ECOLE DOCTORALE DES SCIENCES DE LA VIE ET DE LA SANTE

ECOLE DOCTORALE DES SCIENCES DE LA VIE, SANTE, AGRONOMIE, ENVIRONNEMENT
Dossier de demande d'allocation de recherche pour la rentrée 2012
Laboratoire d'accueil
Laboratoire SVFp, Equipe ECRIN « "microEnvironnement CellulaiRe, Immunomodulation, Nutrition",
UMR 1019 – INRA/Université Clermont 1 – Unité Nutrition Humaine et CRNH Auvergne
UFR Pharmacie, 28, place Henri-Dunant, 63000 Clermont-Fd
Directeur du laboratoire : Pr F Caldefie-Chézet
Directeur de thèse : Pr F Caldefie-Chézet
Date d'obtention de l'HDR du Directeur de thèse : 10 avril 2006
Titre de la thèse : « OBESITE ET CANCER MAMMAIRE : IMPACT DU MICROENVIRONNEMENT
ADIPOCYTAIRE SUR LES CELLULES MAMMAIRES ET ENDOTHELIALES »
Exposé du sujet proposé : L’obésité est un facteur de risque établi du cancer du sein en post-ménopause.
Dans ce cadre, la place tenue par le tissu adipeux et ses produits de secrétions (adipokines) commence à
être reconnue. L’influence des variations de l’imprégnation plasmatique en adipokines, telles que la leptine
(hyperleptinémie) et l’adiponectine (hypoadiponectinémie), existant indépendamment dans les cas d’obésité
et de cancer du sein, peut être suggérée. Une étude clinique récente montre que chez les femmes
ménopausées, l’extension tumorale et la présence de métastases sont reliées à une augmentation de l’IMC
et à une hyperleptinémie (Maccio, 2010). De plus, les femmes d’IMC élevé et porteuses de tumeurs mammaires
ont un risque accru d’apparition de processus métastasiques et un plus fort taux de mortalité (Calle, 2003 ). Dans
ce contexte, le sein est un organe très particulier, puisque le tissu épithélial, sain ou tumoral, se trouve
directement au contact des adipocytes. Aussi, un rôle local du micro-environnement adipocytaire dans la
cancérogenèse mammaire est envisagé notamment en situation d’obésité. En effet, les interactions entre les
différents types cellulaires, en mettant en jeu non seulement les adipokines, mais aussi des mécanismes
pro-inflammatoires locaux, de stress oxydant et des processus d’hypoxie pourraient stimuler la prolifération
cellulaire et l’angiogenèse et favoriser l’apparition de métastases. .
En effet, l’angiogenèse est essentielle pour la croissance de la tumeur, pour l'invasion et la formation de
métastases et ses marqueurs d’activation sont par conséquents de mauvais pronostic (Uzzan, 2004).
L’implication du tissu adipeux via les adipokines, dans l’angiogenèse, est actuellement suggérée. Ainsi, le
VEGF joue un rôle majeur dans l’angiogenèse notamment par son aptitude à contrôler la formation des
vaisseaux sanguins et leur perméabilité et à maintenir la tumeur en survie (Hanahan, 1996 ; Helmlinger, 2000).
Cependant d’autres adipokines, dont les taux plasmatiques et adipocytaires sont modulés en situation
d’obésité, peuvent interférer sur ce processus. Ainsi, nous avons montré un effet potentiellement procancérigène de la leptine (Caldefie-Chézet, 2005 ; Jardé, 2008 et 2009), qui semble également être un agent pouvant
favoriser le processus d’angiogenèse (Sierra-Honigmann, 1998 ; Bouloumié, 1998 ; Fantuzzi 2000), puisqu’elle active in vitro la
prolifération et la migration des cellules endothéliales permettant ainsi d’induire la formation de tubes
endothéliaux (Sierra-Honigmann, 1998 ; Bouloumié, 1998 ; Cao 2001) et, est susceptible de moduler l’expression du VEGF
(Gonzalez, 2006)
. Anagnostoulis et son équipe (2008) ont montré expérimentalement, grâce à l’implantation d’un
système de disque d'angiogenèse chez des rats, que l’ajout de leptine ou de VEGF entraine une réponse
angiogénique. L’adiponectine, présentant des propriétés antiprolifératives tumorales (Jardé, 2008 et 2009) semble
avoir également un impact sur l’angiogenèse mais les résultats des études menées in vivo pour évaluer ses
effets restent très contradictoires (Brakenhielm, 2004 ; Ribatti, 2007 ; Mahadev, 2008). Récemment, nous avons établi au
niveau de la lignée MCF-7, par analyse transcriptomique en utilisant des puces à ADN spécifiques du cancer
du sein (264 gènes), que la leptine et l’adiponectine peuvent interférer avec les processus d’invasion au
niveau tumoral (ex : gènes MUC1 et EVL) et participer ainsi à l’installation de métastases (Jardé, 2009). De plus,
nos travaux préliminaires menés in vitro, en utilisant des concentrations reflétant les taux plasmatiques
physiologiques ou en situation d’obésité de la leptine et de l’adiponectine, montrent pour la première fois
dans une étude comparative l’impact de ces deux adipokines majeures sur la prolifération, la migration et la
formation des tubes endothéliaux. Ces résultats préliminaires suggèrent que la leptine utilisée in vitro aux
concentrations plasmatiques physiologiques et de façon plus prononcée à celles correspondant à une
situation d’obésité, favoriserait l’angiogenèse, alors que l’adiponectine serait anti-angiogénique aux
concentrations plasmatiques physiologiques (données non publiées). Ces adipokines pourraient donc influencer le
processus d’angiogenèse en lien avec la cancérogenèse mammaire, notamment chez les patientes obèses
pour lesquelles une hyperleptinémie, une hypoadiponectimémie et une augmentation du potentiel
métastatique sont décrites.
