Infirmiers etc..
–
–
–
–
–
–
–
–
Consentement patient
CRF
Mémento adapté à chaque acteur
Ordonnances prélèvements
Fiche de suivi des administrations des produits
Pancarte pour transfert patient dans un autre service
Courriers aux autres chefs de services concernés pour information de participation
Fax/ligne téléphonique avec accès international...
– Documents à remettre au patient:
• Non exhaustif
–
–
–
–
Note d’information patient et formulaire de consentement / de non-opposition
Carte patient identifiant sa participation à l’étude
Questionnaires / carnets patient
Calendrier de visites avec coordonnées des services concernés pour prévenir d’une
impossibilité
70
FINANCEMENTS
DE LA RECHERCHE CLINIQUE
71
LE FINANCEMENT DE LA RECHERCHE A L’HOPITAL
72
• Crédits: issus de la dotation hospitalière destinée à
financer les missions d’intérêt général et d’aide à la
contractualisation (MIGAC)
– Au sein: enveloppe spécifique pour les missions
d’enseignement, de recherche, de référence et
d’innovation : l’enveloppe MERRI (2015: 2,35 milliards d’€)
• Socle fixe, selon la catégorie de CHU
• Part variable modulable, devenue très prépondérante, issue de
la déclaration des établissements de santé au titre d’activités
relevant de la recherche et de l’innovation...
– Financement compétitif inter-CHU de la performance
– Finance les DRCI des CHU, les appels d’offre nationaux de la DGOS,...
73
• L’enveloppe MERRI
– Part modulable, Recherche: les indicateurs
• Score de publications de l’établissement, à partir du logiciel SIGAPS, points
calculés selon l’Impact Factor des revues et le rang de signature des
auteurs, sur les 4 années écoulées;
• Score « Enseignement », à partir du nombre d’étudiants hospitaliers
• Score « Recherche Clinique », à partir des essais cliniques et des inclusions
réalisées comptabilisées par le logiciel SIGREC
– Différenciation selon que l’on soit ou non Promoteur
• Score « Valorisation », à partir du nombre de brevets déposés par
l’établissement, ayant fait l’objet d’un contrat de licence durant les10
dernières années
• 2012: les publications ont compté pour 58% de la part modulable de
l’enveloppe MERRI (1,2 milliards d’€), soit ~ 660 M d’€;
les inclusions: 140 M d’€.
74
• L’enveloppe MERRI
– Part modulable, Recherche: calcul des points SIGAPS
• Score de « publications »
– Chaque article publié produit un score variant de 1 à 32 points
– C1: selon le niveau de l’impact factor de la revue, comparativement aux IF
des revues de sa discipline
» A: 8 points; B: 6 points; C: 4 points; D: 3 points; E: 2 points;
non-classée: 1 point
Distribution des valeur d’IF
0
I
0%
25%
E
I
I
50%
D
75%
C
90%
B
Dernière de la discipline,
= revue la plus prestigieuse
I
100%
A
– C2: selon la position de la signature de l’auteur
» 1er: 4 points; 2ème: 3 points; 3ème : 2 points; avant-dernier: 3 points;
dernier auteur: 4 points; autres positions: 1 point
– Score SIGAPS: C1 x C2
» 2013 : 1 point SIGAPS = 585 €
75
• L’enveloppe MERRI
– Part modulable, Recherche: calcul des points SIGAPS
• Pour un établissement donné: chaque publication
n’est comptabilisée qu’une seule fois,
en prenant en compte
l’auteur le mieux positionné dans les signatures.
• Repères de correspondance quantité/qualité:
– Exigences 2016 des CNU pour une nomination
à un poste hospitalo-universitaire bi-appartenant:
» MCU-PH:
au moins 200 points SIGAPS
» PU-PH:
au moins 400 points SIGAPS
• Critique: juste équilibre, en matière de recherche, entre la
quantité et la qualité intrinsèque des travaux publiés ???
76
LES APPELS D’OFFRE
A FINANCEMENT DE PROJETS DE RECHERCHE
77
• Les appels à projets nationaux de
recherche du Ministère de la Santé
– Financements publics issus de l’Assurance Sociale
• Originalité internationale majeure
– Deux programme à visée directement thérapeutique,
permettant l’accès à des innovations médicales
• 1- Programme Hospitalier de Recherche Clinique PHRC
–
–
–
–
80 à 90 M€ par an
PHRC national (PHRC-N)
PHRC national en cancérologie (PHRC-K)
PHRC interrégional (PHRC-I; pour les GIRCI)
78
• Les appels à projets nationaux de
recherche du Ministère de la Santé
– Deux programme à visée directement thérapeutique,
permettant l’accès à des innovations médicales
• 2- Programme de recherche translationnelle PRT
– PRT en santé PRT-S
» Co-pilotage/financement avec l’Agence Nationale de Recherche ANR
» 3 M€/an
– PRT en cancérologie PRT-K
» Co-financement avec l’INCA
» 18 M€/an
79
• Les appels à projets nationaux de
recherche du Ministère de la Santé
– Trois programme autour de l’organisation de travail des
équipes médicales, permettant l’accès à des innovations
organisationnelles
• 1- Programme de recherche médico-économique PRME
–
–
–
–
Pour évaluer l’efficience, rapport coût/qualité, des technologies de santé
PRME national (PRME-N)
PRME en cancérologie (PRME-K)
2012: 11 M€
80
• Les appels à projets nationaux de recherche du
Ministère de la Santé
– Trois programme autour de l’organisation de travail des équipes
médicales, permettant l’accès à des innovations
organisationnelles
• 2- Programme de recherche sur la performance du système de soins
(PREPS)
– Évalue les organisations professionnelles améliorant la qualité des soins et des
pratiques. Appel à projet unique
– 2012: 6,8 M€
• 3- Programme hospitalier de recherche infirmières et paramédicales
(PHRIP)
– Accompagne les démarches innovantes qui favorisent l’amélioration des
pratiques des auxiliaires médicaux et de la qualité de soins délivrée aux
patients. Appel à projet unique.
– 1 M€
81
• Les autres appels à projets nationaux
– ANSM Agence Nationale de Sécurité du Médicament
• Etudes non-interventionnelles sur la sécurité du médicament
• 6 M€/an
– ANR Agence Nationale de la Recherche
• Projets comportant une composante clinique dans le domaine des
technologies pour la santé, des programmes thématiques (imagerie,
identification de biomarqueurs,..)
• 25 M€/an
– ANRS Agence National de la Recherche sur le SIDA et les
hépatites
• Recherche clinique en rapport avec le HIV, les hépatites, l’infectiologie
• 20 M€/an
– Fondations
• Fondation de France,..
82
• Les appels d’offre locaux
– Lancés par les DRCI des CHU
• Financés par leur dotation MERRI
• Sélection: selon l’avis de leur Conseil Scientifique
• Génération d’une part importante des points SIGAPS,
donc du financement de la structure de recherche locale.
– Collectivités territoriales
• Via contrats de collaboration avec les établissements hospitaliers
83
• Les appels d’offre internationaux...
– Communauté Européenne
• Horizon 2020, Recherche et Innovation
– USA:
• NIH, National Institute of Health
– Canada:
• CIHR, Canadian Institutes of Health Research
84
« J’ai fait la chasse aux sorcelleries,
moi pour qui le monde est sorcier »
« La connaissance est une navigation
dans un océan d ’incertitudes
à travers des archipels de certitudes »
Edgar Morin, Le vif du sujet-1962
85