Au vu des résultats novateurs, que nous venons d’obtenir concernant l’implication comparée des adipokines
sur les processus d’angiogenèse en situation d’obésité et physiologique, il semble fondamental de mieux
comprendre la contribution du microenvironnement adipocytaire sur l’angiogenèse en lien avec la surcharge
pondérale.
Nous abordons cette problématique avec des approches complémentaires (clinique, in vitro et
expérimentale). Pour cela et à titre d’exemple, nous développons actuellement des modèles de cultures
tridimensionnelles « peaux adipeuses reconstruites » et de co-cultures entre adipocytes humains provenant
de femmes d’IMC différents et cellules mammaires ou endothéliales (collaboration avec une équipe lyonnaise).
Par ailleurs, nous souhaitons moduler certaines voies adipokiniques en utilisant notamment des protéines
issues de plantes alimentaires (collaboration avec une équipe brésilienne).
En effet, une meilleur connaissance du rôle tenu par les sécrétions adipocytaires dans leur ensemble et plus
spécifiquement de certaines adipokines dans les processus d’angiogenèse et de prolifération et d’invasion
tumorale, devrait nous aider à terme à déterminer l’éventuel intérêt pronostique de ces adipokines, afin de
faciliter la mise en œuvre de stratégies efficaces de prévention nutritionnelle et/ou de traitement notamment
lors d’une prise de poids excessive.
Anagnostoulis S et al. Cytokine. 2008 Jun;42(3):353-7. ; Bouloumié A et al. Circ Res. 1998 Nov 16;83(10):1059-66. ; Bråkenhielm E et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Feb
24;101(8):2476-81. ; Caldefie-Chézet F et al. Biochem Biophys Res Commun.2005 Sep 2;334(3):737-41. ; Cao R et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 May 22;98(11):6390-5. ;
Gonzalez RR et al. J Biol Chem. 2006 Sep 8;281(36):26320-8. ; Hanahan D et al. Cell. 1996 Aug 9;86(3):353-64. ; Helmlinger G et al. Nature. 2000 May 11;405(6783):139-41. ;
Jardé T et al. Oncol Rep. 2008 Apr;19(4):905-11. ; Jardé T et al. Histopathology. 2008 Oct;53(4):484-7. ; Jardé T et al. Endocr Relat Cancer. 2009 Dec;16(4):1197-210. Epub 2009
Aug 6. ; Macciò A et al. J Mol Med. 2010 Jul;88(7):677-86. ; Mahadev K et al. Cardiovasc Res. 2008 May 1;78(2):376-84. ; Ribatti D et al. Pharmacol Rev. 2007 Jun;59(2):185-205.
Erratum in: Pharmacol Rev. 2007 Sep;59(3):288. ; Sierra-Honigmann MR et al. Science. 1998 Sep 11;281(5383):1683-6. ; Uzzan B et al. Cancer Res. 2004 May 1;64(9):2941-55.
Liste des 8 meilleures publications du Directeur de thèse de 2007 à 2011 IF = IFmoyen 5 dernières années
1-Delort l, Jardé T, Dubois V, Vasson MP, Caldefie-Chézet F. New insights into carcinogenic properties of
adiponectin: a potential therapeutic approach in breast cancer. Vitamins and hormons, 2012, in press. IF =
3,611 (lettre de l’éditeur jointe)
2-Jardé T, Perrier S, Vasson MP, Caldefie-Chézet F. Molecular mechanisms of leptin and adiponectin in
breast cancer. Eur J Cancer. 2011 Jan;47(1):33-43. IF = 4,776
3-Dubois V, Delort L, Mishellany F, Jarde T, Billard H, Lequeux C, Damour O, Penault-Llorca F, Vasson MP,
Caldefie-Chézet F. Zinc-alpha2-glycoprotein: a new biomarker of breast cancer? Anticancer Res. 2010
jul;30(7):2919-25. IF = 1,511
4-Jardé T, Caldefie-Chézet F, Goncalves-Mendes N, Mishellany F, Buechler C, Penault-Llorca F, Vasson
MP. Involvement of adiponectin and leptin in breast cancer: clinical and in vitro studies. Endocr Relat
Cancer. 2009 Dec;16(4):1197-210. Epub 2009 Aug 6. IF = 5,443
5-Perrier S, Caldefie-Chézet F, Vasson MP. IL-1 family in breast cancer: potential interplay with leptin and
other adipocytokines. FEBS Lett. 2009 Jan 22;583(2):259-65. Epub 2008 Dec 25. IF = 3,399
6-Jardé T, Caldefie-Chézet F, Damez M, Mishellany F, Perrone D, Penault-Llorca F, Guillot J, Vasson MP.
Adiponectin and leptin expression in primary ductal breast cancer and in adjacent healthy epithelial and
myoepithelial tissue. Histopathology. 2008 Oct;53(4):484-7. IF 4,04
7-Jardé T, Caldefie-Chézet F, Damez M, Mishellany F, Penault-Llorca F, Guillot J, Vasson MP. Leptin and
leptin receptor involvement in cancer development: a study on human primary breast carcinoma. Oncol Rep.
2008 Apr;19(4):905-11. IF 1,679
Publication soumises :
Caldefie-Chézet F, Chalard P, Delort L, Patel K. Brevet déposé le 16 septembre 2011, N° d’enregistrement
national FR1158256. (lettre jointe)
Delort L, Lequeux C, Dubois V, Dubouloz A, Billard H, Damour O, Vasson MP, Caldefie-Chézet F.
Reciprocal interactions between breast tumor and its adipose microenvironment based on a 3D adipose
equivalent model. Revised manuscript Molecular Cancer Research. (lettre de l’éditeur jointe)
Liste des thèses dirigées ou co-dirigées par le Directeur de thèse de 2007 à 2011
-Thierry Jardé : « IMPLICATION DES ADIPOKINES DANS LES PROCESSUS DE CANCEROGENESE
MAMMAIRE : CAS DE L’ADIPONECTINE ET DE LA LEPTINE ». Bourse MERT
Doctorat soutenu le 10 février 2009.
-Virginie Dubois : « MICROENVIRONNEMENT TUMORAL ET CANCERS HORMONO-DEPENDANTS :
IMPLICATION DES ADIPOKINES DANS LE CANCER DU SEIN NOTAMMENT EN SITUATION
D’OBESITE » Bourse MERT. Soutenance en juin 2012
Liste des publications issues de la thèse des étudiants mentionnés ci-dessus
Delort l, Jardé T, Dubois V, Vasson MP, Caldefie-Chézet F. New insights into carcinogenic properties of
adiponectin : a potential therapeutic approach in breast cancer. Vitam Horm, 2012, in press (mail de l’éditeur joint)
Jardé T, Perrier S, Vasson MP, Caldefie-Chézet F. Molecular mechanisms of leptin and adiponectin in breast
cancer. Eur J Cancer. 2011 Jan;47(1):33-43.
Dubois V, Delort L, Mishellany F, Jarde T, Billard H, Lequeux C, Damour O, Penault-Llorca F, Vasson MP,
Caldefie-Chézet F. Zinc-alpha2-glycoprotein: a new biomarker of breast cancer? Anticancer Res. 2010
jul;30(7):2919-25.
Jardé T, Caldefie-Chézet F, Goncalves-Mendes N, Mishellany F, Buechler C, Penault-Llorca F, Vasson MP.
Involvement of adiponectin and leptin in breast cancer: clinical and in vitro studies. Endocr Relat Cancer.
2009 Dec;16(4):1197-210. Epub 2009 Aug 6.
Jardé T, Caldefie-Chézet F, Damez M, Mishellany F, Perrone D, Penault-Llorca F, Guillot J, Vasson MP.
Adiponectin and leptin expression in primary ductal breast cancer and in adjacent healthy epithelial and
myoepithelial tissue. Histopathology. 2008 Oct;53(4):484-7.
Jardé T, Caldefie-Chézet F, Damez M, Mishellany F, Penault-Llorca F, Guillot J, Vasson MP. Leptin and
leptin receptor involvement in cancer development: a study on human primary breast carcinoma. Oncol Rep.
2008 Apr;19(4):905-11.
Une publication est actuellement en cours de révision et une autre soumise sur les travaux de thèse
de Virginie Dubois et deux publications sont en cours de préparation
Delort L, Lequeux C, Dubois V, Dubouloz A, Billard H, Damour O, Vasson MP, Caldefie-Chézet F.
Reciprocal interactions between breast tumor and its adipose microenvironment based on a 3D adipose
equivalent model. Revised manuscript (lettre de l’éditeur jointe)
Dubois V, Delort L, Billard H, Vasson MP, Caldefie-Chézet F. Potential adipokine (leptin and adiponectin)
interaction with angiogenesis process and antitumoral therapies, submitted to Cancer Res (lettre de soumission jointe)
Devenir des anciens étudiants mentionnés ci-dessus
Thierry Jardé : 3 ans de Post-Doctorat au Pays de Galles au sein de la Cardiff School of Biosciences,
Biomedical Sciences Building, Laboratoire du Prof Trevor Dale. Actuellement en post-doctorat (contrat de 2
ans) à l'Université de Monash à Melbourne (Australie).
5 contrats obtenus pendant la période 2007-2011
-2006-2008 : Ligue contre le Cancer CD63 : 15Ke (Porteur et Investigateur principal : F Caldefie-Chézet)
-2008-2010 : Ligue contre le Cancer CD63 : 25Ke (Porteur et Investigateur principal : F Caldefie-Chézet)
-2009-2010 : Programme structurant CLARA : 15Ke (projet MICAS) (Porteur : F Caldefie-Chézet)
-2010-2011 : Programme structurant CLARA : 40Ke (Projet pluriéquipes) (Porteur: F Caldefie-Chézet)
-2011-2013 : Ligue contre le Cancer CD63 : 20Ke (Projet monoéquipe) (Porteur: F Caldefie-Chézet)
Observations
Les financements cités ci-dessus sont tous en relation avec la thématique de recherche «Obésité,
microenvironnement adipocytaire et cancer du sein ». Le dernier financement de la Ligue étant plus
précisément une source de financement pour les travaux de thèse faisant l’objet de la présente demande.
Le programme structurant CLARA, obtenu en 2011, nous a permis de mettre en place de nouvelles
collaborations (Lyon, Strasbourg) très intéressantes qui perdureront pour développer ce sujet de thèse. De
plus, nous débutons une collaboration avec une équipe brésilienne afin d’obtenir, par extraction à partir
d’une plante alimentaire, une protéine ciblant certains récepteurs adipokiniques, ce qui apportera un aspect
novateur à ce sujet de thèse.
La bourse de mobilité récemment obtenue [2012 : Bourse de mobilité de la Fondation de l’UdA allouée à
Laetitia Delort : 2,5Ke (responsable F Caldefie-Chézet)] permettra d’avoir accès à une technologie de pointe
qui sera utilisée au cours de cette thèse via une collaboration avec l’équipe CarMen (UMR INSERM 1060,
université de Lyon, INRA 1235, INSA Lyon).
UMR 1019 INRA-UdA, CRNH Auvergne, Equipe ECRIN « "microEnvironnement CellulaiRe,
Immunomodulation, Nutrition", Laboratoire SVFp
Directeur de thèse : F Caldefie-Chézet (PharmD, PU)
[email protected]
Obésité et cancer mammaire : impact du microenvironnement adipocytaire sur les cellules
mammaires et endothéliales
L’obésité en post-ménopause est considérée comme un facteur de risque de développement du cancer
mammaire. Les sécrétions adipocytaires (adipokines) jouent un rôle dans la cancérogenèse mammaire.
Deux adipokines majeures, la leptine et l’adiponectine, exercent respectivement un effet stimulant et
inhibiteur sur la prolifération de cellules cancéreuses mammaires et sont exprimées au niveau de biopsies
d’adénocarcinomes mammaires. Elles seraient également susceptibles d’influencer le processus
d’angiogenèse, notamment chez les patientes obèses pour lesquelles une hyperleptinémie, une
hypoadiponectimémie et une augmentation du potentiel métastatique sont décrites. L’angiogenèse pourrait
aussi être directement induit par le microenvironnement tumoral adipocytaire. En effet, le tissu épithélial
mammaire, sain ou tumoral, se trouve directement au contact des adipocytes, et les interactions entre ces
types cellulaires, en mettant en jeu non seulement les adipokines, mais aussi des mécanismes proinflammatoires locaux, le stress oxydant et des processus d’hypoxie pourraient stimuler la prolifération
cellulaire, l’angiogenèse et les processus d’invasion tumorale. Ces interrelations seront évaluées dans des
approches expérimentale, in vitro et clinique.
Ce projet est soutenu financièrement par la Ligue contre le Cancer et le Cancéropôle CLARA et fait l’objet
de nombreuses collaborations (Lyon, Strasbourg, Toulouse, Allemagne, Brésil).
Jardé et al. Eur J Cancer. 2011 Jan;47(1):33-43.
Jardé et al. Endocr Relat Cancer. 2009 Dec;16(4):1197-210.
ATTENTION L'ENSEMBLE DU TEXTE NE DOIT PAS DEPASSER
1990 CARACTERES, ESPACES COMPRIS.
Expéditeur: Gerry Litwack <[email protected]>
Date: 10 février 2012 20:11:52 HNEC
Destinataire: Delort Laetitia <[email protected]>
Objet: Rép : ADIPONECTIN: volume 90 of VITAMINS & HORMONES
Dear Laetitia Delort,
Yes, I will use your manuscript as is.
Thanks.
Gerry Litwack
On Fri, Feb 10, 2012 at 7:03 AM, Delort Laetitia <[email protected]> wrote:
Dear Gerry Litwack,
I contact you to know if you have reviewed the article concerning "adiponectin and breast cancer" and if it is
accepted for publication.
Best regards.
Laetitia Delort
Laboratoire SVFp
Equipe ECRIN, UMR 1019 INRA-Université Clermont1
UFR Pharmacie
28 place Henri Dunant
63001 Clermont-Ferrand cedex 01
Tel : +33 4 73 17 79 70
Fax : +33 4 73 17 84
----- Message transféré de [email protected] ----Date : Wed, 30 Nov 2011 15:08:04 -0500
De : [email protected]
Objet : Decision Rendered: MCR-11-0509
À : [email protected]
Re: MCR-11-0509
Reciprocal interactions between breast tumor and its adipose microenvironment based on a
3D adipose equivalent model
Dear Dr. Delort:
The examination of your above-referenced manuscript has been completed. We are not able
to accept the paper in its present form but would be willing to consider a resubmission
with very substantial revisions according to the comments of the reviewers. These
comments are included at the bottom of this message for your guidance in revising the
paper. Please note that to be considered a revised manuscript we must receive your
revision no later than 3 months from the date of this message. If you need additional
time to conduct additional experiments, please contact the Editorial Office
([email protected]). Otherwise, a revision received after that time will be considered a new
submission.
Please include a covering letter with your resubmission to explain, point by point, and
clearly indicating on which pages of the manuscript changes have been made, how you have
dealt with each comment. Please also review the resubmission instructions provided
below. Adherence to these instructions will expedite the processing of your revised
submission.
Please click the link below to submit your revision:
<http://mcr.msubmit.net/cgi-bin/main.plex?el=A5Cu5fyq4A4Kwe6I3A9QKGwtxGLG3TdcC3GLGM2AZ>
We appreciate the opportunity to review your work.
Sincerely,
Dr. Bruce R. Zetter
Senior Editor
Date:
De:
À:
Cc:
Tue, 21 Feb 2012 08:58:42 -0500 [02/21/12 14:58:42 CET]
[email protected]
[email protected]
[email protected] , [email protected] , [email protected] ,
[email protected]
Objet: CANCER RESEARCH CAN-12-0644 -- Receipt of New Manuscript
Dear Ms. Dubois:
You have successfully submitted your manuscript to CANCER RESEARCH. All contributing authors on the paper are
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Your manuscript information is as follows:
MANUSCRIPT NUMBER
CAN-12-0644
MANUSCRIPT TITLE
Potential adipokine (leptin and adiponectin) interactions with angiogenesis and antitumor therapies.
Please note this information for future reference and refer to the manuscript number should you need to contact the
journal office during the review process.
Please note that if your manuscript is accepted pending revision, in addition to receiving Reviewer comments, you may
receive comments from the Editors regarding suggested edits to your title, abstract, and/or precis. These suggestions
are offered in an effort to yield maximum search results for your article in the literature.
You may check on the status of this manuscript by logging on to the system at http://can.msubmit.net, locating this
manuscript in your Live Manuscripts queue and clicking the Check Status link.
Thank you for submitting your work to CANCER RESEARCH.
Sincerely,
CANCER RESEARCH Editorial Office